Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Ce a adus nou medicina genomică?

Viața Medicală
Prof. dr. Mircea COVIC miercuri, 28 martie 2012

Cum au contribuit genetica, apoi genomica la îmbunătăţirea tratamentului bolilor? Graţie lor, medicina a căpătat noi atribute: stratificată, de precizare, individualizată, predictivă. Despre toate acestea, în articolul semnat de dl prof. dr. Mircea Covic.

 

     Vom continua bilanţul realizărilor medicinii genomice, început în articolul precedent, referindu-ne succint la modalităţile prin care genetica şi apoi genomica au contribuit decisiv la îmbună­tăţirea tratamentului bolilor umane. Într-un alt articol la această rubrică, reaminteam clinicienilor că genetica a introdus deja noi strategii terapeutice: producerea unor medicamente şi proteine terapeutice recombinante (insulină, hormon de creştere, interferoni, eritropoietină ş.a.), a unor noi anticorpi monoclonali umanizaţi, intracorpi (anticorpi intracelulari) şi aptameri (oligonucleotide sau oligopeptide ce inhibă funcţia unor proteine intracelulare) cu potenţial terapeutic sau a unor vaccinuri recombinante (împotriva virusului hepatitic B sau a virusului Papilloma). La acest „arsenal“ terapeutic se adaugă metodele de terapie celulară (din „medicina regenerativă“) bazate pe reprogramarea celulelor adulte (folosind factori de transcripţie) în celule stem pluripotente induse (iPS) sau transdiferenţierea unor celule diferenţiate în alte celule diferenţiate (de exemplu, celule din pancreasul exocrin în celule beta, producătoare de insulină). A devenit operaţională terapia genică, care, prin „fabricarea“ şi introducerea unor gene normale în celulele somatice ale unor bolnavi cu afecţiuni genetice grave, poate ameliora/corija efectul genelor mutante.
     Ce a adus nou medicina genomică? În primul rând, iden­tificarea unor „ţinte moleculare“ (secvenţe de ADN, transcripte ARN, proteine implicate în recepţia sau transmiterea semnalelor, căi moleculare) pentru dezvoltarea unor noi medicamente („medicină de precizie“) sau subdivizarea pacienţilor cu un anumit diagnostic în subgrupe cu profiluri de expresie genică diferită („medicină stratificată“), care beneficiază de o medicaţie ţintită specific (vezi tratamentul cancerului discutat mai jos). În al doilea rând, descoperirea rolului important al variaţiilor structurale ale genomului uman (SNPs, indels, CNV ş.a), specifice fiecărei persoane, în eficienţa răspunsului la medicamente şi producerea reacţiilor adverse („medicină/terapie individualizată“).
     Se apreciază că peste 30% din pacienţi nu au, din diverse motive, un răspuns adecvat la tratament; prescrierea unui medicament în aceeaşi doză la toţi pacienţii („one dose fits all“) este păgubitoare atât pentru unii bolnavi (în SUA, se înregistrează anual circa trei milioane de prescripţii ineficiente), cât şi pentru costurile serviciilor de sănătate, confruntate cu îngrijirea reacţiilor adverse la medicamente. Farmacogenomica permite îmbunătăţirea specificităţii, eficienţei (alegerea medicamentului, dozei) şi siguranţei (evitarea reacţiilor adverse) terapeutice prin adaptarea tratamentului la profilul genomic al pacientului. În felul acesta, medicaţia personalizată reactualizează sintagma „medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, la momentul optim şi în doza adecvată“.
     Variantele genomice structurale influenţează activarea unor promedicamente, ţintele moleculare, metabolizarea (rapidă, normală sau lentă) şi eliminarea medicamentelor şi apariţia unor fenomene toxice. Din multitudinea de dovezi acumulate de farmacogenomică vom menţiona doar câteva.
     • Genele citocromului P450 (abreviate CYP) codifică un grup de enzime polimorfice implicate în metabolizarea hepatică a numeroase medicamente; variantele acestor gene produc variabilitate interindividuală în răspunsul la tratament. Exemplele cele mai cunoscute sunt: efectele anticoagulantului warfarină influenţat de variantele genelor CYP2C9 şi VKORC1 („vitamina K epoxid reductază“); activarea inhibitorului plachetar clopidogrel de către enzimele codificate de genele CYP2C19 şi CYP34A; activarea de către CYP2D6 a tamoxifenului (antagonist estrogenic folosit în tratamentul cancerului de sân la pacientele cu receptori de estrogeni prezenţi). Pentru adaptarea tratamentului la profilul genomic individual, clinicienii au la dispoziţie un test multiplex (AmpliChip CYP450), care, printr-o singură determinare, poate stabili polimorfismele principale ale genelor P450 ce codifică enzime implicate în metabolizarea multor medicamente.
     • Circa 60% din medicamente acţionează asupra receptorilor membranari cuplaţi cu proteina G (RMCG); de exemplu, blocanţii receptorilor beta-adrenergici pentru hipertensiune, blocanţii leucotrienelor pentru astm. Variaţiile structurale ale RMCG afectează eficienţa medicamentelor care activează (agonişti) sau inhibă (antagonişti) aceşti receptori.
     • Studiile genomice au evidenţiat alele rare de toxicitate care, pentru medicamentele larg folosite, produc la unii pacienţi fenomene toxice; de exemplu, rabdomioliză importantă după statine (la 1% din pacienţii trataţi, care au alele mutante ale genei SLCOIBI, ce codifică un transportor hepatic); reacţii severe de hipersensibilizare la 5% din pacienţii cu HIV trataţi cu abacavir (care au o alelă „toxică“ în gena HLA-B) etc. Pentru fiecare din aceste situaţii există teste genomice de predicţie a răspunsului la terapie.
     • Beneficiul maxim al tratamentului infecţiei cu virus hepatitic C (VHC) cu interferon alfa-pegilat şi ribavirină se poate obţine prin individualizarea terapiei (doză, durată) în funcţie de genotipul viral şi de polimorfismul bolnavilor în gena IL28B (ce codifică o citokină antivirală cu rol important în patogenia infecţiei cu VHC).
     Vom încheia bilanţul realizărilor medicinii genomice din ultimii 12 ani referindu-ne succint la cancer („împăratul tuturor bolilor“*), domeniu în care s-au înregistrat rezultate spectaculoase. Boala canceroasă este o afecţiune genetică produsă de multiple mutaţii somatice şi de modificări epigenetice dobândite. Prin aceste evenimente, o clonă celulară capătă un set comun de capacităţi distinctive („hallmarks of cancer“) şi formează o tumoră malignă, care creşte necontrolat, invadează ţesuturile din jur şi diseminează la distanţă.
     Tehnologiile genomice (genotiparea pe microreţele, secvenţierea „exomului“ sau a întregului genom, analiza profilului de expresie a genelor – transcriptomul sau proteomul) au amplificat enorm gama de investigaţii a tumorilor şi au dus la descoperiri remarcabile pentru înţelegerea mai profundă a patogeniei tumorilor, cu implicaţii clinice semnificative în diag­nosticul, prognosticul sau tratamentul bolii canceroase. Subiectul merită, evident, o prezentare amplă – pe care o vom face în articole viitoare – dar, pentru moment, vom sintetiza doar anumite realizări şi perspective.
     Analizele recente ale genomului celulelor canceroase în diferite tipuri de tumori maligne au permis cunoaşterea mai amplă şi mai profundă a mutaţiilor şi dereglărilor epigenetice din cancer.
     Repertoriul mutaţiilor ce determină iniţierea, promoţia, progresia şi disemi­narea celulelor canceroase, precum şi răspunsul lor la tratament prezintă o mare diversitate ca tipuri, număr şi consecinţe funcţionale.Deşi mutaţiile identificate în diferite tipuri de cancere sunt numeroase (interesând peste 7.500 de gene ce codifică proteine), numai un număr mic de mutaţii (circa 400 în diferite cancere, dar cel mult zece pentru un anumit tip tumoral) afectează gene „cheie“ pentru dezvoltarea sau progresia unei tumori („gene de cancer“); aceste mutaţii cauzale au fost numite mutaţii conductoare („drivers mutations“). Marea majoritate a mutaţiilor sunt însă „secundare“ („passenger mutations“), deoarece nu par să joace un rol în progresia cancerului, fiind consecinţa instabilităţii genetice şi/sau acţiunii carcino­genilor.
     Modificările epigenetice nu interesează secvenţa de nucleotide a ADN şi deci informaţia genetică („epi“ = în plus). Ele remodelează structura cromatinei (combinaţia de ADN şi histone), producând, prin condensarea sau decondensarea ei, inactivarea sau activarea unor gene. Modificările epigenetice în cancer (descrise în leucemia mieloidă acută, cancerul de ovar cu celule clare etc.) sunt probabil numeroase şi, spre deosebire de mutaţiile somatice, sunt potenţial reversibile (condensare <–> decondensare); acest fapt ar putea avea, în viitor, consecinţe terapeutice deosebite.
     Genele implicate în producerea cancerelor, prin mutaţii sau modificări epigenetice, pot fi grupate în mai multe categorii funcţionale: oncogene (gene „proliferative“), gene supresoare ale creşterii tumorale, gene de stabilitate, gene ce codifică micro-ARN, cu rol reglator etc. Identificarea şi analiza funcţiilor acestor tipuri de gene a permis aprofundarea căilor moleculare care stau la baza proliferării celulare, precum şi a factorilor implicaţi în supravieţuirea clonelor canceroase. Profilul de expresie sau „semnătura moleculară“ a anumitor gene în unele tipuri de cancer (de exemplu, amplificarea tirozinkinazei ABL în leucemia mieloidă cronică) sau la subgrupe de pacienţi cu acelaşi tip de cancer (de exemplu, hiperexpresia HER2 la unele bolnave cu cancer de sân) reprezintă „ţinta specifică“ a anumitor inhibitori, cu rezultate terapeutice remarcabile. A devenit evident că tumora este un „organ“ complex, alcătuit dintr-un „parenchim“ cu celule specializate heterogene (inclusiv celule stem canceroase şi celule „invazive“) şi o „stromă“ (fibroblaste asociate tumorii, celule endoteliale, celule imune inflamatorii ş.a.) ce formează micromediul tumoral. Tumora evoluează în timp, dobândind o heterogenitate clonală (mai multe subpopulaţii, cu diferenţe în numărul şi tipul de mutaţii). S-au aprofundat mecanismele metastazării şi căile prin care tumorile dezvoltă rezistenţă la intervenţiile terapeutice.
     Descoperirile realizate de medicina genomică în descifrarea etiopatogeniei bolii canceroase au avut beneficii clinice importante, multe dintre ele fiind deja încorporate în practica oncologică: diagnosticul precoce şi precis, stabilirea subtipului molecular al bolii, creşterea posibilităţilor terapeutice prin „inhibiţia specifică ţintită“ a proteinelor codificate de „genele de cancer“ mutante, monitorizarea statusului bolii (prin analiza expresiei mai multor gene implicate în metastazare, de exemplu MammaPrint în cancerul de sân) sau a eficienţei tratamentului. Prototipul terapiei ţintite (numită metaforic „glonţul magic“) a fost descoperirea imatinibului, care inhibă specific o tirozinkinază a cărei activare produce leucemia mieloidă cronică. Ulterior, prin tehnologii genomice, au fost descoperiţi alţi inhibitori specifici (pentru gene sau căi alterate în cancer), care au intrat în standardele terapeutice actuale (de exemplu, gefitinib şi erlotinib în unele forme de cancer pulmonar, cetuximab în cancerele de colon, vemurafenib în melanoame – vezi caseta), demonstrând o eficienţă bună şi efecte secundare minime. A devenit evident faptul că în toate neoplaziile sunt implicate doar un număr limitat de căi moleculare şi că mutaţiile unor „gene conductoare“ sunt prezente în mai multe forme de cancer. De aceea, o terapie ţintită pentru un anumit tip de cancer ar putea fi benefică pentru alte forme de cancer cu un profil genetic similar (de exemplu, imatinib în leucemia mieloidă cronică, dar şi în tumorile stromale gastrointestinale; vemurafenib în melanoame, dar şi în unele forme de cancer de colon sau tiroidă; vezi caseta).
     Din păcate, după zece ani şi investiţii enorme, au fost descoperite doar un număr mic de medicamente eficiente (circa 30), deoarece anomaliile genetice în cancer s-au dovedit a fi multiple şi complexe, făcând dificilă identificarea unor „ţinte“. Mai mult, efectele obţinute cu inhibitori specifici au fost tranzitorii, fiind urmate de recidive; o explicaţie posibilă o reprezintă faptul că anumite caracteristici distinctive ale clonelor neoplazice (de exemplu, proliferarea excesivă) sunt realizate prin căi de semnalizare parţial redundante: inhibarea unei căi nu blochează fenomenul, care începe să se realizeze pe alte căi („rezistenţă adaptativă“); la aceasta se adaugă şi heterogenitatea genomică a subclonelor tumorale. Situaţia creată a impus investigarea amplă a tuturor căilor de semnalizare activate excesiv în cancer, pentru dezvoltarea unei terapii combinate, care să permită atacul concomitent al mai multor ţinte (la fel ca în infecţia cu HIV), diminuând riscul de recidivă. Acest obiectiv se va putea probabil realiza prin câteva proiecte de cercetare internaţionale ample (International Cancer Genome Consortium; Cancer Genome Atlas), care îşi propun secvenţierea completă a circa 500 de tumori pentru fiecare tip de cancer; aceasta va permite realizarea unui catalog complet al tuturor genelor implicate în cancer (inclusiv a celor ce determină susceptibilitatea la anumite forme de cancer), înţelegerea profundă a mecanismelor prin care ele produc transformarea malignă, identificarea mutaţiilor importante în fiecare tip de cancer şi, evident, descoperirea unor noi combinaţii de terapii ţintite specifice.
     La finalul prezentării realizărilor medicinii genomice în cei 12 ani de existenţă, cred că se poate formula o concluzie importantă: medicina genomică (personalizată şi predictivă), în general, şi farmacogenomica, în special, au potenţialul de a îmbunătăţi radical asistenţa medicală. Dacă vom eşua sau refuza să introducem beneficiile medicinii genomice în îngrijirea bolnavilor, vom continua să înregistrăm eşecuri terapeutice, iar multe persoane vor suferi morbidităţi şi chiar decese evitabile.
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.