Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Actualităţi în terapia sistemică a cancerului mamar luminal (2)

Viața Medicală
Dr. Cornelia Nițipir vineri, 5 martie 2021
Viața Medicală
Prof. dr. Laura Mazilu vineri, 5 martie 2021
Viața Medicală
Dr. Adelina Silvana Gheorghe vineri, 5 martie 2021
Viața Medicală
Dr. Daniela Zob vineri, 5 martie 2021

Studiile ultimilor ani au oferit informaţii noi privind opţiunile terapeutice și modalităţile de asociere a acestora.

cancer 2Cancerele mamare cu receptori hormonali pozitivi – parte a definiţiei mai ample a cancerului luminal – sunt reprezentate de totalitatea cancerelor ce exprimă receptori de estrogen, de progesteron sau ambele tipuri de receptori. Studiile ultimilor ani au oferit informaţii noi privind opţiunile terapeutice și modalităţile de asociere a acestora.

Alternativele terapeutice la hormonoterapia cu Tamoxifen în postmenopauză sunt reprezentate de inhibitorii de aromatază (IA) nesteroidieni administraţi atât „upfront” (Amastrozol, Letrozol), cât și post-Tamoxifen, sau de inhibitorii de aromatază steroidieni (Exemestan) (n.r.: vedeţi prima parte a materialului, publicat săptămâna trecută).

Poate fi folosită terapia extinsă cu inhibitori de aromatază (IA) timp de peste 5 ani? Studiul AERAS a încercat să răspundă la această întrebare. Datele au fost prezentate la SABCS 2018. Studiul a inclus paciente în postmenopauză cu stadii I-III de cancer de sân luminal.

Pacientele care urmaseră terapia adjuvantă au fost randomizate în două braţe: fie terapie adiţională cu Anastrozol pe o perioadă de 5 ani, fie placebo. Beneficiul s-a observat în supravieţuirea fără semne de progresie (HR 0,548 [p=0,0004]), cu o reducere a riscului de progresie cu cca. 46% pentru terapia adiţională cu Anastrozol vs. placebo. Beneficiul este prezent pentru toate subgrupele de paciente, indiferent de statusul T (tumorii), N (adenopatiilor locoregionale) sau de primirea chimioterapiei adjuvante. Nu au fost observate beneficii pe supravieţuirea totală, iar evenimentele adverse au fost, bineînţeles, mai mari în grupul cu Anastrozol – mai multe dureri articulare, bufeuri, cefalee, fracturi, osteoporoză (11).

Răspunsul la întrebarea dacă terapia extinsă intermitentă oferă același beneficiu pe supravieţuirea fără semne de progresie a bolii a fost oferit de studiul SOLE, prezentat la ASCO 2017. SOLE a inclus paciente cu cancer mamar care au încheiat terapia endocrină adjuvantă standard și au primit fie Letrozol continuu, fie Letrozol intermitent. Rezultatele au fost similare în ceea ce privește supravieţuirea totală sau supravieţuirea fără semne de boală, iar concluzia a fost că le putem oferi vacanţe terapeutice pacientelor în cursul terapiei adjuvante extinse, fără a afecta supravieţuirea (12).

La SABC 2019 s-au prezentat rezultatele studiului de fază III NSABP B 42, cu rezultate după 10 ani de urmărire. Extinderea terapiei endocrine cu Letrozol încă 5 ani (adică 10 ani de terapie adjuvantă) a adus beneficiu în cazul supravieţuirii fără semne de progresie a bolii cu HR 0,84 (p=0,011), dar fără o influenţă pe supravieţuirea totală, dacă ne referim la populaţia de paciente fără invazie ganglionară locoregională.

În cazul pacientelor cu invazie ganglionară, rezultatele au fost, de asemenea, în favoarea administrării de Letrozol până la 10 ani. În prezent, ghidurile le recomandă terapie endocrină extinsă pacientelor cu risc crescut de recidivă: invazie ganglionară locoregională, stadiul III, tumori mari sau caracteristici biologice de agresivitate în cazul pacientelor cu ganglioni neinvadaţi.

Inhibitorii de CDK4/6 ca terapie neoadjuvantă și adjuvantă

O altă modalitate de escaladare a terapiei adjuvante, dincolo de prelungirea perioadei de terapie endocrină, este adăugarea de molecule noi la aceasta. Sunt studiaţi noi agenţi în terapia neoadjuvantă și adjuvantă, cum ar fi inhibitorii CDK4/6 (trialurile PALLAS, PENELOPE-B, NATALEE, monarchE). Rezultatele prezentate la ESMO 2020 virtual au fost discordante. Astfel, studiul PALLAS a fost negativ în ceea ce privește eficacitatea Palbociclibului în adjuvanţă în asociere cu hormonoterapia.

Dar studiul monarchE, care a inclus paciente cu cancer mamar HR pozitiv post-/premenopauză cu risc crescut de recidivă, cu invazie în peste 4 ganglioni sau invazie în 1-3 ganglioni, dar cu risc asociat (tumori de mari dimensiuni, G3, Ki67 mare), a arătat beneficiu pe intervalul liber de boală invazivă IDFS (Invasive Disease Free Interval), mai evident în cazul pacientelor în premenopauză, și beneficiu pe supravieţuirea fără recidive la distanţă (Distance Relapse Free Survival), mai evident după primele 24 de luni de urmărire – probabil prin limitarea rezistenţei secundare la terapia hormonală (13,14).

Tratamentul în premenopauză

În 2018 s-a discutat intens și despre terapia endocrină adjuvantă optimă oferită pacientelor în premenopauză. Discuţiile au fost susţinute pe baza analizei datelor pe termen lung ale studiilor TEXT și SOFT.

Studiile au fost reevaluate și în 2020, conducând la schimbarea paradigmei de terapie adjuvantă în cazul pacientelor în premenopauză și la schimbarea ghidurilor YBC (Young Breast Cancer), solicitată în cadrul conferinţei bi-anuale YBCC 2020 (Young Breast Cancer Conference).

Dr. Francis și colaboratorii au analizat în New England Journal of Medicine rezultatele obţinute pe intervalul liber de boală (DFS, Disease Free Survival) și pe supravieţuirea totală (OS, Overall Survival) în studiile SOFT și TEXT după 8 ani de urmărire.

În SOFT, adăugarea supresiei ovariene la Tamoxifen a adus beneficiu în DFS (83,2% vs. 78,9%, p=0,009) și în OS (93,3% vs. 91,5% p=0,01). Analizele combinate SOFT și TEXT au demonstrat date superioare obţinute prin adăugarea Exemestanului la supresia ovariană vs. Tamoxifen asociat cu supresie ovariană (86,8% vs 82,8%, p=0,001). Beneficiul cel mai mare a fost observat în cazul pacientelor sub 35 de ani, care au primit și chimioterapie adjuvantă (15).

Rolul testării genetice: Oncotype DX și MammaPrint

Putem deescalada terapia adjuvantă? Pentru a evita chimioterapia în cazul pacientelor cu stadii incipiente de cancer mamar luminal, se utilizează testarea genetică și încadrarea pacientelor în grupe de risc (16).

Există parametri prognostici precum: dimensiunea tumorii, adenopatiile locoregionale, invazia limfovasculară, gradul de diferenţiere, tipul histologic, vârsta, Ki67 și factori predictivi ai răspunsului la terapie (ER, PR, Her2, Oncotype DX).

Studiile care au stat la baza introducerii testării Oncotype în arsenalul de evaluare a tumorilor luminale în stadii incipiente au fost: NSABP B-14, TRANS ATAC – studii de validare a valorii prognostice, NSABP B-20, SWOG 8814 – studii de validare a valorii predictive a chimioterapiei, TAILORx și WSG-Plan B – pentru ganglionii neinvadaţi și, respectiv, invadaţi, studiu de fază III randomizat, precum și studiul prospectiv „real world evidence” – SEER Registry și Clalit Registry (17).

Anul 2020 a adus în lumina reflectoarelor MammaPrint, test utilizat în studiul MINDACT, ale cărui rezultate au fost prezentate la ASCO 2020. Studiul a inclus 6.693 de paciente care au fost evaluate din punct de vedere al riscului clinicopatologic și al riscului genomic.

cancer3

Pacientele cu risc clinicopatologic și genomic scăzut au primit terapie endocrină în adjuvanţă, iar pacientele cu risc mare au primit chimioterapie adjuvantă urmată de hormonoterapie adjuvantă.

Pacientele care au prezentat discordanţă între riscul clinicopatologic și genomic au fost randomizate în două braţe: hormonoterapie sau chimio-hormonoterapie. Pacientele cu risc clinicopatologic crescut și risc genomic scăzut au fost randomizate în două braţe: hormonoterapie vs. chimioterapie urmată de hormonoterapie.

Supravieţuirea fără metastaze (DMFS, Distant Metastases Free Survival) în cazul pacientelor peste 50 de ani a fost similară în cele două braţe, evidenţiind faptul că adăugarea chimioterapiei adjuvante nu aduce un plus de beneficiu în cazul acestui segment de vârstă.

În cazul pacientelor sub 50 de ani, apare un beneficiu de 5% în DMFS interpretat cu prudenţă de către realizatorii studiului, considerând a fi probabil legat de apariţia supresiei ovariene determinată de chimioterapie (18). În terapia adjuvantă este necesară evaluarea riscului individual – dacă acesta este crescut, trebuie escaladat tratamentul, iar dacă este scăzut, deescaladat tratamentul.

Cancerul mamar metastatic HR pozitiv, Her2 negativ

Întrucât 50% dintre cancerele avansate sunt de novo rezistente la terapia endocrină, s-a urmărit adăugarea la această terapie a unor medicamente care pot preveni rezistenţa. Aceste droguri sunt reprezentate de inhibitorii CDK4/6, care blochează ciclul celular prin blocarea tranziţiei celulei din faza G1 în faza S (de sinteză).

Modalităţile de administrare sunt similare, toţi cei trei agenţi fiind administraţi per os, doar orarul administrării acestora diferă: Palbociclib 125 mg/zi x 3 săptămâni de tratament, 1 săptămână pauză; Ribociclib (22) 600 mg/zi x 3 săptămâni de tratament, 1 săptămână pauză; Abemaciclib (23) 200 mg de 2 x/zi în administrare continuă.

Aceștia au fost consacraţi în prima linie de tratament al bolii metastatice prin studiile PALOMA 2 (Palbociclib și Letrozol) (24), MONALEESA 2 (Ribociclib și Letrozol) și MONARCH 3 (Abemaciclib și inhibitori de aromatază nesteroidieni) (25).

Studiile de linia a doua au asociat inhibitorii CDK4/6 cu Fulvestrantul: PALOMA 3 (Palbociclib și Faslodex) (26), MONALEESA 3 (Ribociclib și Fulvestrant) și MONARCH 2 (Abemaciclib și Fulvestrant).

Toxicităţile celor trei CDK4/6 diferă: dacă pentru Palbociclib cea mai frecventă reacţie adversă este neutropenia (ce poate fi ușor tratată prin temporizarea terapiei cu acest medicament), pentru Ribociclib se adaugă neutropeniei greaţa, vărsăturile și creșterea ALT, iar în cazul Abemaciclib, reacţia adversă cea mai frecventă este diareea (ușor de controlat dacă pacientul este corect instruit să o recunoască și să o trateze din timp la domiciliu).

Terapia endocrină + inhibitorii CDK4/6

Întrebarea dacă terapia endocrină în asociere cu inhibitorii CDK4/6 oferă avantaje faţă de chimioterapie chiar și în linii ulterioare de tratament a fost adresată în studiul PEARL. Studiul PEARL este un studiu de fază III ce a inclus paciente cu cancere mamare metastatice HR pozitiv, Her2
negativ, care au progresat sub IA (au prezentat rezistenţă la IA) și care au fost randomizate în două braţe: Palbociclib cu terapie endocrină vs. Capecitabină.

Studiul nu a arătat nicio diferenţă semnificativă statistic între cele două terapii. Datele deja cunoscute arată că în linia I de tratament, inhibitorii CDK 4/6 și terapia endocrină oferă beneficiu vs. chimioterapie, fapt nedovedit încă în linia a doua, adică după progresia sub inhibitor de aromatază în linia I (27).

cancer 1

Utilizarea hormonoterapiei în asociere cu inhibitorii CDK4/6 este indicată indiferent de statusul menopauzal, paciente în premenopauză fiind incluse în trialurile PALOMA 3 și MONALEESA 7. Asocierea a adus beneficiu pe supravieţuirea fără progresie a bolii (PFS, Progression Free Survival), firește în asociere cu supresie ovariană eficientă.

Singura medicaţie care are scor ESMO-MCBS 5 este Ribociclibul în premenopauză, care a adus beneficiu și pe calitatea vieţii.
La ASCO 2019 a fost prezentat studiul YoungPEARL care a arătat beneficiu pe PFS pentru hormonoterapie și inhibitori CDK4/6 vs. chimioterapie pentru paciente în premenopauză care au primit sub o linie de hormonoterapie sau chimioterapie pentru boală metastatică.

Alte opţiuni în cazul progresiei bolii

În cazul progresiei sub hormonoterapie și sub inhibitori CDK4/6, există mai multe alternative: chimioterapie, inhibitorul mTOR sau inhibitorul PIK3CA (dacă pacienta prezintă mutaţie PIK3CA). Studiul SOLAR 1, ale cărui rezultate au fost prezentate la SABC 2018, a arătat beneficiu în progresia fără semne de boală în cazul adăugării Alpelisibului la Fulvestrant în cohorta de pacienţi cu mutaţii PIK3CA.

Reacţia adversă cea mai frecventă este hiperglicemia, toxicitate manageriată bine cu antidiabetice orale. Rezultatele SOLAR 1 au dus la aprobarea pentru utilizare a Alpelisibului (28).

Date recente de supravieţuire au fost prezentate și la Conferinţa ESMO 2020 (29). Anul 2020 a adus rezultate ale utilizării Alpelisib + Fulvestrant în cancerul mamar avansat (ABC, Advanced Breast Cancer) HR+/HER2-, cu mutaţie PIK3CA, după tratamentul cu inhibitori CDK4/6 + inhibitori de aromatază (Studiul BYLieve): PFS mediană a fost de 7,3 luni, iar 50,4% dintre pacienţi erau în viaţă, fără progresia bolii la 6 luni.

Adăugarea inhibitorului mTOR (Everolimus) la Exemestan nu a oferit beneficiu pe supravieţuirea totală, ci doar pe supravieţuirea fără semne de boală (30). Agenţi noi evaluaţi în cancerele mamare metastatice HR pozitive rezistente la hormonoterapie sunt reprezentaţi de Sacituzumab Govitecan (conjugat anti-Trop-2-SN-38 anticorp citotoxic) (31) și inhibitori HDAC (histone modulation by histone deace­tylase), ca, de exemplu, Chida­mida în asociere cu Exemestan.

Concluzii

Terapia în cancerele mamare HR pozitive este provocatoare indiferent de stadiul bolii (33), de statusul menopauzal sau de sexul pacientului/pacientei. Permanenta actualizare și adaptare a ghidurilor terapeutice, conferinţele de cancer de sân (cea europeană, de cancer de sân avansat, de cancer de sân la pacientele tinere) aduc beneficii reale în terapia sistemică a pacienţilor cu aceste tipuri de cancere mamare.

Tendinţa este de a păstra hormonoterapia în asociere cu molecule noi, care să împiedice apariţia rezistenţei, dar în anumite situaţii este necesară administrarea chimioterapiei clasice sau a agenţilor citotoxici noi (în situaţiile cu risc crescut de recidivă și metastazare – în stadiul de adjuvanţă, sau în criza viscerală – în stadiile metastatice). Urmăriţi ghidurile pentru o practică medicală corectă și ascultaţi pacientele pentru o practică medicală apropiată de dorinţa pacientei.

 

Bibliografie:
1. DeSantis C, Ma J, Bryan L, et al. Breast cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2014;64:52-62.
2. Laura Mazilu, Cornelia Nitipir, Daniela Zob - Hormonoterapia in cancer Viata Medicala, Editura medichub media bucuresti, 2019
3. DeSantis CE, Bray F, Ferlay J, et al. International variation in female breast cancer incidence and mortality rates. Cancer Epidemiol Bio- markers Prev. 2015;24:1495-1506.
4. Johnston SJ, Cheung KL, Endocrine Therapy for Breast Cancer: A Model of Hormonal Manipulation, Oncol Ther, 2018:6: 141-156
5. Hammond MEH, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:907–922,
6. Fitzgibbons PL, Murphy DA, Hammond ME, et al. Recommendations for validating estrogen and progesterone receptor immunohistochemistry assays. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:930–935.
7. DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized placebo controlled trial of low-dose tamoxifen to prevent local and contralateral recurrence in breast intraepithelial neoplasia. Journal of Clinical Oncology. 2019 Jul 1;37(19):1629-37
8. Cuzick J, et el. Effet of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early stage breast cancer: 10-year analysis of ATAC trial. Lancet ONcol, 2010; 11 (12) 1135-41
9. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013;381:805-16
10. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 2015;386:1341-52
11. Ohtani S, Iijima K, Higaki K, et al. A prospective randomized multi-center open-label phase III trial of extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years: Results from 1,697 postmenopausal women in the N-SAS BC 05 trial: Arimidex extended adjuvant randomized study (AERAS). 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-04. Presented December 6, 2018
12. Colleoni M, Luo W, Karlsson P, Chirgwin J, Aebi S, Jerusalem G, Neven P, Hitre E, Graas MP, Simoncini E, Kamby C. Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The lancet oncology. 2018;19(1):127-38
13. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for tha Adjuvant treatment of HR+, Her2-, Node -Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE), Journal of Clinical Oncology
14. First new drug in years reduces recurrence in excessive threat HR+ early breast most cancers (2020, September 20)
retrieved 20 September 2020
from https://DisneyNews.com/information/2020-09-drug-years-recurrence-high-hr.htm
15. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al; SOFT Investigators; In- ternational Breast Cancer Study Group. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:436-446.
16. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multi- gene assay to predict recurrence of tamox- ifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351:2817-26; Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:3726-34
17. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expressionassayinbreastcancer.NEngl J Med 2018;379:111-21
18. Cardoso F, van’t Veer L, Poncet C, et al, on behalf of all MINDACT investigators- Mindact: long term results of large prospective trial testing the 70-gene signature MammaPrint as guidance for adjuvant chemotherapy in breast cancer patients/ EORTC- 10041/ BIG 3-04 (EudraCT Number 2005-002625-31
19. Robertson JF, et al. Agood drug made better: the fulvesytrant dose-response story. Clin Breast Cancer, 2014; 14 (6): 381-9
20. Baselga J, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor positive advanced breast cancer N Engl J Med, 2012; 366(6):520-9
21. Ciruelos Gil EM. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Treat Rev, 2014, 2014; 40(7): 862-71
22. HotobaghyiGN, et al. Ribociclib as first line therapy for HR positive, advanced breast cancer. N Engl J Med, 2016; 375(18): 1738-48
23. Goetz MP et al, MONARCH 3:abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol, 2017; 35 (32):3638-46
24. Richard S. Finn, M.D., Miguel Martin, M.D., Hope S. Rugo, M.D., Stephen Jones, M.D., Seock-Ah Im, M.D., Ph.D., Karen Gelmon, M.D., Nadia Harbeck, M.D., Ph.D., Oleg N. Lipatov, M.D., Janice M. Walshe, M.D., Stacy Moulder, M.D., Eric Gauthier, Pharm.D., Ph.D., Dongrui R. Lu, M.Sc., Sophia Randolph, M.D., Ph.D., Véronique Diéras, M.D., and Dennis J. Slamon, M.D., Ph.D.et al.-Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer - N Engl J Med 2016; 375:1925-1936
25. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2016;375(20):1925-36
26. Cristofanili M, et al. Fulvestrant plus palboclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone receptor positive, Her2-negative metastatic breast cancer that progresswd on previous endocrine therapy (PALOMA3)- final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016; 17 (4): 425-39
27. Dr Miguel Martín - Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain-The PEARL study: Palbociclib and endocrine therapy vs capecitabine in HR /HER2- metastatic breast cancer-SABC 2019
28. Alpelisib Receives FDA Approval in Breast Cancer https://www.targetedonc.com/news/alpelisib-receives-fda-approval-in-breast-cancer
29. Prof Fabrice André - Institut Gustave Roussy, Paris, France- OS results from SOLAR-1: Alpelisib plus fulvestrant for HR positive, HER2 negative advanced breast cancer - ESMO 2020
30. Sayed RI, El Jamal L, El Iskandarani S, Kort J, Salam MA, Assi H. Endocrine and Targeted Therapy for Hormone- Receptor-Positive, Her2- Negative Advanced Breast Cancer: Insights to Sequencing Treatment and Overcoming Resistance Based on Clinical Trials. Frontiers in Oncology. 2019; vol 9 (Art 510):1-23
31. Kalinsky K, Diamond JR, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan in previously treated hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final results from a phase I/II, single-arm, basket trial. Annals of Oncology 15 Sep 2020
32. Jiang Z, Li W, Hu X, Zhang Q, et al. - 3895 - Phase III trial of chidamide, a subtype-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, in combination with exemestane in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer - ESMO 2018 Congress
33. National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer version 2.202
National Comprehensive Cancer Network, Fort Washington, PA (2020)

Etichete: terapie sistemica cancer mamar tratament cancer tamoxifen testare genetica invazie ganglionara inhibitori ESMO premenopauza metastaza

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.