Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Antibioterapia antiinfecțioasă în bolile cauzate de agenți biologici bacterieni

Bolile infecţioase de etiologie bacteriană, virală, fungică sau parazitară reprezintă cea mai frecventă cauză de morbiditate şi de mortalitate la om. În ultimul timp au fost devansate de bolile cardiovasculare şi cancere, unele dintre acestea cu etiologie infecţioasă. Bolile infecto-contagioase sunt cea mai gravă problemă pentru sănătatea publică, prin potenţialul epidemiogen, natural (epidemii, epizootii, pandemii) sau artificial (accident biologic, atac biologic, bioterorism). Ele prezintă un risc major pentru populaţia generală prin rezistenţa pe care o dobândesc microbii, prin răspândirea geografică, dar şi prin scăderea rezistenţei specifice a populaţiei receptive. Terapia antiinfecţioasă, o adevărată „minune” a medicinei moderne, devine astfel din ce în ce mai puţin eficientă. Avertismentul intitulat „sfârşitul erei antibioticelor” a fost lansat de Organizaţia mondială a sănătăţii (OMS), fiind susţinut de forurile internaţionale şi naţionale. Nu ne permitem să pierdem acest arsenal preţios al medicinei moderne și să ne întoarcem cu un secol în urmă, când se murea adesea din boli relativ banale astăzi.

Tipuri de antibiotice

Antibioticele reprezintă un grup de chimioterapice antimicrobiene, cele mai importante medicamente antiinfecţioase, capabile să suprime dezvoltarea şi multiplicarea unor microorganisme şi chiar să le distrugă. Sunt substanţe antimicrobiene produse de diferite specii de microorganisme (bacterii, fungi etc.) care posedă proprietăţi bactericide şi/sau bacteriostatice. Penicilinele şi cefalosporinele sunt extrase din ascomicete (fungi din genul Penicillium). Aminoglicozidele, macrolidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, lincomicinele sunt extrase mai ales din actinomicete (genul Streptomyces). Unele bacterii din genul Bacillus produc polimixinele şi bacitracina.
În vechea clasificare, chimioterapicele antimicrobiene erau substanţe chimice preparate prin sinteză chimică şi alăturate grupului antibioticelor datorită efectelor similare acestora. Delimitarea netă a acestor două categorii de substanţe antimicrobiene utilizate în practică nu mai este nici posibilă şi nici justificată. Datorită progreselor ştiinţifice şi tehnologice, multe dintre aceste substanţe sunt obţinute industrial prin sinteză sau semisinteză chimică. Obţinerea unui produs terapeutic antimicrobian pe cale biologică, prin extracţie sau prin sinteză industrială este dictată doar de rentabilitatea metodei. Din aceste motive, vom folosi termenul „antibiotic” pentru toate substanţele terapeutice cu acţiune antimicrobiană, iar pentru a defini utilizarea lor în practica medicală vom folosi termenul de antibioterapie.
Termenul „antibiotic” se delimitează de substanţele cu acţiune antivirală, antiparazitară şi de substanţele dezinfectante. Clasificarea actuală a chimioterapicelor antimicrobiene include chimioterapicele antibacteriene (antibiotice), chimioterapicele antivirale, chimioterapicele antifungice şi chimioterapicele antiparazitare.
Cele mai cunoscute criterii de clasificare a antibioticelor se bazează pe finalitatea acţiunii, structura chimică și spectrul de acţiune. Antibioticele acţionează selectiv asupra bacteriilor. Acest concept trebuie înţeles în sens relativ, eficacitatea unui antibiotic fiind dependentă de mai mulţi factori: caracteristicile bacteriei, particularităţile organismului-gazdă, efectul medicamentului în organism etc.

Mecanisme farmacologice

Amintim principalele mecanisme prin care antibioticele acţionează asupra bacteriilor: blocarea sintezei peretelui celular bacterian (peniciline, cefalosporine, vancomicina, bacitracina, imidazolii); alterarea permeabilităţii membranei celulare (polimixina, colistinul, antifungice polienice); inhibarea subunităţilor ribozomale 30S sau 50S cu blocarea reversibilă a sintezei proteinelor (cloramfenicolul, tetraciclinele, macrolidele); blocarea unităţii ribozomale 30S cu alterarea ireversibilă a sintezei proteinelor bacteriene (aminoglicozide); afectarea metabolismului acizilor nucleici prin inhibarea ARN polimerazei ADN dependentă (rifampicina) sau prin inhibarea ADN girazei (chinolonele); blocarea unor mecanisme metabolice (antimetaboliţi: sulfonamide, trimetoprim).
Încă de la primele aplicaţii clinice ale antibioticelor s-au semnalat fenomene de rezistenţă la tratament, dar aceste aspecte nu au fost luate în considerare decât mult mai târziu, odată cu extinderea îngrijorătoare a acestui fenomen. Pentru a fi eficiente, antibioticele trebuie să-şi exercite activitatea antimicrobiană la concentraţii plasmatice care nu sunt toxice sau însoţite de efecte secundare.
Au fost evidenţiate mecanisme ale rezistenţei bacteriene la antibiotice, de transmitere a rezistenţei, metode şi tehnici de evidenţiere a fenomenului de rezistenţă bacteriană, problema infecţiilor nosocomiale. Sănătatea publică şi rezistenţa la antibiotice sunt incluse în conceptul „One health”, ce abordează holistic problema infecţiilor şi a rezistenţei microbiene în medicina umană, veterinară, zootehnie, mediul ambiant.

Nevoia de noi antibiotice

Ca urmare a situaţiei complexe şi cu potenţial de extindere a fenomenului de rezistență bacteriană faţă de antibiotice, au fost lansate numeroase semnale de alarmă din partea corpului medical şi a cercetătorilor din domeniu, din ţările avansate.
În ultimul deceniu al secolului trecut a apărut sloganul „Sfârşitul erei antibioticelor”, girat şi de OMS, care cerea implementarea de măsuri pentru combaterea sau măcar încetinirea extinderii fenomenului de rezistență bacteriană în lume. Uniunea Europeană (UE) s-a implicat oficial şi activ în combaterea rezistenței la antimicrobiene (AMR), de mai bine de 15 ani, şi atrage atenţia asupra necesităţii de schimbare a comportamentelor, conform abordării „One Health”. Primul plan de acţiune – „Action Plan against the rising threats from AMR” (2011–2016) – a cuprins 12 acţiuni grupate în șapte domenii pentru măsuri care trebuie luate: utilizarea adecvată a antimicrobienelor la oameni şi animale; prevenirea infecţiilor microbiene şi a răspândirii lor; dezvoltarea de noi antimicrobiene eficiente sau de alternative de tratament; cooperarea cu parteneri internaţionali pentru reducerea riscului de AMR; întărirea monitorizării şi supravegherii în medicina umană şi veterinară; promovarea cercetării şi inovării; întărirea comunicării, educaţiei şi antrenamentului în domeniu.
În 2016 a fost publicat „The evaluation of the Action Plan” al Comisiei Europene, care constată valoarea adăugată a acestei politici sanitare, stimularea ţărilor membre şi întărirea cooperării internaţionale. Au fost iniţiate numeroase rapoarte, acţiuni, legislaţii, supravegheri, audituri etc. Comisia Europeană a lansat un al doilea Plan de Acţiune AMR pentru 2017–2022, care dezvoltă obiectivele anterioare, în contextul noii concepţii „One Health”.
OMS a publicat, în 2017, la Geneva, pentru prima dată în lume, lista bacteriilor patogene pentru om care sunt multirezistente şi necesită de urgenţă noi antibiotice. Sunt prezentate 12 familii de bacterii care prezintă cea mai mare ameninţare pentru sănătatea umană, totalizând
15 specii/grupuri bacteriene. Lista este un ghid pentru promovarea cercetării şi dezvoltării de noi antibiotice, ca parte a eforturilor OMS de a reduce creşterea globală a rezistenţei la medicamente antimicrobiene și împarte nevoia de noi antibiotice în trei categorii, conform urgenţei: prioritate critică, înaltă şi medie.
La întâlnirea experţilor G20 din februarie 2017, la Berlin, Hermann Grohe, ministrul federal al sănătăţii din Germania, a afirmat: „Ne dorim antibiotice eficiente pentru sistemele noastre de sănătate. Trebuie să acţionăm împreună astăzi pentru un viitor sănătos. Trebuie să discutăm şi să atragem atenţia G20 asupra luptei împotriva rezistenţei microbiene. Prima listă de priorităţi globale OMS privind microbii patogeni este un instrument nou şi important care asigură şi ghidează cercetarea şi dezvoltarea legată de antibiotice”. Ca urmare, G20 a discutat şi a aprobat acest document, care a fost prezentat şi la ONU, beneficiind de o rezoluţie favorabilă. Lista ajută guvernele să pună în practică politici de „basic science and advanced R&D” pentru ca agenţiile publice şi private să investească în descoperirea de noi antibiotice. Ea ghidează noile iniţiative de cercetare, precum „WHO/Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) Global Antibiotic R&D Partnership”, care angajează nonprofit dezvoltarea de noi antibiotice.
Lista OMS 2017 cu prioritatea a 15 bacterii pentru crearea de noi antibiotice include bacterii rezistente clasificate în funcție de periculozitate. Prioritatea 1, clinică, include Acinetobacter baumannii, rezistent la carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, rezistent la carbapenem și Enterobacteriaceae (Klebsiella, E.coli, Serratia şi Proteus), rezistent la carbapenem, producător de ESBL. Prioritatea 2, înaltă, include Enterococcus faecium, rezistent la vancomicină, Staphylococcus aureus, rezistent la meticilină/oxacilină, rezistent sau intermediar la vancomicină, Helicobacter pylori, rezistent la claritromicină, Campilobacter sp, rezistent la fluorochinolone, Salmonella sp, rezistent la fluorochinolone, Neisseria gonorrhoeae, rezistent la cefalosporine, rezistent la fluorochinolone. Prioritatea 3, medie, include Streptococcus pneumoniae, rezistent la penicilină, Haemophilus influenzae, rezistent la ampicilină, Shigella sp, rezistent la fluorochinolone.
Tuberculoza nu este inclusă în această listă, deşi rezistenţa la tratamentul tradiţional a crescut în ultimii ani, deoarece face deja obiectul unor programe dedicate. Nu sunt incluse în listă nici alte bacterii frecvent implicate în patologie, ca Streptococcus A, Streptococcus B, Chlamydia, deoarece au niveluri de rezistență reduse la antibioticele existente şi nu prezintă ameninţări semnificative pentru sănătatea publică.
Lista a fost redactată în colaborare cu Divizia de boli infecţioase a Universităţii din Tubingen, Germania, utilizând o tehnică de decizie pe analiza cu criterii multiple (multi-criteria analysis) stabilite de un grup internaţional de experţi. Unul dintre autorii studiului, prof. Evelina Tacconelli, şeful Diviziei de boli infecţioase a Universităţii din Tubingen, a declarat: „Noile antibiotice care ţintesc patogenii din lista de priorităţi vor ajuta la reducerea mortalităţii cauzate de infecţiile rezistente din toată lumea. Aşteptarea îndelungată creează multe probleme pentru sănătatea publică şi are un impact dramatic asupra îngrijirii pacientului”. Se observă că există un total de șapte antibiotice-semnal pentru multirezistență: carbapenem, vancomicină, meticilină, claritromicină, fluorochinolone, penicilină şi ampicilină, pe care ar trebui să se concentreze testarea şi retestarea tulpinilor bacteriene multirezistente.
Din păcate, practica laboratoarelor de microbiologie medicală arată că de multe ori la tulpinile multirezistente primite pentru retestare nu se confirmă multirezistența, nu se utilizează antibiotice-semnal, nu se confirmă întotdeauna diagnosticul microbiologic, tulpinile nu sunt ambalate corespunzător gradului de risc (cele trei ambalaje succesive prevăzute de instrucţiunile OMS).

Tactici şi strategii de combatere a rezistenţei bacteriene

Cercetarea pentru obţinerea de noi antibiotice (care în ultimele decenii nu a avut rezultatele dorite) este vitală, dar nu poate, singură, să rezolve problema rezistenţei bacteriene. Noile antibiotice trebuie să fie în acelaşi timp active microbiologic, cu efecte nedorite reduse, disponibile în cantităţi suficiente şi la preţuri accesibile. Utilizarea lor trebuie făcută în contextul integrativ one health. Trebuie o mai bună prevenire a infecţiilor (igienă şi transmitere), folosirea adecvată a antibioticelor existente la oameni şi animale şi, mai ales, folosirea raţională a noilor antibiotice în viitor, pentru a evita deprecierea lor terapeutică. Trebuie să fie optimizate în sistem integrat: diagnosticul bolilor infecţioase pe niveluri de competență, profilaxia medicală şi nemedicală, terapia antiinfecţioasă abordată holistic la spitalizaţi şi nespitalizaţi şi recuperarea medicală pentru muncă și/sau viaţă.
Reamintim că o bună folosire a antibioticelor în medicina umană comportă evitarea automedicaţiei, un diagnostic clinic şi etiologic exact, completat cu testarea sensibilităţii bacteriei la antibiotice, iar medicul trebuie să cunoască antibioticul. Pentru eficientizare şi evitarea dobândirii rezistenţei, este necesar ca antibioterapia să fie începută cu antibiotice clasice dacă bacteria este sensibilă şi să se încadreze în tratament antiinfecţios complex, după caz.
Posologia trebuie adaptată în funcţie de pacient, de boală, de bacterie şi de disponibilitatea antibioticului. Doza zilnică trebuie să ţină seama şi de greutatea pacientului, aşa cum se face în pediatrie. Pacientul nu trebuie să îşi modifice singur dozajul, calea de administrare sau să întrerupă tratamentul. Trebuie evaluat dacă antibioticul se concentrează în ţesutul infectat şi dacă nu provoacă efecte nedorite. Rezultatele testărilor in vitro nu se regăsesc întotdeauna in vivo, deci efectul antibioterapiei trebuie urmărit clinic permanent pentru ajustare în timp util. Dacă nu este disponibil antibioticul din prima linie (recomandarea optimă), se va trece la linia a doua (recomandarea alternativă), dar pacientul nu va fi lăsat fără tratament. În infecţiile uşoare, dacă este posibil, nu se va face antibioterapie, ci se va recomanda un tratament adjuvant şi simptomatic, pentru ca sistemul imunitar să fie ajutat să învingă infecţia.
În terapia infecţiei poate să fie riscantă apelarea la „a doua opinie medicală”. Tratamentul, deşi poate fi corect la ambii medici, va diferi ca medicament şi/sau posologie. În cazul unei complianţe reduse (injecţii dureroase, dificultăţi de deglutiţie etc.) sau un mare număr de bolnavi (în caz de epidemie sau atac biologic), tratamentul va fi modificat corespunzător.
O modalitate practică pentru monoterapie este ca în locul unui dozaj care asigură concentraţii plasmatice eficiente „în platou” (superioară CMI şi/sau CMB) să se mărească „dozele pentru o dată” cu prelungirea intervalului, păstrând doza zilnică. Vor apărea „vârfuri” de concentraţie plasmatică, care împiedică crearea de mutante rezistente (de exemplu, două administrări zilnice în loc de patru). În cazul unor antibiotice netoxice, se pot crea încărcări masive cu antibiotic, ca „semidepozit” (o zi) sau „depozit”(o săptămână sau o lună).
În infecţiile severe, antibioterapia trebuie să cuprindă două sau trei antibiotice compatibile şi sinergice (sau măcar neutre, în niciun caz antagoniste), deci politerapie. Nu este vorba de „umbrelă de antibiotice” utilizată mai demult ca profilaxie, care este ineficientă şi dăunătoare. Este o modalitate de a ataca bacteria patogenă virulentă cu mecanisme farmacologice diferite în acelaşi timp. Astfel, se împiedică formarea şi diseminarea mecanismelor de apărare ale bacteriei, deci se reduce riscul de dobândire a rezistenţei. Antibioticele sinergice sau complementare vor fi administrate conform posologiei fiecăruia. Dacă ele sunt compatibile, se pot administra condiţionate inovativ în combinaţii de uz oral, injectabil sau de uz extern.
Altă modalitate de condiţionare inovativă constă în asocierea antibioticului cu un antiinflamator, care nu doar că este un adjuvant, ci prin reducerea inflamaţiei în ţesutul infectat, deci inflamat, favorizează pătrunderea antibioticului şi acţiunea in situ. Am realizat experimental, la Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti, Facultatea de Farmacie, împreună cu conf. dr. farm. Burcea Dragomiroiu, prof. dr. farm. Adrian Andrieş şi colaboratorii, capsule inovative de cefuroxim cu piroxicam. Acestea au fost comunicate și publicate inclusiv în reviste cotate ISI, în anul 2017, şi sunt propuse pentru brevet de invenţie.
Ca urmare a cercetărilor teoretice, a experimentărilor in vitro şi in vivo şi a experienţei clinice, cunoştinţele clasice despre antibioterapie s-au completat, s-au actualizat, astfel că recomandările din manualele de boli infecţioase şi de farmacologie au suferit modificări. Cele mai importante actualizări sunt însă în domeniul agenţilor biologici, pentru că prin definiţie aceştia sunt selecţionaţi pentru a fi mai patogeni, mai virulenţi, mai rezistenţi în mediu şi mai rezistenţi la tratament. Armata SUA (prin USAMRIID) şi NATO au elaborat recomandări terapeutice pentru bolile infecţioase cauzate de agenţi biologici de război, care diferă parţial de recomandările cunoscute în medicină, atât în privinţa antibioticelor, a posologiei, cât şi a duratei de administrare. În anul 2007, Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) a publicat un Ghid terapeutic pentru agenţi biologici care actualizează toate informaţiile din domeniu, ghid care a fost actualizat în 2014.
În anul 2015, după apariţia Listei OMS cu medicamentele esenţiale, CCSMM Laboratorul de protecţie medicală antiinfecţioasă de la Centrul de Cercetări Științifice Medico-Militare a elaborat un ghid terapeutic pentru bolile cauzate de agenţi biologici de război şi de bioterorism, ABR-2/2015.

Protecţia medicală împotriva agenţilor biologici

Atacurile biochimice reprezintă o ameninţare reală la adresa securităţii naţionale a statelor lumii. În ultimii ani, în lume au apărut îmbolnăviri și epidemii cu diferite tulpini de stafilococi și micobacterii rezistente la antibiotice, care au produs panică pe toate continentele. În vederea dezvoltării, la nivel mondial, a unui sistem de detecţie, identificare și monitorizare, ca răspuns la evoluţia insidioasă a bolilor infecţioase, Senatul american a dat un decret referitor la „Urmărirea globală a agenţilor patogeni”, care a precedat înfiinţarea Centrului pentru controlul bolilor infecţioase (Centers for Disease Control and Prevention – CDC), iar în UE s-a înfiinţat European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).
În cazul epidemiilor cauzate de agenţi biologici de război sau de bioterorism, deoarece există în acelaşi timp un mare număr de expuşi, contaminaţi şi bolnavi, care necesită concomitent aceleaşi forţe şi mijloace medicale, materialele sanitar-farmaceutice se vor epuiza rapid şi este nevoie de o logistică sanitară specifică, adaptată calitativ şi cantitativ situaţiei epidemiologice existente. Ca urmare, trebuie să dispunem şi de metode alternative tratamentului de elecţie, pentru a suplini epuizarea celor dintâi.
Regulamentele NATO specifică şapte agenţi biologici bacterieni ca posibili agenți biologici de război (ABR), dar care nu intră în lista prioritară OMS. Tratamentul bolilor infecto-contagioase cauzate de agenţii biologici vii sau nevii poate să difere semnificativ de tratamentul bolilor corespunzătoare din practica medicală curentă. Aceasta deoarece agenţii biologici folosiţi pentru arme biologice sunt selecţionaţi sau modificaţi pentru a fi mai patogeni, mai virulenţi și mai rezistenţi, atât în mediu, cât și la tratamente antiinfecţioase. Ca urmare, contramăsurile medicale trebuie să fie mai drastice, iar tratamentul să fie diferit: medicamente antiinfecţioase mai eficiente, în doze crescute și pe o perioadă mai lungă, asocieri terapeutice etc. 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 199 de lei
  • Digital – 149 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC