Cancerul de pancreas reprezintă a patra cauză de deces prin cancer în Europa și a șasea în lume. Este una dintre cele mai letale
neoplazii, determinând 432.242 de decese în 2018 (GLOBOCAN 2018(1).

În ciuda progreselor în detectarea și tratamentul cancerului de pancreas, rata de supravieţuire la 5 ani este de 9%. În România, conform acelorași statistici, 3.106 pacienţi noi au fost diagnosticaţi cu cancer de pancreas, iar 2.943 au murit cu acest diagnostic (1).

Tumorile de pancreas se pot dezvolta atât din porţiunea exocrină a pancreasului (adenocarcinoame), cât și din cea endocrină (tumori neuroendocrine). Cel mai frecvent subtip este adenocarcinomul ductal de pancreas, ce reprezintă 80% din totalitatea tumorilor ce se dezvoltă la acest nivel.

Cele mai frecvente leziuni precursoare sunt reprezentate de neoplazia intraepitelială (PanIN), IPMN-ul (neoplasmul mucinos papilar intraductal) și neoplasmul chistic mucinos.

Factorii de risc cei mai importanţi implicaţi în apariţia acestui tip de neoplazie sunt reprezentaţi de: vârsta înaintată (peste 70 de ani), fumatul de ţigarete (fumatul activ sau pasiv), pancreatita cronică, consumul de carne roșie sau consumul scăzut de fructe și legume proaspete, diabetul zaharat tip I și tip II precum și obezitatea (IMC >30 kg/m2) (2).

Datele sugerează că persoanele care suferă de obezitate au un risc cu 20-40% mai mare de a dezvolta adenocarcinom de pancreas faţă de normoponderali, de aceea dieta alimentară are un rol foarte important în apariţia și evoluţia cancerului de pancreas.

Mutaţiile germinale se întâlnesc la mai puţin de 10% dintre pacienţi și se pot asocia și cu un risc crescut de cancer colorectal sau de sân. Acestea sunt reprezentate de mutaţii ale genelor BRCA2, p16, ATM, STK11, PRSS1/PRSS2, SPINK1, PALB2 și MMR (3).

Majoritatea cazurilor de cancer de pancreas sunt diagnosticate în stadiu local avansat inoperabil sau metastatic. Intervenţia chirurgicală curativă (rezecţia R0) este posibilă doar în 15-20% dintre cazuri, aceasta crescând supravieţuirea
la 5 ani la 20% (4).

Simptomatologia apare în stadii avansate

Aproximativ 60-70% dintre adenocarcinoamele de pancreas se dezvoltă la nivelul capului de pancreas, restul afectând corpul și coada. Simptomatologia este în principal urmarea efectului de masă al tumorii.

Cele mai frecvente simptome sunt: apariţia icterului sclero-tegumentar (mai frecvent pentru tumorile cefalice), dureri abdominale intense cu localizare epigastrică și iradiere posterioară (durerea „în bară”), scădere în greutate, steatoree și apariţia diabetului zaharat.

Tumorile de pancreas, prin evoluţia locală, pot invada duodenul sau pot determina stenoză digestivă înaltă. Markerii tumorali nu se utilizează de rutină pentru diagnosticul adenocarcinomului de pancreas, deși sunt crescuţi în 80% dintre cazuri.

Însă un nivel seric al CA 19.9 >500 UI/ml reprezintă un factor de prognostic negativ. Diagnosticul pozitiv este susţinut de evaluările imagistice (prin tomografie computerizată sau rezonanţă magnetică), care apreciază dimensiunea tumorii, raporturile cu organele învecinate și/sau invazia vasculară.

Diagnosticul de certitudine se stabilește prin examen citologic/histopatologic obţinut prin eco-endoscopie digestivă superioară sau postoperator, prin evaluarea histopatologică și imunohistochimică a piesei operatorii.

Tratamentul bolii localizate

Intervenţia chirurgicală reprezintă singurul tratament cu potenţial curativ. Doar 20% dintre pacienţii cu cancer de pancreas sunt operabili la momentul diagnosticului (5).

În funcţie de contactul cu vasele de sânge (vena portă, vena mezenterică superioară, artera mezenterică superioară, trunchiul celiac și artera hepatică comună), tumorile de pancreas localizate se clasifică în tumori rezecabile, borderline rezecabile și local avansate (inoperabile).

Localizarea și dimensiunea tumorii determină tipul de intervenţie chirurgicală: pentru cele localizate la nivelul capului de pancreas se va efectua duodenopancreatectomie cefalică tip Whipple, iar pentru cele de la nivelul cozii de pancreas intervenţia chirurgicală este reprezentată de pancreatectomie distală +/- splenectomie.

Indiferent de localizarea tumorii primare, este obligatorie efectuarea limfadenectomiei loco-regionale cu examinarea a minimum 15 ganglioni pentru o clasificare TNM cât mai exactă (4).

Unele studii prospective au arătat o rată mai mare a complicaţiilor postoperatorii la pacienţii icterici cu boală rezecabilă la care s-a efectuat drenaj biliar preoperator (6).

Totuși, ghidurile recomandă drenajul biliar preoperator la pacienţii cu simptome de colangită, icter, febră sau prurit intens și la care se preconizează o întârziere a intervenţiei chirurgicale mai mare de o săptămână (7).

Ţinând cont de gradul mare de agresivitate a adenocarcinomului de pancreas, se recomandă chimioterapie adjuvantă intervenţiei chirurgicale, chiar și pentru stadiul T1N0.

Tratamentul se alege în funcţie de statusul de performanţă al pacientului și de comorbidităţile asociate. Chimioterapia adjuvantă trebuie iniţiată în maximum opt săptămâni de la intervenţia chirurgicală. Durata optimă a acesteia este de șase luni (8).

Trialul CONKO-001 a evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă a supravieţuirii globale (SG) și a intervalului liber de boală (disease free survival, DFS) la pacienţii cărora li s-a administrat Gemcitabina timp de șase luni versus cei la care s-a făcut doar monitorizare imagistică (SG: 22,8 vs 20,2 luni și DFS: 13,4 vs 6,9 luni) (9).

Trialul ESPAC-3 nu a arătat nicio diferenţă atât în ceea ce privește SG, cât și DFS la pacienţii cărora li s-a administrat Gemcitabina versus 5-Fluorouracil cu Leucovorin (5FU/LV) (10,11).

În prezent, standardul de tratament pentru pacienţii operaţi curativ cu rezecţie R0 include Gemcitabina plus Capecitabine sau mFOLFIRINOX timp de 6 luni (4,7,12).

Tratamentul cu mFOLFIRINOX reprezintă o triplă terapie cu 5FU/LV, oxaliplatin și irinotecan. În cazul pacienţilor cu status de performanţă foarte bun (ECOG 0 sau 1; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) se recomandă tripla terapie cu mFOLFIRINOX (12); trialurile clinice au arătat supravieţuiri mai mari pentru acești pacienţi comparativ cu cei trataţi cu Gemcitabină (13).

În cazul adenocarcinoamelor ductale pancreatice cu mutaţie BRCA1/2 prezentă, ghidurile NCCN recomandă mFOLFIRINOX ca standard de tratament, deoarece răspunsul la sărurile de platină este mai bun (7). Studiile în care se încearcă administrarea inhibitorilor PARP în adjuvanţă sunt în curs de desfășurare (14).

Ghidurile europene nu recomandă de rutină chimioradioterapia adjuvantă decât la pacienţii cu rezecţie R1 (boală microscopică prezentă la nivelul marginilor de rezecţie), cu scopul de a scădea rata recidivei locale.

Persistenţa markerilor tumorali (CA 19.9) la valori mari postoperator se asociază cu un prognostic nefavorabil, dar nu are valoare predictivă pentru răspunsul la tratament.

Tratamentul bolii borderline rezecabile

Chimio­terapia neo­adjuvantă se indică la pacienţii cu tumori de pancreas potenţial rezecabile („borderline rezecabile”), cu scopul convertirii la rezecabilitate, precum și de a scădea rata recidivei locale și a metastazării la distanţă.

Schema cu cele mai multe rezultate favorabile pentru această indicaţie este mFOLFIRINOX timp de 4-5 administrări, cu reevaluare imagistică ulterioară.

Dacă tumora a răspuns la chimioterapie și s-a convertit la rezecabilitate, se va efectua intervenţia chirurgicală, urmată de chimioterapie adjuvantă până la 6 luni în total (15).

Pentru a obţine un control local și mai bun, în funcţie de toleranţa pacientului, se poate efectua și radioterapie externă concomitent cu Capecitabina, pentru radiosensibilizare, după finalizarea chimio­terapiei neoadjuvante și ulterior intervenţiei chirurgicale. Doza de radiaţii cel mai frecvent utilizată este de 40Gy, 1,8-2 Gy/fracţie timp de 4-5 săptămâni (16).

Tratamentul bolii local avansate (inoperabile)

Supravieţuirea medie a pacienţilor cu boala local avansată este mai mică de 1 an, chiar și cu tratament oncologic. Ghidurile NCCN recomandă pentru pacienţii cu status de performanţă bun mFOLFIRINOX sau Gemcitabina/Nab-paclitaxel, urmat în unele cazuri de chimio­radioterapie sau iradiere stereotaxică (SBRT) (7).

Rezultatele intermediare ale studiului de faza II NEOLAP au demonstrat că asocierea Gemcitabină/Nab-paclitaxel la pacienţii cu boală local avansată a fost eficientă și fezabilă, iar ratele de rezecabilitate R0/R1 au fost de 24% și, respectiv, 29% (17). Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG 2 se recomandă monoterapie cu
Gemcitabina sau 5-FU în perfuzie continuă sau Capecitabina (7).

În prezent sunt în curs de desfășurare studii care asociază un inhibitor al factorului de creștere conjunctiv cu Gemcitabina/Nab-paclitaxel (18) și studii care folosesc particule încărcate electric care distrug celule aflate în mitoză cu ajutorul unui aparat portabil și care, combinate cu gemcitabina, reduc foarte mult volumul tumoral (19).

Tratamentul bolii metastatice

Linia întâi de tratament
În acest stadiu, înainte de iniţierea oricărui tratament sistemic, acești pacienţi vor necesita intervenţie pentru îndepărtarea obstrucţiei biliare și/sau duodenale și tratament pentru malnutriţie sau durere, dacă asociază asemenea manifestări.

Pentru obstrucţia biliară cauzată de tumora de cap de pancreas se recomandă montarea endoscopică a unui stent metalic biliar sau o intervenţie chirurgicală de derivaţie (hepatico-jejuno-anastomoză), cu scopul de a reduce nivelul bilirubinei serice.

În caz de obstrucţie duodenală se poate monta endoscopic un stent sau se poate interveni chirurgical, realizând o derivaţie digestivă (metoda endoscopică este de preferat acolo unde se poate).

Durerea din cancerul de pancreas este considerată a fi o prioritate majoră și apare la aproape toţi pacienţii din această categorie. Trebuie tratată agresiv, conform ghidurilor actuale (cel mai adesea cu opioide). În cazuri limitate se poate face neuroliza plexului celiac prin
radiofrecvenţă sau alcoolizare.

Tratamentul citostatic al adenocarcinomului de pancreas a reprezentat o prioritate pentru oncologi în ultimele două decenii. Pentru o perioadă lungă de timp, Gemcitabina a fost considerată „standard of care”, însă ultimele studii clinice au arătat o supravieţuire mai mare a pacienţilor cărora li s-au administrat combinaţii de citostatice, cum ar fi: Gemcitabina cu Capecitabina/Cisplatin/Oxaliplatin/Irinotecan/5-FU comparativ cu Gemcitabina.

Beneficiul cel mai mare s-a înregistrat pentru combinaţia GemCap sau GemCis.Trialurile clinice care au evaluat inhibitorii de tirozinkinază sau anticorpii monoclonali au avut rezultate dezamăgitoare în cancerul de pancreas.

O excepţie o reprezintă combinaţia Gemcitabină cu Erlotinib, care a obţinut o creștere a supravieţuirii medii cu 12 zile într-un trial clinic (20), însă aceasta este irelevantă clinic.

Marea schimbare în tratamentul sistemic al adenocarcinomului de pancreas metastatic a fost mFOLFIRINOX-ul, care s-a dovedit a fi net superior Gemcitabinei în monoterapie în studiul PRODIGE.

Astfel, SG a fost de 11,1 luni în grupul cu mFOLFIRINOX, comparativ cu 6,8 luni în grupul cu Gemcitabină. De asemenea, și supravieţuirea fără progresie (SFP) a fost tot în favoarea triplei terapii (21).

Cele mai frecvente reacţii adverse pentru grupul cu mFOLFIRINOX sunt reprezentate de neutropenia de gradul 3 și 4, care s-a înregistrat la 45,7% dintre pacienţi, și neutropenia febrilă, la 5,4% dintre pacienţi (de aceea, atunci când se administrează această serie se recomandă profilaxia neutropeniei cu factori de creștere granulomonocitari) (21).

Conform ghidurilor europene (ESMO) și americane (NCCN), la pacienţii cu un status de performanţă bun (ECOG 0 sau 1), mFOLFIRINOX reprezintă standardul de tratament în linia întâi (7,22).

Asocierea Gemcitabină și Nab-paclitaxel la pacienţii cu ECOG 0-2 fără comorbidităţi s-a dovedit în studiile clinice a fi superioară administrării Gemcitabinei în monoterapie (SG = 8,5 luni în grupul Gemcitabină/Nab-paclitaxel, comparativ cu 6,7 luni în grupul cu Gemcitabină).

La cei care au primit această combinaţie, cea mai frecventă reacţie adversă a fost neutropenia grad 3 și 4 și neuropatia periferică grad 3 sau mai mare (23).

Deocamdată nu există studii clinice care să compare mFOLFIRINOX cu Gemcitabină/Nab-paclitaxel, însă comparaţiile retrospective sugerează superioritatea triplei terapii.

Pentru pacienţii cu status de performanţă depreciat (ECOG 2 sau 3), administrarea de Gemcitabină în monoterapie crește calitatea vieţii, însă fără niciun beneficiu legat de supravieţuire (speranţa de viaţă fiind foarte scăzută) (24).

Răspunsul la tratament se evaluează imagistic (prin tomografie computerizată sau rezonanţă magnetică) după 2-3 luni de tratament. Tratamentul actual va fi oprit dacă se constată progresia bolii conform criteriilor RECIST 1.1, caz în care se va trece la a doua linie de tratament.

Pentru adenocarcinoamele de pancreas se recomandă testarea BRCA 1 și BRCA 2. Acei pacienţi care prezintă mutaţii germinale răspund mai bine la tratamentul cu săruri de platină: mFOLFIRINOX sau 5-Fluorouracil cu Cisplatin.

Dintre cei 3.315 pacienţi examinaţi pentru intrarea în studiul POLO, 7,5% au avut mutaţie BRCA pe linie germinală. Astfel, 154 de pacienţi care au avut această mutaţie și nicio evoluţie a bolii timp de 16 săptămâni sub chimioterapie au fost incluși în studiu.

Analiza interimară efectuată pe 104 pacienţi a arătat un SFP pentru olaparib de 7,4 luni, versus 3,8 luni pentru placebo. După 6 luni de tratament cu olaparib, procentul pacienţilor în viaţă și fără progresie a bolii a fost dublu pentru olaparib faţă de placebo (25,26).

Conform ghidurilor americane de practică clinică (NCCN versiunea 3, 2019) pentru adenocarcinomul pancreatic, testarea germinală pentru BRCA este recomandată pentru orice pacient cu cancer pancreatic confirmat.

De asemenea, olaparibul este considerat tratament de întreţinere pentru pacienţii care au o mutaţie germinală BRCA1/2, un status de performanţă bun (ECOG 0-1), drenaj biliar bun, aport alimentar adecvat și boală metastatică cu nicio evoluţie a bolii în decurs de >16 săptămâni la prima linie cu chimioterapie pe bază de platină (7).

Linia a doua de tratament
A doua linie de chimioterapie se va alege în funcţie de răspunsul pacientului la tratamentul anterior și în funcţie de statusul de performanţă actual.

Pentru cei refractari la Gemcitabina din prima linie se va schimba cu un dublet de platină de tipul FOLFOX (Oxaliplatin, 5-FU, Leucovorin) sau Irinotecan liposomal asociat cu 5FU/LV. În studiul Napoli, de fază III, irinotecanul liposomal împreună cu 5-FU/LV crește SG de la 4,2 luni (SG pentru 5-FU/LV) la 6,1 luni (27).

În cazul pacienţilor ce au progresat pe regimuri cu dublet sau triplet de platină, în linia a II-a se va încerca administrarea unor combinaţii cu Gemcitabină (exemplu: GemCap, GemCis, Gemcitabina/Nab-paclitaxel).

Dacă acești pacienţi au status de performanţă depreciat se va lua în considerare tratamentul simptomatic: terapia durerii, alimentaţie parenterală, suplimente alimentare, enzime digestive etc.