Infecţia cu virusul hepatitic B (VHB)
reprezintă o importantă problemă biologică şi socioeconomică în întreaga lume:
350 de milioane de persoane sunt infectate cronic, iar cel puţin un milion
decedează anual prin ciroză şi cancer hepatic. După fumat, infecţia cu VHB este
cel mai important factor carcinogen. În ciuda introducerii vaccinării după 1980
şi a unei scăderi importante a incidenţei, prevalenţa infecţiei VHB rămâne
ridicată ca urmare a ratei scăzute de vindecare prin tratament şi a
împotrivirii faţă de vaccinare în unele regiuni ale globului. Prevalenţa este şi
mai ridicată la hemodializaţi şi la imunodeprimaţi (pacienţi cu neoplazii, boli
autoimune etc.). De asemenea, din ce în ce mai mulţi turişti şi imigranţi
neimunizaţi din ţări endemice călătoresc şi au un risc mai mare de infectare faţă
de restul populaţiei. Este astfel evident că eradicarea VHB este departe de a
se realiza în următorii ani, iar strategia luptei împotriva VHB trebuie
reevaluată.
Au fost identificate unele probleme în
prima linie a luptei împotriva infecţiei cu VHB: vaccinarea, pacienţii
imunotoleranţi şi îngrijirea acestora, transmiterea post-partum a infecţiei,
rezistenţa ADNccc.
Vaccinarea
În ciuda existenţei unui vaccin eficient şi
universal acceptat, imunizarea activă nu a fost introdusă în toate ţările
europene şi nici în multe alte zone ale lumii. Doar 81 din 193 de ţări (41,9%)
afiliate Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) au acceptat vaccinarea din
prima zi după naştere. Astfel, o mare parte a populaţiei nu este încă protejată
şi este expusă infecţiei cu VHB.
Recomandări recente ale OMS clarifică unele
aspecte legate de indicaţiile şi metodologia vaccinării împotriva VHB. Conform
acestor recomandări, toţi nou-născuţii ar trebui să primească prima doză de
vaccin imediat după naştere, în primele 24 de ore. Nu au fost raportate efecte
secundare serioase în ultimii 30 de ani. Prima doză este deosebit de
importantă, nu numai în ţări cu prevalenţă ridicată a infecţiei VHB, ci şi în ţări
cu endemicitate scăzută. În acestea, un număr semnificativ de cazuri apar
post-partum şi în primii ani de viaţă. Dintre pacienţii care se infectează la naştere,
până la 85–90% rămân cu infecţie cronică, comparativ cu 30–50% la copii şi 5%
la adulţi.
Schema convenţională de vaccinare constă în
trei doze de vaccin (o doză monovalentă la naştere, urmată de două doze
monovalente sau combinate). Totuşi, patru doze ar putea fi administrate
copiilor, din motive pragmatice (de exemplu, o doză monovalentă la naştere
urmată de trei doze monovalente sau combinate). Ar trebui depuse eforturi
pentru a creşte gradul de informare privind importanţa administrării vaccinului
în primele 24 de ore după naştere.
La adulţi, o serie de trei doze este
suficientă. În ţări cu endemicitate intermediară sau scăzută, mulţi adolescenţi
şi adulţi s-au născut înainte de vaccinarea universală. Astfel, pentru aceste
persoane, este importantă implementarea imunizării de rutină şi ar putea
preveni în mod eficient transmiterea infecţiei. Vaccinarea şi alte eforturi
privind prevenirea infectării ar trebui să se concentreze asupra adolescenţilor
şi grupurilor cu risc ridicat de infectare (cei din sistemul sanitar, cei care
călătoresc în zone endemice pentru VHB, utilizatorii de droguri intravenoase,
bărbaţi care întreţin relaţii sexuale cu alţi bărbaţi, persoane cu parteneri
sexuali multipli). Vaccinarea adolescenţilor şi adulţilor reprezintă un punct
important în programele strategice de prevenţie.
Pacienţii
imunotoleranţi
Patogenia fazei imunotolerante a infecţiei
cronice cu VHB şi rolul terapiei antivirale în această fază reprezintă motive
de dezbatere. Poziţia actuală a societăţilor internaţionale (EASL, AASLD,
APASL) este clară: fără tratament. Date recente privind relaţia dintre
încărcătura virală sau secvenţele genomice şi răspunsul imun ridică întrebări
serioase asupra rolului terapiei antivirale în cursul fazei imunotolerante a
infecţiei cronice.
Clasic, se descriu patru faze în funcţie de
răspunsul imun: faza de imunotoleranţă caracterizată prin niveluri
normale sau uşor ridicate ale ALT (peste 107 copii/ml), urmată de faza
imunoactivă caracterizată prin inflamaţie, creşterea ALT şi clearance imun
al VHB, faza de purtător inactiv cu valori normale ale ALT, viremie
scăzută şi inflamaţie şi fibroză uşoare, şi faza de reactivare cu
niveluri ridicate ale ALT şi viremiei şi inflamaţie activă. Faza de
imunotoleranţă se observă mai frecvent la pacienţii care se infectează cu VHB
în perioada perinatală sau ca adulţi tineri.
Restul populaţiei, care se infectează mai
târziu pe parcursul vieţii, dezvoltă un răspuns imun eficient în marea
majoritate a cazurilor (94–96%) şi elimină virusul imediat după infecţia acută.
Aceştia prezintă un răspuns celular T CD8 puternic şi eficient, fără afectare
hepatică. În schimb, pacienţii cu infecţie cronică şi afectare hepatică (4–6%)
au un răspuns celular T CD8 slab. Pierderea AgHBe reprezintă sfârşitul fazei de
imunotoleranţă a infecţiei cronice VHB. Mai mult, pierderea AgHBe reprezintă
începutul răspunsului imun specific.
Cei care susţin terapia antivirală în
cursul fazei de imunotoleranţă subliniază capacitatea ridicată a VHB de a se
integra şi de a disturba genomul gazdă. VHB are un potenţial oncogen foarte
ridicat, iar multe studii au arătat, în analiză multivariată, că viremia
reprezintă cel mai important factor predictiv independent atât pentru ciroză,
cât şi pentru carcinomul hepatocelular (studiul REVEAL). Riscul apariţiei
cirozei şi carcinomului hepatocelular scade semnificativ prin reducerea
viremiei şi seroconversia AgHBe. Din păcate, clearance-ul AgHBs nu reprezintă o
garanţie împotriva dezvoltării carcinomului hepatocelular, dar cel puţin reduce
riscul transmiterii VHB.
Cei care se împotrivesc terapiei antivirale
ridică anumite obiecţii legate de costuri, efecte secundare, riscul mutaţiilor şi
al rezistenţei la analogi, durata lungă sau indefinită a terapiei. Studiile
cost-eficienţă sunt în favoarea terapiei. Efectele secundare (uşor risc de
nefropatie) sunt rare. Nu au fost raportate efecte secundare noi în ultimii
ani. Entecavir şi tenofovir au o rată foarte scăzută de rezistenţă: sub 5% şi,
respectiv, 1% la cinci ani.
Transmiterea
post-partum a infecţiei cu VHB
Transmiterea perinatală a infecţiei cu VHB
este încă frecventă, în special în ţările cu endemicitate ridicată, şi prezintă
un risc înalt de cronicizare şi de cancer hepatic. Transmiterea verticală de la
mamă la făt reprezintă principala cale de transmitere. Până la 5–10% din
nou-născuţii imunizaţi din mame infectate cu VHB pot dezvolta infecţia; aceste
cazuri se observă în timpul naşterii, la ruptura prematură a membranelor sau
atunci când vaccinarea post-partum este amânată sau incompletă.
Vaccinarea. Prevenirea
infectării perinatale reprezintă o prioritate. Practica recomandată este de a
reduce transmiterea verticală şi orizontală în zonele de mare endemicitate prin
vaccinare. Vaccinul anti-VHB este sigur şi eficient şi oferă protecţie în
80–95% din cazuri. Cea mai importantă strategie pentru a preveni transmiterea
VHB de la mamă la făt este de a administra prima doză de vaccin imediat după naştere,
în primele 24 de ore.
Imunoglobulina anti-VHB (HBIG). Asociată vaccinării, HBIG poate aduce beneficii suplimentare la
nou-născuţii din mame AgHBs-pozitive, în special când acestea sunt şi
AgHBe-pozitive. Din nefericire, din cauza aprovizionării, siguranţei şi
costurilor, utilizarea HBIG nu este fezabilă în zonele cu resurse scăzute.
Terapia antivirală. O parte a copiilor născuţi din mame cu viremii foarte ridicate se pot
infecta cu VHB, în ciuda vaccinării şi a profilaxiei HBIG. Aceste cazuri ar
putea beneficia de terapie antivirală. Eficienţa tratamentului în cursul celui
de-al treilea trimestru de sarcină a fost evaluată clinic, virusologic şi
economic; rezultatele raportate în 35 de studii prospective non-randomizate
sugerează că tratarea mamei în al treilea trimestru de sarcină este eficientă
clinic şi cost-eficientă în reducerea transmiterii verticale a VHB, comparativ
cu lipsa tratamentului sau placebo. Toate aceste studii au arătat că asocierea
profilaxiei materne şi neonatale este cost-eficientă comparativ cu profilaxia
neonatală singură.
ADNccc
ADNccc (covalently closed circular DNA)
este o moleculă virală mică foarte importantă, implicată în replicarea şi
persistenţa virală. Problema principală privind eradicarea ADNccc este că
această moleculă arhivează informaţia virală şi este foarte rezistentă la
influenţele externe. Regenerarea se produce atât în hepatocitele normale, cât şi
în celulele infectate cu VHB. Niveluri foarte scăzute ale ADNccc persistă şi
sunt responsabile de recăderea infecţiei VHB în timpul tratamentelor
citostatice sau imunosupresoare. În timpul infecţiei VHB, ADNccc se acumulează
în nucleul hepatocitelor (5–50 de copii/celulă) şi joacă rolul unui
minicromozom.
S-a dovedit, prin analiza cantitativă a
ADNccc hepatic, că există o corelaţie semnificativă între nivelurile ADNccc şi
leziunile hepatice. Analiza regresivă multivariată confirmă că reducerea ADNccc
intrahepatic se asociază statistic cu mai puţină necroinflamaţie şi fibroză.
Scopul eradicării VHB este de a distruge
ADNccc. O cale este de a reduce încărcătura virală. Există o asociere
semnificativă între scăderea încărcăturii virale şi recuperarea răspunsurilor
celulare T CD4 şi CD8. Molecule anti-VHB foarte eficiente au fost introduse
pentru tratamentul infecţiei VHB în ultimii ani. Acestea reduc încărcătura
virală şi repară reactivitatea mediată CD4 şi CD8 împotriva antigenelor VHB.
În concluzie, eradicarea globală a
VHB necesită o abordare complexă şi susţinută. La un capăt al spectrului se
află vaccinarea şi limitarea transmiterii materno-fetale. Vaccinul este
eficient şi sigur şi ar trebui acceptat universal. Prevenirea transmiterii
materno-fetale trebuie accentuată în regiunile endemice. La celălalt capăt al
spectrului se află restaurarea controlului imun celular T. Numeroase eforturi
se fac în ultima vreme pentru îmbunătăţirea controlului imun celular T în infecţia
cu VHB.
