Leucemia acută promielocitară – așadar, se poate și mai bine!

Deși progresele în terapia leucemiilor acute mieloide (LAM) din ultimii ani au adus unele îmbunătățiri ale condiției pacienților, percepția publicului asupra acestui grup de boli rămâne una de teamă profundă, de dezamăgire și resemnare. Este încă puțin cunoscută existența unei subentități a LAM denumită leucemia acută promielocitară (LAP), în care se înregistrează de mai bine de 25 de ani o rată ridicată, de >80%, de remisiuni de lungă durată, echivalente cu vindecarea. Faptul se datorează unor particularități moleculare ale acestei forme de leucemie și eficienței tratamentului cu agenți reversori, medicamente capabile sa &bdquo;transforme” celulele blastice leucemice în celule normale, fără să le distrugă și fără să inducă mielosupresie, asociați sau nu cu citostatice din grupa antraciclinelor.

Materialul de față își propune relevarea unor progrese înregistrate în această boală, referindu-se în principal la recomandările și precizările publicate de organismul European LeukemiaNet în 2019, bazate pe rezultatele unor trialuri încheiate recent. Date generale privind LAP (istoric, epidemiologie, biologie, investigații de laborator, tratament) pot fi aflate din variate surse bibliografice.

Despre LAP Foarte pe scurt, LAP, care reprezintă cca. 10-15% din totalitatea formelor de LAM, se caracterizează prin trei elemente a căror prezență are un rol definitoriu pentru diagnostic:

- morfologie aparte a celulelor leucemice,

- translocația t(15:17), prezentă la 92% dintre cazuri, sau a genei de fuziune și a transcriptului corespunzător PML/RARA ( promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor-alpha ),

Articolul continuă după recomandări Advertorial Rinita alergică în perioada COVID-19 Diferenţierea între rinita alergică și cea de tip COVID-19 devine importantă în contextul renunţării la purtarea măștilor în aer liber și, deci, al contactului posibil cu particule generatoare de aler... Advertorial Alergiile oculare, sezoniere și nu numai Pacienţii cu simptome de conjunctivită trebuie să se prezinte la medicul oftalmolog pentru un diagnostic corect și pentru stabilirea unei conduite terapeutice corespunzătoare.

googletag.cmd.push(function() { googletag.display('div-gpt-ad-1569277217944-0'); }); googletag.cmd.push(function() { googletag.display('div-gpt-ad-1569801274914-0'); });

- coagulopatia specifică, considerată ca având un tablou sugestiv.

Frecvența LAP în populație este redusă (~1.500-2.000 de cazuri/an în Uniunea Europeană, de exemplu). Boala afectează predominant vârsta medie, în contrast cu LAM, care se întâlnește mai frecvent >60 ani, și cu leucemia acută limfoblastică, ce afectează predominant copiii și adolescenții.

Tratament Considerată cea mai gravă formă de LAM, LAP a beneficiat însă de o serie de particularități terapeutice remarcabile, demonstrate în mai multe etape, precum:

1) răspunsul spectaculos la citostatice din grupa antraciclinelor (daunorubicin, idarubicin), evidențiat începând cu anii ’70;

2) marea sensibilitate la medicamente cu acțiune reversoare, non-citotoxică, precum acidul all-trans-retinoic (ATRA), aprobat pentru utilizare în UE în 1996 pentru inducția remisiunii, și trioxidul de arsen (ATO), aprobat în 2002 în monoterapie la pacienții rezistenți sau în recădere după ATRA+chimio, iar din 2016 și ca tratament de primă linie, în asociere cu ATRA, pentru formele cu risc mic și intermediar (număr de leucocite ≤10 4 /μl);

3) rezultate superioare în urma combinației ATRA+chimioterapie citostatică (antracicline±adeninarabinozide),

4) răspuns bun la tratamentul reversor cu ATO al recăderilor (1996-1997), și, în sfârșit,

5) oportunitățile asocierii ATRA+ATO ca trament de primă linie al cazurilor cu risc standard (începând cu 2012-2013).

De menționat că în țările unde ATO nu este disponibil, utilizarea combinației ATRA+chimio, având rezultate mulțumitoare, este o alternativă încă acceptată de forurile competente.

Toleranța celor două medicamente reversoare este considerată acceptabilă pentru majoritatea pacienților, cu atât mai mult cu cât ele nu induc citopenii postterapeutice, dar ambele induc frecvent (la >70% dintre cazuri) o complicație considerată redutabilă dacă nu este recunoscută și tratată corespunzător și la timp, denumită sindromul de diferențiere.

Combinația ATRA+ATO Tratamentul de inductie cu ATRA+ATO, prin eliminarea citostaticelor sau reducerea dozelor acestora, a redus semnificativ rata mortalității precoce, din primele 30 de zile de la inițierea tratamentului, de la ~19% la 7%. Astfel, acest tratament este indicat îndeosebi în LAP survenită la pacienții vârstnici și la cei cu comorbidități, la care efectele secundare ale citostaticelor în general – citopenii urmate de infecții cu potențial letal sau/și hemoragii fatale și malignitate secundară – și ale antraciclinelor în special – toxicitate miocardică imediată și tardivă – reduc semnificativ durata de viață. Mai mult, s-a constatat și o rată mai mică a recăderilor comparativ cu combinația ATRA+chimio. Se consideră în prezent că prin aplicarea tratamentelor actuale sub formă de ATRA+ATO, dar și de ATRA+chimio, rezistența primară în LAP este practic absentă, iar remisiunea completă este obținută la virtual toți pacienții la care se evidențiază transcriptul PML/RARA care nu au decedat în cursul inducției/consolidării. Combinația ATRA+ATO este creditată în prezent cu o rată a remisiunilor de 94-100%, supraviețuirile pe termen lung depășind 95%.

Combinația ATRA+ATO este creditată cu o instalare mai lentă a remisiunii complete, care poate surveni și după un interval de 8-10 săptămâni, fapt ce trebuie avut în vedere în testările efectuate pe parcursul tramentului, pentru a evita modificări intempestive ale medicației. De asemenea, examinarea morfologică a măduvei osoase și testarea moleculară a transcriptului PML/RARA pe parcursul inducției și chiar la încheierea acesteia nu mai apar justificate, deoarece pot sugera o falsă rezistență la tratament cauzată de întârzierile în maturație și în clearance-ul celulelor leucemice.

Abordare în funcție de risc Date fiind rezultatele terapeutice bune obținute la majoritatea covârșitoare a pacienților, monitorizarea de rutină a bolii minime reziduale (BMR) nu mai este recomandată în formele de LAP fără risc mare la pacienții care ating remisiunea completă fără BMR postconsolidare, ea fiind rezervată doar formelor de boală cu risc crescut. Rezultă că evaluarea pacientului cu LAP cu risc standard în cursul tratamentului este în prezent recomandată a fi efectuată doar la sfârșitul etapei de consolidare, pentru certificarea &bdquo;remisiunii moleculare fără BMR”, care reprezintă scopul tratamentului actual. Aceasta se realizează prin două teste de RT-PCR sau RTq-PCR (preferată), care au o sensibilitate de cel puțin o celulă din 10 4 , efectuate la interval de două săptămâni, preferabil pe celule din măduvă osoasă. Monitorizarea moleculară ulterioară nu mai apare a fi necesară, având în vedere eventualitatea extrem de rară a recăderilor la această categorie de pacienți.

Pentru pacienții cu risc crescut (număr de leucocite la diagnostic de >10 3 /dL) sunt propuse două opțiuni pentru reinductia remisiunii: fie cea convențională, ATRA+chimioterapie bazată pe antracicline asociind și adeninarabinozid, fie, conform recomandărilor ghidurilor internaționale, ATRA+ATO+chimioterapie citostatică în doze reduse. Consolidarea presupune includerea, la pacienții <60 ani, a cel puțin un ciclu de citozinarabinozid în doze medii sau mari, iar monitorizarea postconsolidare este absolut necesară, efectuându-se prin examen molecular pe celule din măduva osoasă la fiecare trei luni. Terapia de întreținere a remisiunii pe o perioadă de cel puțin doi ani este încă indicată la aceștia, până la emiterea unor recomandări contrare pertinente. Regimurile de tratament bazate pe ATO s-au dovedit superioare celor bazate pe ATRA+chimio și la această grupă de risc (Fig. 1).

Fig. 1. Incidența cumulată a recăderilor în funcție de categoria de risc: a) risc mic: număr leucocite ≤10 × 10 9 /l vs. b) risc mare: număr leucocite >10 × 10 9 /l) tratati cu ATRA+chimio (A) și cu regimuri bazate pe ATO (B). Reprodus din Kayser S. s.a., 2020 (7) La cazurile (puține) la care se constată pesistența moleculară a bolii la sfârșitul consolidarii sau recăderea moleculară, este necesară fie reluarea tratamentului efectuat la inducție, dacă recăderea a survenit după >2 ani, fie schimbarea tratamentului cu ATRA+ATO dacă tratamentul inițial a fost cu ATRA+chimio, ori cu ATRA+chimio daca inițial s-a aplicat ATRA+ATO. Acest tratament de salvare, care trebuie început cât mai rapid, adică la primele elemente de recădere moleculară, se continuă până la obținerea unei noi remisiuni moleculare și constituie o punte pregătitoare pentru efectuarea transplantului medular autolog, considerat ca o opțiune. La pacienții la care nu se realizează remisiunea moleculară este indicat transplantul medular alogen. La cei neeligibili pentru transplant și la cei la care recăderea s-a produs la mare distanță de la debut se aplică tratamente cu ATRA, ATO, chimioterapie, în funcție de schemele aplicate anterior, de toleranță și comorbidități. Combinațiile terapeutice bazate pe ATO s-au dovedit superioare celor de tip ATRA+chimio în prevenirea recăderilor (Fig. 2) .

Fig. 2. Incidența cumulată a recăderilor a fost mai mică în cazul combinației ATRA+ATO±chimio comparativ cu ATRA+chimio. CTX-chimioterapie citostatică. Reprodus din Kayser S. s.a., 2020 (7) Concluzie În concluzie, LAP este o boală fatală, dar cu un mare potențial de curabilitate la toate vârstele, beneficiind de progrese continue în tratament. Medicația reversoare sub formă de ATRA și ATO s-a impus în terapia LAP, deoarece a indus o rată superioară a remisiunilor complete, în principal prin reducerea mortalității precoce, un procent mai redus de recăderi și o supravietuire de ansamblu superioară, ea devenind astăzi terapia standard a pacienților cu risc mic și intermediar. Ea a înlocuit treptat chimioterapia citostatică, care a constituit un pilon adjuvant important al tratamentului reversor timp de decade, combinația ATRA+ATO devenind primul tratament fără citostatice (&bdquo;chemo-free”) al unei LA.

PUBLICITATE

Începând din vara anului 2020, și pacienții cu LAP din România pot beneficia de tratamentul cu ATO.

Acasă » BUSINESS » Advertorial

Leucemia acută promielocitară – așadar, se poate și mai bine!

Abonează-te la Viața Medicală!

Abonează-te la Viața Medicală