Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Boala Fabry în cardiologie

Viața Medicală
Dr. Ruxandra JURCUŢ vineri, 19 august 2022
Viața Medicală
Dr. Adriana Mursă vineri, 19 august 2022

Pacienţii cu boală Fabry necesită diagnosticare precoce. Este esenţial ca tratamentul, indiferent de tipul acestuia, să fie demarat cât mai precoce în evoluţia bolii pentru a produce efecte optime.

Figura VM Fabry
Legendă figuri: A. Angiokeratoame periorale; B. Angiokeratoame în zona lombară; C. Corneea verticillata; D. Test enzimatic de tip „dry blood spot”; E. Pedigree tipic al unei familii de boală Fabry, demonstrând transmiterea X-linkată; F. Traseu EKG cu hipertrofie VS cu modificări secundare de fază terminală şi interval PR scurt; G. Imagine RM cardiac cu identificarea unei arii de contrast tardiv; H. Imagine ecocardiografică 2D secţiune apicală cu hipertrofie VS şi de muşchi papilari (săgeată); I. Harta deformării miocardice longitudinale VS cu afectarea dominantă a regiunii inferolaterale bazale; J. Imagine ecocardiografică 2D secţiune ax scurt cu HVS şi hiperecogenitate în regiunea inferioară; K. Hartă T1 a miocardului la RM cardiac cu valori scăzute ale T1 în segmentele afectate de depozite de sfingolipid

Boala Fabry este o boală lizozomală X-linkată, consecinţa unor mutaţii în gena alfa-galactozidazei (GLA), ce duc la scăderea activităţii acestei enzime și la acumularea în ţesuturi a substratului său, şi anume globotriaozilceramida (Gb3) și globotriaozilsfingozina (lyso-Gb3). Aceste substanţe se acumulează în special la nivelul rinichilor, inimii și sistemului
nervos.

Au fost descrise mai bine de 1.000 de mutaţii ale genei GLA (1), care pot duce la două fenotipuri de boală. Fenotipul clasic este produs de absenţa completă a GLA, are debut rapid şi afectare severă de organ la vârstă tânără. Fenotipul non-clasic, în care pacienţii mai prezintă activitate enzimatică reziduală, are debut tardiv.

Dintre manifestările clasice ale bolii, reţinem prezenţa de acroparestezii, intoleranţa la căldură sau la frig, corneea verticillata, angiokeratoame, hipo/anhidroză, simptome gastrointestinale ca diaree sau constipaţie, hipoacuzie, afectare renală, accidente vasculare sau accident ischemic tranzitor și afectare cardiacă.

Diagnostic

Testarea pentru boala Fabry trebuie făcută la pacienţi la care există suspiciunea de boală. Diagnosticul la bărbaţi se face măsurând activitatea alfa-galactozidazei pe kituri cu sânge uscat (dry blood spot), pe care se identifică o valoare redusă (cel mai frecvent sub 10% faţă de normal) sau absentă. Stabilirea diagnosticului la femei este mai dificilă, deoarece acestea pot avea uneori activitate enzimatică normală sau aproape normală. Pentru a pune diagnosticul de boală Fabry la femei este nevoie de testare genetică.

În cazul în care este depistată o mutaţie a cărei semnificaţie este incertă pentru stabilirea diagnosticului de boală Fabry, este necesară fie determinarea nivelului lyso-Gb3, fie prelevarea unei biopsii de la nivelul pielii sau de la nivel renal care să evidenţieze corpii Zebra specifici.

Chiar dacă la bărbaţi diag­nosticul se pune în urma detecţiei nivelului scăzut al activităţii enzimatice, dozarea lyso-Gb3 este utilă pentru a
vedea severitatea bolii și pentru a urmări răspunsul ulterior la tratament. De asemenea, indiferent de sex, toţi pacienţii cu boală Fabry trebuie testaţi genetic pentru confirmare și pentru screening predictiv.

Mai mult, ar trebui să ne gândim la posibilitatea bolii Fabry și când avem de-a face cu pacienţi cu hipertrofie ventriculară neexplicată, cu boală renală cronică sau cu accidente vasculare la vârstă tânără. Acești pacienţi ar trebui testaţi.

Deoarece manifestările bolii sunt nespecifice (dureri la extremităţi, hiposudoraţie, proteinurie, creșterea creatininei, dureri toracice nespecifice), există un interval de timp între debutul simptomelor bolii și diagnostic, care este între 10 și 15 ani (2).

Chiar dacă în ultimii ani conștientizarea bolii a crescut, diagnosticul este stabilit în continuare cu întârziere, deși există o tendinţă pentru diagnosticarea mai precoce a bolii la adulţi (3). Odată stabilit un diagnostic de boală Fabry, trebuie să facem screening familial pentru a depista toţi membrii familiei afectaţi de boală.

Afectarea cardiacă

Mai bine de jumătate dintre pacienţii cu boală Fabry pot avea simptome de insuficienţă cardiacă, dureri toracice sau aritmii (4). Pe electrocardiogramă trebuie să ne ridice suspiciunea de boală Fabry prezenţa indicilor de hipertrofie de ventricul stâng asociaţi cu PR scurt sau cu incompetenţă cronotropă.

Unii dintre pacienţii cu boală Fabry pot avea bradicardie sinusală sau bloc atrioventricular care să necesite cardiostimulare. Imagistica multimodală este un element-cheie în diagnosticul afectării cardiace din boala Fabry (5). Fiecare pacient cu boală Fabry trebuie evaluat ecocardiografic.

Nu există nicio manifestare specifică bolii, dar există anumite elemente care trebuie să ridice suspiciunea. Una dintre principalele caracteristici este hipertrofia ventriculară stângă (HVS), care este în general non-obstructivă, dar uneori poate fi și obstructivă.

De asemenea, pacienţii pot avea hipertrofie a mușchilor papilari, care poate fi prezentă chiar în absenţa hipertrofiei ventriculare. Pacienţii prezintă de obicei o funcţie sistolică globală normală a ventriculului stâng, dar în stadiile avansate, aceștia pot prezenta și disfuncţie de VS.

Funcţia diastolică și cea longitudinală sunt de obicei afectate. Valori reduse ale deformării longitudinale la nivelul peretelui inferolateral pot ridica suspiciunea bolii, iar în cazuri avansate se poate evidenţia subţierea acestui perete din cauza fibrozei la acest nivel.

Pacienţii pot prezenta și hipertrofie ventriculară dreaptă, care se asociază cu HVS în 70% dintre cazuri. În general, pacienţii cu boală Fabry nu au afectare severă valvulară, iar unii dintre ei pot asocia și dilatare de aortă, care de obicei nu este severă.

Rezonanţa magnetică cardiacă poate face diferenţa între boala Fabry și fenocopiile de cardiomiopatie hipertrofică. Aceasta poate detalia patternul HVS, prezenţa hipertrofiei mușchilor papilari. De asemenea, asocierea HVS cu acumularea tardivă de contrast (LGE), mai ales la nivelul peretelui inferolateral bazal, ridică suspiciunea de boală.  LGE poate fi prezentă chiar în absenţa hipertrofiei ventriculare.

Mai mult decât atât, mappingul T1 la RM cardiac este extrem de util, deoarece valori T1 scăzute sunt relativ specifice bolii Fabry, făcând diferenţa cu cardiomiopatia hipertrofică sarcomerică, amiloidoza sau hipertensiunea (6). În plus, hărţile T1 pot fi utile și la pacienţi la care nu se poate administra contrast și nu se poate determina LGE (7).

La pacienţii cu boală Fabry trebuie periodic măsurat nivelul troponinei și al BNP, deoarece creșterea acestora ridică suspiciunea afectării cardiace și trebuie să ducă la repetarea ecocardiografiei și a rezonanţei magnetice.

Terapii de viitor sunt în continuă dezvoltare pentru a reduce dezavantajele administrării intravenoase a terapiei de substituţie enzimatică. Una dintre acestea este dezvoltarea pegunigalactozidazei alfa, o nouă enzimă cu o durată de viaţă mai lungă (10). De asemenea, există trialuri în derulare cu terapie genică.

Tratament

Pacienţii cu boală Fabry simptomatici necesită tratament patogenic. Acesta constă fie în substituţie enzimatică cu galactozidază alfa sau beta, fie din terapia cu molecule chaperone (8). Pacienţii de sex masculin primesc tratament de la momentul diagnosticării, în timp ce femeile sunt tratate doar dacă există cel puţin elemente subclinice de afectare cardiacă, renală sau neurologică.

Terapia de substituţie enzimatică se poate administra atât populaţiei adulte, cât și copiilor, prin injecţii subcutanate o dată la două săptămâni. Acest tratament încetinește deteriorarea funcţiei renale, încetinește sau stabilizează progresia cardiomiopatiei, reducând morbiditatea și mortalitatea bolii. Terapia de substituţie enzimatică a făcut ca principala cauză de deces a populaţiei masculine cu boală Fabry să nu mai fie cea renală, ci cea cardiacă, la fel ca la sexul feminin.

Terapia cu chaperone constă în administrarea orală de migalastat la populaţia adultă care prezintă însă numai mutaţii caracterizate printr-un nivel enzimatic restant. Migalastatul duce la scăderea nivelului plasmatic al lyso-Gb3, în mod asemănător substituţiei enzimatice (9), şi poate conduce la scăderea masei ventriculului stâng. Pentru toate tipurile de terapie este esenţială introducerea ei cât mai precoce în evoluţia bolii pentru efectele optime.

Citiți și: Orgoliile profesionale nu fac casă bună cu bolile rare

 

Bibliografie
1. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab 2018;123:416–27
2. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34(3):236-42
3. Reisin R, Perrin A, García-Pavía P. Time delays in the diagnosis and treatment of Fabry disease. Int J Clin Pract. 2017;71(1)
4. Linhart A, Germain DP, Olivotto I, Akhtar MM, Anastasakis A, Hughes D, et al. An expert consensus document on the management of cardiovascular manifestations of Fabry disease. Eur J Heart Fail. 2020;22(7):1076-96
5. Militaru S, Ginghină C, Popescu BA, Săftoiu A, Linhart A, Jurcuţ R. Multimodality imaging in Fabry cardiomyopathy: from early diagnosis to therapeutic targets Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018;19(12):1313-1322
6. Thompson RB, Chow K, Khan A, Chan A, Shanks M, Paterson I, et al. T1 mapping with cardiovascular MRI is highly sensitive for Fabry disease independent of hypertrophy and sex. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(5):637-45
7. Roller FC, Fuest S, Meyer M, Harth S, Gündüz D, Bauer P, et al. Assessment of Cardiac Involvement in Fabry Disease (FD) with Native T1 Mapping. Rofo. 2019;191(10):932-9
8. Wanner C, Arad M, Baron R, Burlina A, Elliott PM, Feldt-Rasmussen U, et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease. Mol Genet Metab. 2018 Jul;124(3):189-203
9. McCafferty EH, Scott LJ. Migalastat: A Review in Fabry Disease. Drugs. 2019;79(5):543-54
10. Schiffmann R, Goker-Alpan O, Holida M, Giraldo P, Barisoni L, Colvin RB, et al. Pegunigalsidase alfa, a novel PEGylated enzyme replacement therapy for Fabry disease, provides sustained plasma concentrations and favorable pharmacodynamics: A 1-year Phase 1/2 clinical trial. J Inherit Metab Dis. 2019;42(3):534-44

Etichete: boala Fabry testare genetica tratament boala fabry boli rare

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.