În primul articol cu care am inaugurat
această rubrică, în decembrie trecut, am stabilit „data de naştere“ a medicinii
genomice: 26 iunie 2000, ziua în care preşedintele SUA, Bill Clinton, anunţa, în
celebra sală „East Room“ din Casa Albă, „…finalizarea primului studiu al hărţii
genomului uman“, în prezenţa lui Francis Collins şi a lui Craig Venter,
coordonatorii celor două echipe care au realizat – separat – prima schiţă a
genomului. Preşedintele Clinton spunea atunci: „…cu aceste noi şi profunde cunoştinţe
(…) ştiinţa genomicii (…) va revoluţiona diagnosticul, prevenţia şi tratamentul
celor mai multe, dacă nu al tuturor, bolile umane“, inaugurând de fapt era
genomicii în medicină şi sănătate publică. Este adevărat că actul de naştere a
fost „semnat“ (publicat) puţin mai târziu, la 15 februarie 2001, în revista Nature.
În acelaşi articol inaugural, am dat şi o
scurtă definiţie a medicinii genomice – ca domeniu de aplicaţie al genomicii în
medicină – dar am evitat o descriere a conţinutului său deoarece am considerat
că sunt necesare, în prealabil, cunoştinţe elementare („un abecedar“) despre
structura şi funcţia genomului uman. În schimb, am precizat că transformările
practicii medicale, preconizate de preşedintele Clinton, se vor face treptat,
vor fi lente dar profunde şi, în acest sens, l-am citat pe Harold Varmus,
laureat al Premiului Nobel pentru Medicină sau Fiziologie (1989): „…descifrarea
structurii genomului uman nu va
schimba brusc şi radical practica medicală dar, cu siguranţă, în următoarele
decenii, medicina genomică va transforma profund medicina clinică“ (2002).
După cele şapte articole „pregătitoare“
publicate până acum (pe care le puteţi reciti în arhiva săptămânalului „Viaţa medicală“), a venit momentul să
discutăm în profunzime despre medicina genomică, iar ulterior să vedem care
sunt aplicaţiile sale în diferite categorii de boli sau specialităţi medicale.
Bazându-se pe noua „anatomie şi fiziologie a
genomului uman“, medicina genomică redefineşte concepţia actuală despre boală şi
pune bazele medicinii individualizate.
Pentru a înţelege semnificaţia şi consecinţele sale, considerăm utilă o analiză
a evoluţiei „gândirii/abordărilor“ în acest domeniu.
În decursul timpului s-au confruntat două
concepţii polare despre boală: una esenţialistă
(promovată de sir William Osler, numit şi „tatăl medicinii moderne“) şi alta
nominală (susţinută de sir Archibald Garrod, care a introdus conceptele de
individualitate biochimică şi susceptibilitate individuală). Aceste alternative
au influenţat profund gândirea medicală şi evoluţia medicinii.
În concepţia
esenţialistă, fiecare boală este o entitate specifică. Ea apare întâmplător
(ca „un simplu fapt de viaţă“, „o eroare biologică“) la o persoană anterior sănătoasă,
are o cauză specifică şi se exprimă într-o formă relativ constantă, asemănătoare, la diferiţi bolnavi. Bolile infecţioase şi,
paradoxal, bolile monogenice corespund perfect acestui „model“. Bolnavul este
considerat „o maşină stricată“, pe care medicul trebuie „să o repare“. Or,
toate maşinile sunt făcute „după un proiect unic“, deci sunt relativ identice. Boala este pe primul plan, nu
interesează cine este bolnavul (poate fi „oricine“) şi, evident, de ce s-a îmbolnăvit.
Medicul are două obiective (misiuni) principale – diagnosticul şi tratamentul
bolii – ce derivă din întrebările: „ce are bolnavul?“ şi „cum trebuie tratat?“.
Mentalitatea sa este eminamente inginerească: „ce pană are maşina şi cum s-o
repar“. Tratamentul este direcţionat
spre boală şi nu spre pacient, care nu este important în decizia terapeutică,
deci tratamentul este relativ identic la toţi bolnavii. Este o crudă ironie
faptul că medicina, o profesie atât de devotată îngrijirii indivizilor, le
acordă, din această perspectivă de abordare, atât de puţină atenţie.
În concepţia
nominală, boala este descrisă nu ca o entitate, ci ca o rezultantă a interacţiunii dintre
individualitatea (unicitatea) biologică a pacientului (înţeleasă ca o anumită
structură genetică şi o experienţă de viaţă particulară) şi agenţii cauzali din
mediu. Originea bolii are rădăcini în natura umanităţii şi istoria genetică şi
ecologică a fiecărui individ (deci în susceptibilitatea lui specifică la boală,
denumită mult timp constituţie sau teren). Devine astfel perfect explicabil
faptul că „nu există boli, ci numai
bolnavi!“. Eventualele similitudini de manifestare la bolnavi diferiţi se
datorează fondului comun de gene. Bolile multifactoriale, ce formează de fapt
cea mai mare parte a patologiei umane, corespund perfect acestui „prototip“. Să
nu uităm însă că apariţia şi evoluţia multor afecţiuni „ecologice“ (infecţiile,
de exemplu) sunt influenţate de structura genetică a fiecărui individ (ce
determină rezistenţa sau vulnerabilitatea la agresiune) şi nici că
expresivitatea variabilă a bolilor genetice poate fi determinată de mediu. În
concepţia „nominală“, individul bolnav este pe primul plan, el fiind de fapt un
ansamblu unic de gene, cu o anumită „istorie“ (părinţi, familie), cu o anumită
evoluţie în timp, cu „o experienţă“ unică de viaţă (trăită într-o serie
succesivă de medii specifice lui); el este, în momentul îmbolnăvirii, o persoană
mai puţin adaptată la un anumit mediu, un om vulnerabil. Medicul trebuie,
evident, să pună un diagnostic şi să trateze. Dar, în contextul individualităţii
bolnavului, el trebuie să răspundă şi la alte întrebări, fundamentale în esenţa
lor: „de ce acest pacient (şi nu
altul) a făcut această boală (şi nu
alta)?“, „ce tratament este corespunzător acestui
bolnav, individualităţii sale specifice?“.
Cele două concepţii despre boală prezintă
deosebiri fundamentale şi este logic să ne întrebăm care dintre ele este
valabilă pentru medicina actuală şi, prin extensie, pentru învăţământul
medical. Este evident că prima, concepţia esenţialistă („osleriană“), bazată pe
fapte şi acţiuni, a dominat medicina secolului XX şi în mare măsură persistă şi
astăzi, deoarece – chiar dacă ignoră individualitatea pacientului – ea a stat şi
stă la baza practicii medicale şi învăţământului „la patul bolnavului“. Boala
este „un puzzle“ pe care medicul trebuie să-l rezolve, mobilizându-şi simţurile,
cunoştinţele de patologie şi experienţa. Pe medic îl interesează mai mult
„faptele“ (cum să practice medicina) şi mai puţin „ideile“.
Caracterul tipologic al concepţiei esenţialiste
a dus la clasificarea bolilor în funcţie de etiologie, organ, vârstă, sex –
fapt ce a determinat organizarea actuală a serviciilor medicale. Dezvoltarea
tehnologiilor de diagnostic şi a metodelor de tratament a crescut eficienţa,
dar şi costurile medicale. Relaţiile dintre medic şi pacient au pierdut din
umanism, întrucât tehnologia care se interpune între medic şi bolnav
distorsionează modul în care fiecare îl vede pe celălalt. Prevenţia rămâne la
periferia interesului medicului, iar volumul enorm de date acumulate în ultimul
timp – o povară pentru orice minte cuprinzătoare – a dus la fragmentarea
medicinii în supraspecializări, fără a se găsi o soluţie logică de a le menţine
împreună. Educaţia medicală pare să sufere o eroziune permanentă prin
neadaptarea la evoluţia rapidă a medicinii moleculare şi lipsa unei strategii,
bazată pe o ierarhie de cunoştinţe şi pe dezvoltarea unei gândiri medicale.
Concepţia nominală („garrodiană“) se bazează
pe concepte, principii şi idei care în esenţă ne învaţă cum să gândim în medicină. Înlocuind
metafora „maşinii stricate“ cu o concepţie etiopatogenică bazată pe
individualitatea biologică, socială şi istorică, precum şi pe homeostazia
complexă (genetică, ontogenetică, funcţională, imunologică, socioculturală),
această concepţie dezvoltă predicţia şi
prevenţia (elementele-cheie ale „medicinii omului sănătos“), umanismul şi
bioetica.
Există suficiente argumente ca să optăm, în
medicina actuală, pentru concepţia nominală, fundamentată prin dezvoltarea
geneticii, care a demonstrat unicitatea şi diversitatea noastră, precum şi
existenţa unei „homeostazii moleculare“. Dar drumul recunoaşterii este lung.
Medicina tradiţională a ultimului secol s-a bazat şi se bazează pe standarde de
îngrijire medicală, elaborate prin analiza clinică şi epidemiologică a unor
cohorte mari („medicina bazată pe dovezi“), valabile în bloc pentru toţi pacienţii cu o anumită boală („blockbuster medicine“). Tratamentul
este direcţionat, în continuare, spre boală şi nu spre pacient: un singur
medicament este valabil pentru toţi („one
drug fits all“). Prescrierea şi monitorizarea efectelor unui tratament se
bazează deseori pe încercări care subtratează unii bolnavi şi produc efecte
adverse altora, iar toate la un loc costă mulţi bani. Nu se ţine cont în
suficientă măsură de variabilitatea genetică a indivizilor din populaţie iar
aplicarea concepţiei nominale despre boală pare un deziderat. Şi atunci, care
este soluţia? Rezonabili fiind, se pare că adevărul este, ca de obicei, la
mijloc şi că poate cea mai bună atitudine pentru medicul de astăzi este să
aplice idealul concepţiei esenţialiste în domeniul practicii curente şi pe cel
al concepţiei nominale în gândirea medicală.
Viitorul aparţine însă medicinii genomice care, folosind argumente ştiinţifice noi, susţine
integrarea definitivă a concepţiei nominale, inaugurând o etapă fundamentală în
progresul medicinii. Se trece de la genetica
medicală, care studiază mutaţiile unor gene specifice şi anomaliile
cromozomiale precum şi efectele lor fenotipice (boli genetice) la un număr mic
de pacienţi, la medicina genomică,
care studiază funcţiile şi relaţiile genelor din genom asupra fenotipului,
precum şi interacţiunile genomului cu mediul, la toţi oamenii – sănătoşi sau
bolnavi. Medicina genomică reflectă însă nu numai o abordare cantitativă, de la o singură genă la mai
multe, ci şi o relaţie calitativă,
evaluând informaţiile pe care le furnizează analiza întregului genom pentru un
anumit individ, într-o situaţie distinctă şi într-un anumit moment. Paradoxal, în
această „nouă lume“, genele joacă un rol mai mic în comparaţie cu interrelaţiile
dintre gene (genom) şi produsele lor (transcriptom şi proteom), precum şi relaţiile
gene-mediu (epigenom). Boala este
considerată o perturbare a unor reţele
complexe care operează diferit în structuri şi perioade diferite, precum şi de
la o persoană la alta. Această concepţie „globală, sistemică sau integrativă“
despre boală, pe care o aduce medicina genomică, va permite înţelegerea profundă
a factorilor individuali de risc, a manifestărilor bolii, precum şi a
tratamentului ei, pe baza profilurilor
individuale genomic–transcriptomic–proteomic–metabolomic–fenomic.
Medicina
genomică este astfel o medicină
individualizată, în esenţa ei personalizată şi predictivă, preventivă,
proactivă (prospectivă) şi participativă („regula celor 5 P“):• personalizată, deoarece adaptează şi
optimizează furnizarea de servicii medicale (teste şi decizii) la profilul
genetic al unui pacient şi le ajustează la necesităţile sale • predictivă, întrucât, prin analiza
genomului, stabileşte corect evoluţia, severitatea şi prognosticul bolii unui
pacient, precum şi predispoziţiile (riscurile) unei persoane la anumite afecţiuni,
în special la bolile obişnuite ale adultului • preventivă, deoarece, pe baza unor markeri genomici stabili şi
predictivi, determină măsuri personalizate de profilaxie; păstrarea sănătăţii
va deveni mai importantă decât tratarea bolii • proactivă sau prospectivă
– propunând acţiuni adecvate unei anumite persoane înainte de manifestarea
bolii, spre deosebire de medicina tradiţională, reactivă, în care diagnosticul şi
tratamentul sunt iniţiate după apariţia semnelor şi simptomelor de boală • participativă, întrucât implică
pacientul în acţiunile de evitare a riscului, prin schimbarea stilului de viaţă
şi/sau aplicarea unor mijloace terapeutice preventive.