În momentul de faţă există mai multe studii în desfășurare, având ca scop optimizarea tratamentului neoadjuvant și al bolii metastatice în cancerul de pancreas. În Japonia se desfășoară studiul GABARNANCE, de fază III, în care sunt înrolaţi pacienţi cu adenocarcinom de pancreas borderline rezecabil trataţi cu radioterapie externă asociată cu S1 (un derivat de fluorpirimidină administrat oral, n.r.) versus chimioterapia sistemică cu Gemcitabină/Nab-paclitaxel. Principalul obiectiv al acestui studiu este creșterea supravieţuirii generale (1).

        PANDAS-PRODIGE 44 este un studiu de fază II ce se desfășoară în Franţa și are ca scop principal rezecţia completă (R0) după tratamentul neoadjuvant al tumorilor local avansate ale pancreasului. Trialul are două braţe: mFOLFIRINOX plus radioterapie externă, respectiv mFOLFIRINOX.

        În studiul BRPCNCC-1, care are loc în China, se încearcă să se compare beneficiul de supravieţuire adus de tratamentul neoadjuvant reprezentat de Gemcitabină/Nab-paclitaxel sau Gemcitabină/Nab-paclitaxel în asociere cu radioterapia externă.

        JCOG1407 este un studiu de fază II din Japonia care își propune să compare eficacitatea și siguranţa chimioterapiei cu mFOLFIRINOX versus Gemcitabină/Nab-paclitaxel la pacienţii cu cancer de pancreas local avansat. Este primul studiu randomizat care își propune să compare cele două regimuri de chimioterapie (2).

Imunoterapia, posibil utilă în combinaţii terapeutice

        Progresul semnificativ obţinut prin utilizarea imunoterapiei în alte malignităţi nu a fost observat în cazul cancerului pancreatic, incriminate fiind mediul imunosupresiv, stroma densă, lipsa celulelor T efectorii, rata scăzută a instabilităţii microsatelitare (sub 1%). Studiile de fază I și II au arătat că imunoterapia clasică cu agenţi anti-PD1/anti-PDL1 sau cu anti-CTLA4 în monoterapie este ineficientă (3,4).

        Într-un studiu retrospectiv pe pacienţi cu cancer pancreatic avansat ce s-a desfășurat în China, s-a administrat mFOLFIRINOX în asociere cu imunoterapia versus mFOLFIRINOX, arătând că asocierea este eficace și tolerabilă (5).

        Pentru pacienţii cu cancere pancreatice dMMR (mismatch repair deficiency), inhibitorul PD1 pembrolizumab a ameliorat semnificativ ratele de răspuns obiectiv. De altfel, în prezent există aprobare FDA pentru tratamentul cu pembrolizumab la pacienţii cu cancere MSI-H (high microsatellite instability) în maniera situs agnostică (6,7).

        Mecanismele responsabile pentru rezistenţa la imunoterapie a adenocarcinomului pancreatic au fost elucidate:

1. imunogenicitate tumorală scăzută, având în vedere rata mutaţională scăzută și numărul scăzut de neoantigene comparativ cu alte tipuri de tumori (melanom, de exemplu);
2. recrutarea și activarea deficitară a celulelor T, ca urmare a stromei desmoplastice dense care generează hipoxie intratumorală. Aceasta, la rândul său, activează fibroblastele să elibereze citokine imunosupresive, implicate în recrutarea celulelor imunosupresive și în excluderea anergiei celulelor T efectorii.

        Pentru depășirea acestor mecanisme de rezistenţă, numeroase studii au vizat dezvoltarea unor combinaţii terapeutice: fie combinaţii de imunoterapie, fie ale imunoterapiei cu chimioterapia, cu radioterapia sau cu terapia ţintită. Utilizarea în combinaţie a inhibitorilor punctelor de control cu chimioterapia (de exemplu, tremelimumab plus gemcitabină sau pembrolizumab plus gemcitabină) nu a adus beneficii semnificative în trialurile clinice (8,9).

        Utilizarea vaccinurilor (bazate pe celula tumorală întreagă/fragmente peptidice) a determinat rezultate încurajatoare. Într-un studiu clinic de fază II pe 60 de pacienţi cu cancer de pancreas rezecat, administrarea GVAX (un vaccin bazat pe celula tumorală întreagă, allogenic, iradiat, transfectat cu factorul de stimulare a coloniilor granulo-monocitare) în combinaţie cu chimioradioterapia a determinat o supravieţuire mediană de 24,8 luni (10). Rezultate mai promiţătoare s-au obţinut din terapia combinată GVAX cu inhibitori ai punctelor de control, de exemplu ipilimumab (11). Terapia cu virusuri oncolitice, cel mai utilizat fiind ONYX 15, un adenovirus mutat, a determinat rezultate pozitive marginale (12).

        Utilizarea în combinaţie a agenţilor anti-CTLA4 și anti-PDL1 într-un studiu de fază II a arătat pentru combinaţia durvalumab plus tremelimumab versus durvalumab o creștere mică a ratelor de răspuns (3,1% versus 0%) (13).

        Numeroase alte studii au vizat ţintirea micromediului tumoral, reprezentat de stroma densă, heterogenă, cu numeroase componente celulare și extracelulare. Inhibitorii căii de semnalizare hedgehog, cu rol cunoscut în proliferarea fibroblastică, nu au reușit să demonstreze rezultate pozitive în combinaţie cu chimioterapia. Într-un studiu de fază II, gemcitabină + vismodegib nu și-au demonstrat eficacitatea (14).

        Utilizarea hialuronidazei recombinate umane (PEGPH20), dezvoltate pentru scăderea acumulării hialuronanului, care funcţionează ca o adevărată barieră la nivelul micromediului tumoral, nu a adus beneficiile scontate, deși rezultatele din studiile preclinice și de fază I/II fuseseră promiţătoare. Trialul de fază III HALO 301, în care pacienţii cu cancer pancreatic metastatic anterior netratat, prezentând niveluri crescute de hialuronan, au primit fie PEGPH20 în combinaţie cu Gemcitabină/Nab-paclitaxel, fie doar Gemcitabină/Nab-paclitaxel, a fost negativ (15).

        Datele preclinice au sugerat o acţiune sinergică pentru blocada PD1 și inhibiţia CSF-1R, receptor implicat în funcţionarea macrofagelor asociate tumorii. În prezent, se află în desfășurare studiul de fază II care își propune să compare eficacitatea cabiralizumabului, anticorp monoclonal umanizat care blochează CSF-1R, în combinaţie cu nivolumab, cu sau fără chimioterapie la pacienţii cu cancer pancreatic local avansat/metastatic (16).

        Terapiile adoptive de transfer celular nu au repurtat același succes ca în cazul hemopatiilor maligne, eficacitatea lor fiind limitată nu doar de efectele adverse cunoscute ale acestor tratamente (de exemplu, sindromul de eliberare de citokine), cât mai ales de caracteristicile micromediului tumoral.

        Alte direcţii de dezvoltare a imunoterapiei în cancerul pancreatic vizează:

1. ameliorarea biodistribuţiei imunoterapicelor prin utilizarea nanotehnologiei;
2. dezvoltarea imagisticii moleculare, prin definirea rolului imunoPET-ului;
3. generarea unor vaccinuri, încorporând informaţiile furnizate de biologia computaţională;
4. identificarea unor markeri predictivi pentru răspunsul la imunoterapie; în acest sens, recenta clasificare moleculară a cancerului de pancreas indică existenţa unui subtip imunogenic și a unui subset de pacienţi PDL1+/CD8 high, la care utilizarea blocadei PD 1 ar putea ameliora supravieţuirea.

Cancerul de pancreas și infecţia cu SARS-CoV-2

        Până în prezent, nu sunt disponibile raportări cu privire la o incidenţă mai mare a infecţiilor asimptomatice COVID-19 la pacienţii cu cancer. Datele limitate din China și mai recent din Italia și SUA indică faptul că persoanele în vârstă, cu boli concomitente, precum boli respiratorii cronice, cardiovasculare sau renale cronice, diabet, cancer activ sunt mai vulnerabile. Prin urmare, în timpul pandemiei de COVID-19, raportul beneficiu/risc al tratamentului cancerului trebuie reconsiderat la anumiţi pacienţi.

        Au fost identificate două grupuri de pacienţi: „pacienţi în afara terapiei”, care au finalizat un tratament sau au boală sub control, și „pacienţii aflaţi în tratament” (tratament curativ neoadjuvant sau adjuvant ori tratament pentru boala metastatică). Pacienţii cu „boală activă” pot fi eligibili pentru chirurgie, chimio­terapie și/sau radioterapie, terapie biologică, terapie endocrină și imunoterapie (fie adjuvantă, fie metastatică).

        Este obligatorie furnizarea elementelor educative pentru sănătate:

1. a) evitarea locurile aglomerate;
2. b) purtarea echipamentului individual de protecţie;
3. c) spălarea corectă a mâinilor, conform indicaţiilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii;
4. d) evitarea contactelor cu prietenii și cu rudele cu simptome COVID-19 sau cu cei care trăiesc în zone endemice;
5. e) menţinerea distanţării sociale cu toţi oamenii: protejaţi-vă pentru a-i proteja pe ceilalţi.

Intervenţii cu prioritate

        Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) a furnizat un ghid pentru prioritizarea pacienţilor cu cancer în timpul pandemiei de COVID-19 (ESMO management and treatment adapted recommendations in the COVID-19 era: Pancreatic Cancer). Acesta este împărţit pe trei niveluri: nivelul 1 (intervenţie cu prioritate înaltă), nivelul 2 (prioritate medie) și 3 (prioritate scăzută).

        Pentru pacienţii cu cancer pancreatic:

- prioritatea cea mai mare este reprezentată de:

1. Pacienţii cu cancer rezecabil nou diagnosticat;
2. Pacienţii operaţi cu complicaţii postchirurgicale: fistule, sângerări, pancreatită acută, pneumonită, icter, ocluzie intestinală superioară sau inferioară, ascită simptomatică;
3. Pacienţii nou diagnosticaţi cu cancer nerezecabil (local avansat) sau metastatic și simptome precum icter, durere, scădere în greutate.

- prioritatea medie este reprezentată de:

1. Pacienţii operaţi, dar cu simptome minore până la moderate, care se pot rezolva prin telemedicină;
2. Pacienţii cu risc ridicat de recidivă care necesită vizite de urmărire clinică și imagistică.

- prioritatea cea mai mică este reprezentată de:

1. Pacienţii operaţi fără complicaţii, fără probleme noi;
2. Pacienţii aflaţi în urmărire fără risc ridicat de recidivă.

        Pentru cancerul pancreatic local avansat sau localizat:

- priorităţile mari sunt reprezentate de:

1. Iniţierea tratamentului neoadjuvant sau adjuvant;
2. Completarea unui tratament neoadjuvant sau adjuvant, dacă acesta a fost început;
3. Continuarea trialului clinic, dacă pacientul este într-un trial clinic.

- priorităţile medii sunt:

1. Dacă pacientul nu și-a revenit după intervenţia chirurgicală și tratamentul adjuvant nu se poate începe în 12 săptămâni după chirurgie;
2. Bătrânii sau pacienţii care asociază și comorbidităţi și nu sunt potriviţi pentru tripletul de chimioterapie și necesită doar monoterapie.

- prioritate mică au pacienţii cu risc mic de recidivă sau de metastazare aflaţi în perioada de urmărire.

        Pentru pacienţii cu cancer metastatic sau avansat:

        - prioritatea cea mai mare o au:

1. Pacienţii cu status de performanţă bun cărora li se poate administra dubletul sau tripletul de chimioterapie care cresc supravieţuirea și calitatea vieţii;
2. Continuarea tratamentului, dacă pacientul este într-un trial clinic.

- prioritatea medie o au:

1. Pacienţii în vârstă, asimptomatici sau paucisimptomatici, cărora nu li se poate administra decât monoterapie;
2. Pacienţii care necesită linia a 2-a de tratament.

- priorităţi mici au:

1. Pacienţii asimptomatici aflaţi în urmărire și care ar necesita evaluare imagistică;
2. Tratamentul pentru metastaze osoase, cu excepţia hipercalcemiei.

Tratamente personalizate

În adenocarcinomul de pancreas nu există biomarkeri ce pot fi utilizaţi pentru decizia terapeutică. Cele mai frecvente gene mutante sunt KRAS, TP53, CDKN2A și SMAD4. Pierderea expresiei SMAD4/ TGF-β (transforming growth factor β) se întâlnește în peste 50% dintre adenocarcinoamele de pancreas și se asociază cu o supravieţuire mai mică. Există dovezi din ce în ce mai numeroase pentru tratarea mai multor tipuri de cancer cu ţintirea semnalizării TGF-β prin combinarea imunoterapiei cu inhibarea semnalizării TGF-β, care ar putea crește supravieţuirea. Astfel, direcţionarea cu precizie a căii de semnalizare TGF-β/SMAD4 ar putea fi o modalitate de tratament în adenocarcinoamele pancreatice.

Tumorile de pancreas cu mutaţii germinale BRCA1 și BRCA2 răspund mai bine la sărurile de platină și la inhibitorii PARP. Supraexpresia SPARC în stroma peritumorală se asociază cu o creștere a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii trataţi cu Gemcitabină/Nab-paclitaxel comparativ cu cei trataţi doar cu Gemcitabină. Mutaţiile germinale STK II sunt asociate cu sindromul Peutz-Jeghers. Studiile in vitro la acești pacienţi au sugerat că inhibitorii mTOR par să aibă activitate antitumorală.  Transportorul hENT1 este responsabil pentru transportul Gemcitabinei în interiorul celulei tumorale. Expresia hENT1 se pare că este un biomarker responsabil pentru răspunsul tumoral la Gemcitabină, însă rolul său nu este pe deplin elucidat.

În trialul ESPAC-3, pacienţii cu expresie crescută a transportorului hENT1 trataţi cu Gemcitabină au avut răspuns tumoral mai bun și supravieţuire mai lungă comparativ cu cei cu expresie scăzută.