Deși terapia cu anticoagulante orale de tip antivitamină K (AVK) este utilizată din 1955, aceasta are cel puţin două inconveniente majore: variabilitatea răspunsului clinic și numeroase interacţiuni alimentare și medicamentoase, ceea ce a impus o monitorizare periodică prin intermediul INR (International Normalized Ratio), pentru menţinerea acestuia în intervalul terapeutic optim.
Dezvoltarea așa-ziselor anticoagulante orale noi sau non-AVK (NOAC) sau directe (DOAC) a revoluţionat tromboprofilaxia în practica medicală, odată cu introducerea dabigatranului, urmat apoi de rivaroxaban, apixaban și edoxaban. Acestea și-au dovedit eficienţa în studii clinice de fază III, comparativ cu warfarina (anticoagulant oral de tip AVK), având un profil de siguranţă mai bun, cu o activitate biologică predictibilă și un risc mai scăzut pentru hemoragii intracerebrale. În prezent, în studiu de fază IV, sunt aprobate în practica medicală pentru profilaxia evenimentelor tromboembolice cerebrale și sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială (FA) nonvalvulară (1), profilaxia trombozei venoase profunde/emboliei pulmonare (TVP/EP) în chirurgia ortopedică majoră, în tratamentul și prevenţia TVP/EP, precum și în sindroamele coronariene acute (pentru rivaroxaban). Acestea sunt contraindicate la pacienţii cu proteză mecanică și stenoză mitrală (reumatismală) moderată și severă.
Din punctul de vedere al mecanismelor de acţiune, NOAC se împart în două clase: inhibitori direcţi ai trombinei, reprezentaţi de dabigatran (150, 100 și 75 mg), și inhibitori direcţi ai factorului X activat (FXa): rivaroxaban (20, 15 și 10 mg), apixaban (5 și 2,5 mg) și edoxaban (60, 30 și 15 mg).

Date generale

Dabigatranul este un promedicament ce inhibă atât trombina liberă, cât și pe cea legată de fibrină, împiedicând deci agregarea trombocitelor indusă de aceasta. Concentraţia maximă plasmatică este atinsă la 1,5 ore de la administrare, cu o diminuare a nivelului plasmatic de 70% după aproximativ patru-șase ore. În cazul administrării repetate, timpul de înjumătăţire este de 12–17 ore și sunt necesare două-trei zile pentru a atinge un nivel plasmatic adecvat și stabil. Acesta se elimină în proporţie de 85% la nivel renal, sub formă de dabigatran nemodificat, iar RESTUL 15% formează compuși activi farmacologic. Disponibilitatea antidotului (idarucizumab) și posibilitatea de a fi eliminat prin hemodializă datorită gradului scăzut de legare de proteinele plasmatice (35%) sunt avantaje majore în cazul hemoragiilor majore sau a necesităţii unor intervenţii chirurgicale în urgenţă.
Rivaroxaban, apixaban și edoxaban inhibă direct și selectiv FXa, împiedicând astfel formarea trombinei și, în mod indirect, agregarea plachetară. Cu toate că cele trei NOAC prezintă același mecanism de acţiune, există diferenţe notabile în farmacodinamia și farmacocinetica acestora (de exemplu, apixabanul inhibă suplimentar trombina și protrombinaza). Gradul de metabolizare hepatică este diferit, apixaban fiind metabolizat în principal la acest nivel, urmat de rivaroxaban (60%) și edoxaban, cu cel mai mic grad de metabolizare hepatică dintre inhibitorii FXa. Pentru inhibitorii de FXa, recent a fost aprobat de FDA antidotul cunoscut sub denumirea de andexanet alfa.

Între provocări și controverse

Numeroase studii clinice au demonstrat noninferioritatea NOAC în ceea ce privește eficienţa și profilul de siguranţă comparativ cu AVK, în anumite afecţiuni (2–5). Cu toate acestea, prescrierea NOAC se lovește de diferenţele dintre studii și viaţa reală (6, 7). În plus, nu există niciun studiu care să compare cele patru NOAC.
Studiile din viaţa reală au o serie de limite inerente: eterogenitatea populaţiei, medicaţia concomitentă și comorbidităţile, lipsa de control a noncomplianţei. Pacienţii vârstnici au atât un risc hemoragic și trombotic mai crescut, cât și un număr mai mare de comorbidităţi pentru care sunt prescrise medicamente ce pot interfera cu tratamentul anticoagulant (exemplu tratamentul cronic cu antiinflamatoare nesteroidiene). Asocierea de antiinflamatoare nesteroidiene la terapia cu dabigatran, indiferent de doză (150 sau 100 mg), crește riscul de sângerări majore, accident vascular cerebral și spitalizare (6). Funcţia renală este un alt parametru care poate influenţa decizia de administrarea a unui NOAC.
Riscul hemoragic reprezintă o problemă esenţială în prescrierea oricărui anticoagulant. Pentru NOAC, această problemă a fost înlăturată odată cu dezvoltarea celor două antidoturi: idarucizumab (dabigatran) și andexanet alfa (inhibitori de FXa). Cu toate acestea, disponibilitatea lor este încă redusă, iar utilizarea lor este condiţionată de costurile ridicate. Apixaban se asociază cu riscul cel mai redus de sângerare majoră intracraniană și gastrointestinală, comparativ cu warfarina, atât la pacienţii cu FA la prima indicaţie de anticoagulare, cât și pentru cei cu alte patologii (TVP/EP) (7). Rivaroxaban și apixaban în doză mică (2,5 mg x 2/zi) se asociază cu risc crescut de mortalitate globală comparativ cu warfarina (7). În practica medicală, se pare că pacienţii cu risc hemoragic mai crescut tind să fie anticoagulaţi cu NOAC (7).
Intervenţiile chirurgicale în urgenţă sau hemoragiile majore sunt uneori greu de manageriat dată fiind dificultatea de monitorizare a nivelurilor serice ale NOAC. Acestea modifică nespecific probele de coagulare (6). În cazul dabigatranului, doza de 150 mg x 2/zi determină o creștere de două-trei ori a timpului de tromboplastină parţial activat (aPTT), un aPTT ≥ 80% la două ore postadministrare, iar la 10-12 ore o creștere de 1,5 ori.
Astfel, la 12-24 de ore de la ingestie se observă valori duble comparativ cu normalul, acești pacienţi prezentând un risc de sângerare mai ridicat (6).
În situaţii de urgenţă, când este necesară excluderea dabigatranului drept cauză a hemoragiei, în absenţa posibilităţilor de dozare cantitativă a concentraţiilor plasmatice, aPTT poate fi o opţiune. Un nivel crescut sugerează niveluri terapeutice sau supraterapeutice ale anticoagulantului, cu menţiunea că o valoare normală a aPTT nu exclude niveluri terapeutice ale dabigatranului în cazul utilizării unui reactiv cu o sensibilitate scăzută.
Într-o manieră asemănătoare, apixabanul prelungește aPTT și timpul de protrombină. În ceea ce privește modificările date de NOAC asupra INR, acestea sunt nespecifice și înalt variabile, dependente de sensibilitatea reactivului folosit. Astfel, cele mai fidele determinări ale concentraţiilor plasmatice ale NOAC sunt cele cantitative (prin timpul de trombină, timpul de coagulare ecarin). Reactivii necesari pentru acestea nu sunt însă disponibili pe scară largă, determinările nefiind utile în cazuri de urgenţă.
Eficienţa și profilul de siguranţă al dabigatranului în doză de 75 mg x 2/zi nu au fost studiate în RE-LY. Cu toate acestea, FDA a aprobat acest regim de administrare la pacienţii cu un clearance de creatinină de 15–30 ml/min. Dabigatran în doză de 75 mg x 2/zi se asociază cu un risc hemoragic scăzut și unul similar de evenimente tromboembolice comparativ cu warfarina. Mai mult decât atât, 33% dintre pacienţii anticoagulaţi erau cu boală renală cronică, 20% fiind cu afectare renală severă, ceea ce sugerează posibilitatea utilizării acestei doze în viaţa reală (7).
Nu există date sau indicaţii în privinţa utilizării NOAC în tromboza din sarcină, la populaţia pediatrică, în neoplazii, sindromul antifosfolipidic, proteze valvulare mecanice sau FA la pacienţii cu valvulopatii. În sindromul antifosfolipidic este în curs un studiu prospectiv de fază II/III. O posibilă indicaţie de administrare off-label (fără indicaţie de ghid) o constituie trombofiliile ereditare, în care prima indicaţie de anticoagulant o reprezintă AVK – se poate lua în considerare administrarea NOAC la pacienţii la care nu se poate realiza o anticoagulare eficientă folosind AVK.
În tratamentul pe termen lung al trombozei venoase profunde la pacienţii cu cancer, NOAC pot fi la fel de eficiente ca heparina cu masă moleculară mică, dar cu un risc mai mare de hemoragii majore (9).

Perspective

Ţinând cont de dezvoltarea antidoturilor pentru NOAC și de numărul crescut de afecţiuni pentru care se recomandă iniţierea terapiei anticoagulante, indicaţiile acestora se vor extinde dincolo de FA și TVP/EP. Calitatea vieţii este similară la pacienţii cu NOAC și AVK, gradul de satisfacţie fiind mai mare la cei cu NOAC, fără implicaţii pe aderenţă (10). Mai mult decât atât, se dorește extinderea indicaţiilor de administrare inclusiv a andexanetului alfa. Astfel, numeroase studii sunt în desfășurare pentru explorarea NOAC dincolo de indicaţiile lor curente (vezi tabel).

Concluzii

Decizia de prescriere a unui NOAC la un pacient se va baza pe evaluarea risc/beneficiu, fără a uita de preferinţele pacientului și de strategiile terapeutice alternative sau de accesibilitatea la acestea. Datorită profilului de siguranţă superior AVK și eficienţei lor, NOAC au devenit preferate în majoritatea afecţiunilor cu indicaţie pentru anticoagulare, deși practica medicală curentă diferă de studiile clinice. Dezvoltarea și aprobarea antidoturilor pentru NOAC au diminuat teama de hemoragii majore, însă disponibilitatea acestora și dozarea anticoagulantului oral în sânge pot pune probleme. Selecţia atentă a pacientului, monitorizarea corectă în timp a terapiei, capacitatea de a preveni și de a gestiona complicaţiile hemoragice pot permite optimizarea utilizării NOAC. Indicaţiile de administrare ale NOAC probabil se vor extinde în viitor.