Histamina a fost izolată şi caracterizată
acum mai bine de 100 de ani, iar primele medicamente ţintind receptorii
antihistaminici au fost utilizate pentru prima dată în urmă cu aproximativ 70
de ani. Histamina – 2-(4-imidazol)-etilenamina – a fost identificată întâi ca
un autocoid cu proprietăţi vasoactive potente. În 1927, histamina a fost izolată
din ţesuturile hepatic şi pulmonar, ulterior şi din alte câteva organe,
demonstrând astfel faptul că este un constituent natural al organismului,
numele având originea în cuvântul grecesc histos(ţesut). Histamina este o amină cu greutate moleculară mică sintetizată din
L-histidină exclusiv de histidin-decarboxilază, cu ajutorul cofactorului
piridoxal-5’-fosfat.
Histamina este implicată în reglarea multor
funcţii fiziologice, incluzând proliferarea şi diferenţierea celulară,
hematopoieză, dezvoltarea embrionului, regenerare şi vindecarea rănilor. La
nivelul SNC, afectează cogniţia şi memoria, reglarea ciclului somn–veghe,
homeostazia endocrină. Histamina provoacă simptome acute datorită acţiunii
rapide asupra endoteliului vascular şi bronşic şi celulelor musculare netede,
conducând la dezvoltarea de simptome ca obstrucţie nazală, strănut,
bronhospasm, crampe, diaree şi răspuns cutanat tip papulă şi eritem.
Efectele pleiotrope ale histaminei sunt
realizate prin activarea unuia sau mai multor receptori membranari de pe
diferite celule. Actualmente sunt descrise patru subtipuri de receptori pentru
histamină, clasificate de la HR1 la HR4, în funcţie de momentul descoperirii.
Toţi receptorii aparţin familiei de receptori cuplaţi cu proteina G. Statusul
normal al acestor receptori reprezintă un echilibru între formele activă şi
inactivă. Agoniştii receptorului histaminei stimulează statusul activ, iar
agoniştii inverşi stimulează statusul inactiv. Un agonist, cu o afinitate
preferenţială pentru statusul activ al receptorului, stabilizează receptorul
într-o conformaţie activă la un semnal activator continuu. Un agonist invers,
cu afinitate preferenţială pentru statusul inactiv, stabilizează receptorul în
această conformaţie şi, în consecinţă, induce inactivarea, caracterizată prin
blocarea transducţiei semnalului. Actualmente, în utilizare clinică sunt
folosite medicamente cu acţiune la nivelul HR1 (pentru tratamentul bolilor
alergice şi non-alergice, inclusiv boli ale SNC) şi HR2 (în terapia bolii
ulceroase şi a refluxului gastroesofagian). În continuare ne vom referi în exclusivitate
la antihistaminicele H1.
În prezent există în utilizarea clinică
peste 45 de antihistaminice H1 reprezentând cea mai mare clasă de medicamente
utilizate în tratamentul bolilor alergice. Antihistaminicele H1 au fost
clasificate în şase grupuri: etanolamine, etilendiamine, alkilamine,
piperazine, piperidine şi fenotiazine. Anhistaminicele H1 sunt clasificate funcţional
în antihistaminice de primă generaţie şi de a doua generaţie. Antihistaminicele
H1 de primă generaţie posedă o specificitate slabă pentru receptorul H1 şi au
afinitate pentru receptorii muscarinici, alfa-adrenergici şi 5-hidroxitriptamină
(5-HT). Antihistaminicele de a doua generaţie prezintă o specificitate înaltă
pentru receptorii H1 şi fără afinitate pentru ceilalţi receptori. Din clasa
alkilamine, reprezentanţii primei generaţii mai des utilizaţi sunt
bromfeniramina, clorfeniramina, feniramina, difenhidramina, iar din a doua
generaţie acrivastina. Piperazinele din prima generaţie au printre reprezentanţi
hidroxizinul, iar cele de a doua generaţie cetirizina şi levocetirizina. În
clasa piperidine cele mai cunoscute medicamente sunt ciproheptadina şi
ketotifenul, iar din a doua generaţie astemizolul, bilastina, loratadina,
desloratadina, fexofenadina, rupatadina. Durata de acţiune a majorităţii
antihistaminicelor H1 de a doua generaţie este de aproximativ 24 de ore,
facilitând administrarea o dată pe zi. În anumite situaţii (insuficienţă
hepatică sau renală, pacienţi vârstnici), metabolizarea poate fi încetinită,
necesitând ajustarea dozelor.
Principalele indicaţii terapeutice pentru
utilizarea antihistaminicelor sunt rinita alergică, conjunctivita alergică şi
urticaria.
Rinita
alergică: antihistaminicele H1 reduc simptomele şi îmbunătăţesc calitatea
vieţii. Ele ameliorează pruritul nazal, strănutul şi rinoreea cu o reducere
globală a simptomelor de 50–70%. Sunt, de asemenea, eficiente în ameliorarea
pruritului palatin, oral şi de la nivelul urechilor. Nu s-au demonstrat diferenţe
semnificative între antihistaminicele de a doua generaţie în ce priveşte
profilul de siguranţă şi eficacitate şi nici între formele cu administrare
intranazală şi cele orale, astfel că alegerea unui medicament trebuie bazată pe
considerente precum complianţa la tratament şi preferinţele pacientului. Formele
nazale de antihistaminice H1 prezintă o instalare a acţiunii mai rapidă decât
cele orale, de exemplu 15 minute pentru azelastina intranazală vs. 150 de
minute pentru desloratadina administrată oral.
Conjunctivita
alergică: antihistaminicele H1 administrate oral sau aplicate topic direct
la nivelul conjunctivei oculare ameliorează pruritul, eritemul, lăcrimarea şi
edemul caracteristice afecţiunii. Majoritatea formulărilor oftalmice de
antihistaminice H1 funcţionează, de asemenea, şi ca stabilizatori mastocitari
datorită concentraţiilor mari aplicate direct pe conjunctivă. Formulările
oftalmice prezintă o instalare rapidă a acţiunii, de 3–15 minute.
Urticaria:
antihistaminicele H1 realizează ameliorarea pruritului şi reduc numărul, mărimea
şi durata leziunilor cutanate. În urticaria acută (leziuni cutanate cu durata
sub şase săptămâni) nu există studii clare şi definitive între eficienţa celor
două generaţii de antihistaminice. În urticaria cronică (leziuni cutanate cu
durata peste şase săptămâni), toate studiile clinice oferă dovezi puternice
pentru utilizarea antihistaminicelor de a doua generaţie. Cele mai utilizate
substanţe sunt bilastina, cetirizina, levocetirizina, loratadina,
desloratadina, fexofenadina şi rupatadina.
Antihistaminicele H1 sunt folosite fără
fundament ştiinţific în unele afecţiuni, cu o bază slabă de dovezi în ce priveşte
eficienţa şi siguranţa şi mai mult pe considerente tradiţionale: dermatita
atopică, astmul, anafilaxia, prevenirea reacţiilor alergice şi angioedemul non-alergic.
De asemenea, aceste medicamente sunt folosite, tot pe considerente tradiţionale,
fără studii clinice de confirmare a eficacităţii şi siguranţei, şi în infecţiile
de tract respirator superior, otita medie acută, polipoza nazală şi tusea
nespecifică acută şi cronică.
Riscul de apariţie a efectelor secundare
este strict legat de structura chimică şi clasificarea funcţională.
Antihistaminicele H1 de primă generaţie produc mai multe reacţii adverse decât
cele de generaţie nouă. Potenţialele efecte adverse ale utilizării acestora
sunt legate de acţiunea asupra receptorilor H1 din SNC (scăderea performanţelor
psihomotorii, a memoriei, învăţatului şi stării de conştienţă, sedare),
receptorilor muscarinici (gură uscată, retenţie urinară, tahicardie sinusală),
receptorilor de serotonină (creşterea apetitului şi a greutăţii), receptorilor
alfa-adrenergici (ameţeală, hipotensiune posturală) şi canalelor ionice
cardiace (prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare). Antihistaminicele
de a doua generaţie (bilastina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina,
levocetirizina, loratadina, rupatadina) prezintă un profil de siguranţă mult
mai bun, cu efecte secundare minime sau inexistente, chiar la depăşirea dozelor
uzuale. Antihistaminicele H1 de a doua generaţie au fost studiate şi la
categorii vulnerabile de pacienţi (persoane în vârstă sau cu afecţiuni cronice
renale/hepatice) şi pot fi folosite în siguranţă, cu reducerea sau ajustarea
dozelor în funcţie de necesităţi.
Toate antihistaminicele H1 traversează
placenta. Riscul relativ legat de posibila teratogenitate a acestor medicamente
a fost revizuit de FDA (SUA) în categoria B (medicamente fără efecte teratogene
la animale şi cu un posibil risc mic la oameni) pentru clorfeniramină,
difenhidramină, cetirizină, loratadină, respectiv în categoria C (teratogene la
animale, dar lipsesc informaţiile adecvate despre siguranţa lor în sarcină)
pentru hidroxizină, ketotifen, desloratadină, fexofenadină, levocetirizină.
Antihistaminicele H1 au reprezentat decenii
la rând cea mai importantă clasă de medicamente folosite în tratamentul bolilor
alergice. În viitorul apropiat, două noi clase de antihistamince arată
rezultate promiţătoare în studiile clinice: antihistaminicele H3 conduc la o
creştere a nivelurilor norepinefrinei, cu un posibil efect decongestionant
avantajos la pacienţii cu rinită alergică, cu sau fără asociere de
anthistaminice H1; antihistaminicele H4 ar putea juca un rol important în
inhibarea inflamaţiei la pacienţii cu rinită alergică şi dermatită atopică.