Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Actualităţi privind infecţia cu virus hepatitic C în 2013

Viața Medicală
Prof. dr. Mihai VOICULESCU miercuri, 6 februarie 2013

Problemă majoră de sănătate publică globală, infecţia cu virus hepatitic C rămâne în centrul atenţiei specialiştilor. Numeroase manifestări ştiinţifice aduc în discuţie datele epidemiologice actuale, precum şi noutăţile în diagnosticul şi terapia acestei afecţiuni. Prof. dr. Mihai Voiculescu realizează o trecere în revistă a problematicii complexe generată de tripla terapie a infecţiei cu VHC.

   Infecţia cu virus hepatitic C (VHC) reţine în mod deosebit, şi în acest an, atenţia lumii medicale. În absenţa unui vaccin şi a unor măsuri eficiente de prevenire a răspândirii bolii, infecţia VHC rămâne o problemă majoră de sănătate publică globală, cu impact remarcabil biologic şi social. În întreaga lume, sunt afectaţi aproximativ 170 de milioane de oameni, infecţia VHC fiind, în numeroase ţări, principala cauză de ciroză hepatică (CH), cancer hepatic (CCH) şi transplant hepatic. Costurile biologice şi sociale, ridicate vizibil, mai ales în ultima parte a evoluţiei bolii, reclamă măsuri energice, nu numai de profilaxie, dar şi de tratament, încă din primele stadii, infecţia fiind curabilă în 75–90% din cazuri, în funcţie de genotipul VHC.
   Acumularea, în ultima vreme, a unui volum important de informaţii privind depistarea şi trata­mentul infecţiei VHC a determinat orga­nizarea mai multor reuniuni naţionale (al treilea Curs balcanic precongres şi al 22-lea Congres ARSF, Bucureşti 2012) şi interna­ţionale (Cyprus Conference on hepatitis B and C in Mediterranean and Balkan countries, 5–7 de­cembrie 2012; 6th Paris Hepatitis Conference, 14–15 ianuarie 2013), la care au participat numeroşi specialişti din diverse domenii (epidemiologi, infecţionişti, hepatologi, spe­cialişti în organizare sanitară etc.) din aria geografică a Balcanilor, considerată, pe bună dreptate, un punct fierbinte pe harta infecţiilor virusal hepatitice. Aş enumera, dintre forurile internaţionale implicate, EASL, European Liver Patient Association (ELPA), OMS Regiunea Europeană, European Centre for Disease Pre­vention and Control (ECDC) şi CDC Atlanta, World Hepatitis Alliance (WHA) şi Viral Hepatitis Prevention Board (VHPB). România, prin Asociaţia Română pentru Studiul Ficatului şi Fundaţia „Acad. Marin Voiculescu“, a fost pre­zentă la reuniunea din Cipru şi prin prisma activităţii desfăşurate în ultimii ani în domeniul infecţiilor virusal hepatitice, concretizate în orga­nizarea cursurilor balcanice precongres, a întâl­nirilor bilaterale româno-bulgare şi a site-ului www.balkanhep.eu. Această desfăşu­rare de forţe, în care s-a implicat însăşi pre­şedinţia cipriotă a Uniunii Europene, atrage aten­­ţia asupra importanţei deosebite a infecţ­i­ilor virusale hepatitice în Europa şi, mai ales, în regiunea Balcanilor. Prevalenţa infecţiilor VHB şi VHC în Balcani este printre cele mai ridicate din Europa; în România, valorile sunt medii-înalte: 6,5% pentru VHB şi 5,6% pentru VHC.
   În acest context, obiectivele logice sunt prevenţia,diagnosticul şi tratamentul. În mai 2010, a 63-a reuniune OMS a emis Rezoluţia OMS asupra hepatitei virale, care, împreună cu ECDC şi CDC, a definit un program-cadru, care a fost promovat în contextul diversităţilor regionale, fiecare ţară fiind chemată să îşi organizeze propriul program, ţinând seama de factori specifici epidemiologici, administrativi, bugetari etc. Practic, din toate orizonturile s-a lansat o chemare la acţiune, fiecare ţară şi regiune având responsabilitatea de a pregăti un plan specific.
   Chiar şi o analiză la prima vedere atrage atenţia asupra unor probleme-cheie privind epidemiologia şi tratamentul infecţiei VHC, justificate de următoarele fapte: • globalizarea a generat o redistribuire nu numai a resurselor materiale şi umane, dar şi a patologiei, nicio zonă geografică nemaifiind protejată epidemiologic. Traficul internaţional şi migraţia populaţională vulnerabilizează orice regiune şi persoană de pe glob. Infecţia VHB în California şi VHD în Grecia şi Germania s-a răspândit pe calea emigraţiei asiatice şi, respectiv, alba­neze, reeditând, până la un punct, soarta abo­ri­genilor americani după sosirea europenilor în America • extinderea utilizării drogurilor injectabile, la tineri cu vârste tot mai fragede şi greu de controlat, sau a sexului neprotejat, a homo- şi a bisexualităţii • ab­senţa unui vaccin pentru VHC • costuri ridicate ale tratamentului curativ, cu efecte adverse frecvente şi semnificative şi rata răspunsurilor virusologice stabile de numai 65–80% în raport cu genotipul şi numeroşi alţi factori legaţi de virus, gazdă, stadiul bolii şi comorbidităţi.
   Această simplă înşiruire atrage atenţia asupra dimensiunilor problemei şi complexităţii situaţiei cu care ne confruntăm. În mod logic, planul de acţiune trebuie elaborat de o echipă multidisciplinară de specialişti cu bogată experienţă şi reprezentativitate naţională şi internaţională în pregătirea şi desemnarea unor proiecte la scară regională sau europeană. Cooptarea unor experţi În finanţe şi jurisdicţie internaţională este obligatorie. România dispune de aceste resurse şi, în curând, sub auspiciile Ministerului Sănătăţii, societăţilor medicale de profil, alte organisme guvernamentale şi nonguvernamentale (Aso­cia­ţia Pacienţilor, ARSF etc.) se vor demara primele acţiuni. Este imperios necesară elaborarea şi în România a unui program naţional adresat hepatitelor virale. Un model eficient de mare succes îl reprezintă modelul scoţian; D. Goldberg, părintele acestui program, va fi invitat în România de ARSF şi Fundaţia „Acad. Marin Voiculescu“, pentru a ne împărtăşi din experienţa colegilor scoţieni.

Probleme epidemiologice

   Problemele epidemiologice sunt prioritare. Cu ce începem? Primul pas ar fi înfiinţarea unui birou naţional, cu misiunea de a identifica priorităţile şi de a organiza echipele de eva­luare şi analiză. Prioritatea principală o repre­zintă analiza epidemiologică şi identificarea prin screening a infectaţilor. Anchetele epide­mio­­logice, pentru a furniza rezultate valide, necesită importante resurse umane şi financiare.
   O măsură de screening este justificată economic dacă prevalenţa bolii este de minimum 3%. Rolul experţilor este de a stabili cu cine începem screeningul şi cu ce metodă. Comisiile de experţi au identificat deja catego­riile prioritare, acestea fiind diferite de la o regiu­ne la alta: • femeile gravide • profesiile cu risc crescut (asistente şi infirmiere medi­cale, medici etc.) • pacienţi cu risc crescut (he­mo­dializaţi, transplantaţi, imunodeprimaţi, hemo­filici) • utilizatorii de droguri i.v. • per­soane din colectivităţi închise (deţinuţi, militari).
   Datele actuale prioritizează, în cadrul screeningului, gravida, imunodeprimaţii şi utilizatorii de droguri i.v. Comisia de experţi validează această propunere şi decide asupra metodologiei. Contacţii şi pozitivii au nevoie de programe clare şi eficiente, altfel operaţiunea de screening rămâne o simplă analiză statistică.
   Contacţii trebuie incluşi într-un program rapid de prevenţie, prin măsuri de educaţie, în absenţa unui vaccin anti-VHC. Acest program este elaborat de o echipă complexă de infecţionişti, epidemiologi, sociologi, psihologi, experţi în comunicare etc. Rolul acestui program este covârşitor, având în vedere infecţiozitatea ridicată a VHC.
   Pacienţii pozitivi necesită confirmare şi evaluare farmaco-economică a indicaţiei terapeutice. Odată depăşită etapa confirmării infecţiei VHC, urmează un moment de mare responsabilitate profesională şi juridică, având în vedere trei factori decizionali legaţi de tratament: beneficii raţional aşteptate, efecte adverse posibile şi costuri. Aceste cerinţe au generat o serie de incertitudini: pe cine tratăm, când tratăm şi cum tratăm. Efor­tul de a găsi o soluţie la aceste dileme a ge­nerat conceptul de optimizare şi de perso­nalizare a tratamentului.
   Optimizarea tratamentului anti-VHC porneşte de la câteva realităţi: • biterapia anti-VHC bazată pe asocierea PEG-IFN şi ribavirină are rata răspunsurilor virusologice stabile (RVS) de numai 40–45% pentru genotipul VHC 1b • triterapia anti-VHC, reprezentată de asocierea PEG-IFN, ribavirină şi boceprevir/telaprevir furnizează, în studiile clinice de fază 2 şi 3, rezultate excepţionale, atât pentru pacienţii fără tratament anterior, cât şi pentru cei retrataţi, cu RVS de două-trei ori mai mari • efectele adverse severe nu sunt rare • costurile sunt ridicate.

Studii privind eficienţa boceprevir

   Studiile clinice de fază 2 şi 3 au arătat că, în cazul genotipului VHC 1b, rata RVS se dublează sau triplează în urma triterapiei cu boceprevir faţă de biterapie şi devine 63–75% pentru pacienţii fără tratament anterior şi de 59–66% pentru pacienţii cu eşec terapeutic anterior (SPRINT-2, RESPOND-2, PROVIDE). Aceleaşi studii au relevat importanţa pretratării timp de patru săptămâni a pacienţilor cu PEG-IFN şi ribavirină şi eficienţa regulilor de tratament ghidate după răspuns şi a stopării tratamentului la 12 şi 24 de săptămâni în cazul în care răspunsul virusologic nu este satisfă­cător. Regulile tratamentului ghidat după răspuns şi stoparea tratamentului în funcţie de răspunsul la 12 şi 24 de săptămâni nu numai că reduce costurile, dar şi protejează pacienţii de efecte nedorite (sub 10%), contribuind deci­siv la optimizarea şi personalizarea trata­mentului.

Studii privind eficienţa telaprevir

   PROVE 2 a confirmat eficienţa şi buna tolerabilitate a telaprevirului la pacienţii netra­taţi, cu genotip G1. PROVE 3, adresat pacien­ţilor cu eşec terapeutic anterior (recăderi, cu răspuns parţial şi non-responderi), a generat RVS global exprimate de 53%, aici fiind incluşi şi pacienţi cu CH. Pacienţii cu recăderi au avut RVS de 76%, cei cu răspuns incomplet – de 62%, iar non-responderii – de 39%, adică cei netrataţi care au primit biterapie (!). În studiul ADVANCE, de fază 3, rata RVS ajunge la 75%, iar pacienţii cu răspuns virusologic rapid devreme (eRVR) au RVS 89%. Efecte adverse severe, care au necesitat oprirea tratamen­tului, s-au înregistrat în 10% din cazuri. Acest studiu a mai relevat un fapt important: posibili­tatea scurtării trata­mentului cu 24 de săptă­mâni faţă de 48 de săptămâni, cu importante consecinţe economice şi biologice. Astfel, pacienţii cu eRVR au avut RVS de 92% după 24 de săptămâni de tratament, faţă de 88% după 48 de săptămâni de tratament. Rata recăderilor şi a efectelor adverse majore urmate de oprirea tratamentului a fost mai mică la grupul cu eRVR tratat 24 de săptă­mâni, faţă de grupul tratat 48 de săptămâni (studiul ILLUMINATE). În sfârşit, studiul REALIZE testează eficienţa retratării cu telaprevir a pacienţilor cu eşec terapeutic la biterapie şi efectele protocolului lead-in (pretratare cu PEG-IFN şi ribavirină timp de patru săptămâni). Rezultatele globale indică rata RVS la telaprevir de 65%, faţă de numai 17% în braţul de control cu biterapie. Se aşteaptă rezultatele studiului EXTEND, al cărui scop, printre altele, este de a testa capacitatea VHC de a deveni rezistent la telaprevir.
   Datele actuale validează eficienţa terapeu­tică ridicată a primei generaţii de inhibitori de protează (IP) şi efectele adverse limitate severe, sub 10–15%. Câteva probleme nere­zol­vate: costuri ridicate, efecte adverse impor­tante, riscul apariţiei rezistenţei VHC la IP de primă generaţie. Categorii de pacienţi-proble­mă: ciroticii şi non-responderii la biterapie.
   Aceste studii au ridicat o problemă de mare actualitate: când tratăm pacientul. Majorita­tea ghidurilor de diagnostic şi tratament includ, în categoria pacienţilor care trebuie trataţi, admiţând ipotetic şi ideal că nu avem constrângeri financiare, pacienţii cu nivelul fibrozei ridicat (de la F3 în sus). Date recente au arătat că rata RVS şi riscul recăderilor se corelează cu nivelul fibrozei: bolnavii cu F3 şi F4 (ciroză) au RVS semnificativ mai mici decât pacienţii cu F1 sau F2, iar recăderile şi lipsa de răspuns sunt mai frecvente printre pacienţii cu F4. De altfel, se ştie că cele mai slabe rezultate le înregistrează triterapia la F4, cu non-răspuns anterior. Aceste date pledează pentru a trata mai devreme pacienţii (F2 decât F3) întrucât cota de reversibilitate este mai mică şi infecţia firesc mai veche la pacienţii cu F3 sau F4. Deci o regulă importantă, mai bine mai devreme decât mai târziu, câtă vreme nu s-a atins punctul de la care nu se mai poate reveni.

Optimizarea tratamentului

   Cum putem optimiza tratamentul? Răspunsul este simplu: prin identificarea pacientului ideal, cu cel mai ridicat RVS şi cea mai scurtă durată de tratament, cu scopul de a minimaliza costurile şi efectele secundare. Pentru aceasta, avem nevoie de o ecuaţie de predicţie, în care determinanţii să caracte­rizeze virusul (cantitativ şi calitativ), pacientul (statusul imun cu relevanţă anti-VHC, starea actuală a leziunilor hepatice, de preferat evaluată histologic, comorbidităţi, sex, vârstă, rasă etc.) şi răspunsul terapeutic de etapă. Fiecare determinant are o pondere în evalu­area prognozei şi, în prezent, se cuantifică prin diverse analize matematice greutatea fiecărui determinant în stabilirea prognozei.
   De exemplu, astăzi ştim că RVS cele mai ridicate la triterapie se vor regăsi la pacientul caucazian, neobez (BMI normal), fără ciroză, netratat anterior, IL28b-CC, genotip 1b, cu nivelul iniţial al viremiei sub 400.000 şi scăderea viremiei la patru săptămâni cu peste 1 log după PEG-IFN şi ribavirină. Date recente atrag atenţia că, în cazul triterapiei, determinarea genotipului IL28b a decăzut ca valoare prognostică în favoarea importanţei tipului de răspuns virusologic la patru săptămâni. IL28b rămâne un test predictiv valoros, în cazul biterapiei, pentru pacienţii caucazieni cu genotipul VHC 1b.
   Un factor important al optimizării trata­mentului îl reprezintă strategia tratamentului ghidat de răspunsul VHC la tratament, în cadrul căruia durata tratamentului şi eventual sto­parea tratamentului pot aduce beneficii excep­ţionale biologice şi economice. O pre­dicţie cât mai riguroasă şi o monito­rizare strictă optimizează tratamentul anti-VHC.
   Problema costurilor ridicate şi a efectelor adverse ale triterapiei readuce în discuţie biterapia, terapia cu noi molecule de IFN (IFN lambda), terapia fără IFN, terapia cu generaţia a doua de inhibitori de protează sau cu inhibitori de polimerază. Aceste subiecte vor fi tratate în viitor, separat, într-un alt material. În prezent, se fac eforturi pentru a identifica un subgrup de pacienţi care totuşi pot beneficia de biterapie, aceştia probabil fiind reprezentaţi de aceia cu IL28b de tip CC, viremie iniţială sub 400.000 şi fără ciroză sau tratamente anterioare şi care la patru săptămâni au eRVR pozitiv.
   Subiectul prevenţiei şi al tratamentului infecţiei VHC rămâne o problemă de mare actualitate şi de interes, deschisă tuturor acelora care au făcut din cercetarea ştiinţifică o pasiune. Anul acesta se împlinesc 100 de ani de la naşterea acad. Marin Voiculescu, un erudit şi pasionat cercetător în domeniul bolilor infecţioase, căruia îi dedic aceste rânduri.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.