Anul
2011 a fost, spun hepatologii, unul de cotitură pentru tratamentul hepatitei C.
În 2012, vorbim deja despre peste 40 de medicamente în lucru, dintre care două
– telaprevir şi boceprevir – au şi trecut de riguroasa administraţie americană
federală a medicamentelor şi alimentelor (FDA) şi sunt utilizate de ceva vreme
pe piaţa americană, cu mari speranţe de îmbunătăţire a tratamentului acestei
infecţii.
Dacă, până anul
trecut, se înregistrau doar 45% vindecări la cei trataţi, acum se speră că
această bătălie va fi câştigată în următorii ani în proporţie de 75%, ceea ce
face ca subiectul de faţă să intereseze întreaga comunitate medicală. Cu atât
mai mult cu cât eradicarea virusului dintr-un organism ar preveni nu numai
simptomele hepatitei cronice, dar şi evoluţia către ciroză şi apoi către cancer
hepatic.
În ciuda inhibitorilor de protează apăruţi
pe piaţă, interferonul şi ribavirina rămân componentele-cheie ale tuturor
schemelor de tratament, iar noile medicamente sunt doar adăugate acestor două
medicamente-standard, ca să crească şansele de eradicare totală a virusului, la
fel ca otrava paralizantă pusă în vârful suliţei. Şansele de vindecare au
crescut prin folosirea inhibitorilor de protează chiar până la 75%, dar numai
cu condiţia ca tratamentul să se desfăşoare la parametrii recomandaţi, cu alte
cuvinte în dozele şi pe durata stabilită de hepatolog, în conformitate cu
normele indicate de Asociaţia Americană pentru Studiul Bolilor Hepatice
(AASLD).
Se pare că, în lume, ar fi aproximativ 180
milioane de oameni infectaţi cu virusul hepatitei C, iar pentru Statele Unite
avem o cifră mai bine pusă la punct statistic: patru milioane de oameni infectaţi.
Doar aproximativ 12–28% din cei infectaţi urmează un tratament. Deşi imprecise,
aceste procente indică cifre reduse, iar coroborate cu proporţia de numai 45%
de tratament reuşit, menţionată mai sus, putem deduce că există bariere
serioase în privinţa accesului şi continuării tratamentului până la capăt, lăsând
deoparte cazurile de rezistenţă la tratament.
Care sunt deci obstacolele principale în
calea posibilităţii tratării până la capăt a acestei boli cronice virale cu
mortalitate ridicată? Până nu demult, două erau cele mai grele obstacole,
ambele efecte secundare ale tratamentului-standard (peg-interferon alfa
combinat cu ribavirină): scăderea severă a nivelului de hemoglobină şi reacţiile
neuropsihiatrice. Odată cu progresul realizat în gestionarea anemiilor, prin
introducerea factorilor de creştere, ce pot stimula nivelul de hemoglobină,
reacţiile neuropsihiatrice sunt, la ora actuală, cauza principală atât a
abandonării tratamentului înainte de a fi complet, cât şi a deciziei de a nu
accesa deloc tratamentul. Psihiatrul se află, aşadar, la o nouă şi inedită
întâlnire cu hepatologia, având rolul de a participa la selecţia candidaţilor
la tratamentul antiviral, dar şi de a contribui la menţinerea lor în acest
tratament, în cazul în care efectele neuropsihiatrice ar pune în discuţie
continuarea lui.
Pacienţii infectaţi cu VHC suferinzi de afecţiuni
psihice majore sunt, de regulă, excluşi de la tratament, pe motivul că medicaţia
le-ar putea înrăutăţi funcţiile cognitive ori emoţionale. Cu toate acestea,
experienţele acumulate sugerează că şi aceşti pacienţi pot duce la bun sfârşit
tratamentul antiviral şi că doar antecedentele psihiatrice în sine nu ar trebui
să conducă la excluderea lor automată, luându-le şansa vindecării de hepatita
C.
Pacienţii cărora li se contraindică terapia
antivirală standard: • cei cu afecţiuni psihiatrice necontrolate • cei cu
transplant renal, cardiac sau pulmonar • cazurile cu afecţiuni tiroidiene
netratate • pacienţii cu afecţiuni medicale severe (hipertensiunea arterială,
cardiopatia ischemică semnificativă, diabetul prost controlat, bolile pulmonare
cronice obstructive) • cei cu hepatită autoimună • femei însărcinate sau care
doresc o sarcină sau care refuză mijloacele contraceptive, dar şi bărbaţii care
planifică reproducerea.
Prin stabilizarea bolnavilor cu afecţiuni
psihice în faza premergătoare tratamentului, s-a realizat, într-un număr
convingător de cazuri, mai cu seamă în cazul depresiilor, conversia unor pacienţi
in candidaţi admisibili pentru tratamentul antiviral şi care, ulterior, au obţinut
vindecarea hepatitei C.
În cele ce urmează, am dori să aducem câteva
informaţii generale legate de tratamentul în hepatita C în Statele Unite, pe
care medicii de alte specialităţi decât gastroenterologia le cunosc poate mai
puţin. Aceasta, pentru ca şi cititorii de alte specialităţi – şi mai cu seamă
psihiatrii – să se familiarizeze cu termenii din zona discutată aici şi să aibă
o idee asupra modului în care încercăm să balansăm deciziile de a trata sau nu,
de a continua sau opri tratamentul în cazul persoanelor infectate care suferă
de afecţiuni neuropsihiatrice apărute fie de
novo, fie existente dinainte de a se hotărî să accepte tratamentul
antiviral.
Scopul terapiei antivirale la pacienţii cu
hepatită C este acela de a eradica total ARN al virusului hepatitic C. Acest
lucru se obţine prin răspunsul virologic susţinut (SVR), adică ARN rămâne
nedetectabil la şase luni după terminarea tratamentului. Statistica a dovedit că
numai în această condiţie se poate ajunge la o descreştere semnificativă a
mortalităţii de cauză hepatică, la descreşterea numărului de cazuri de cancer
hepatocelular şi la scăderea cererilor de transplant hepatic.
Cu cât ARN devine mai curând nedetectabil,
cu atât mai mari sunt şansele ca persoana să ajungă la SVR. Astfel, există
persoane care răspund rapid la tratament, încă din primele patru săptămâni,
altele care răspund mai greu, după abia 24 de săptămâni.
Există factori care pot prezice răspunsul la
tratament. Unul ar fi genotipul virusului. Astfel, cazurile infectate cu
genotipurile 2 şi 3 răspund în proporţie de 80% folosind numai tratamentul
standard, fără inhibitor de protează. În schimb, genotipurile 1, 4, 5 şi 6 sunt
mult mai greu de distrus. De aceea, în cazul lor, schemele de tratament includ şi
noile medicamente apărute, care inhibă proteaza. Încărcătura virală iniţială
este şi ea un factor de predicţie. Obezitatea, fumatul (de tutun sau de
marijuana) scad şansa de a răspunde la tratament. La pacienţii de rasă
caucaziană, s-au înregistrat mai multe succese terapeutice decât la cei de rasă
neagră sau hispanică, iar vârsta este şi ea un factor de predicţie, în sensul că
ne aşteptăm ca pacienţii vârstnici, mai sensibili la efectele adverse ale
medicaţiei folosite, să nu poată duce tratamentul de eradicare până la bun sfârşit.
Aderenţa la tratament nu ţine numai de vârstă sau de intoleranţe
medicamentoase, ci şi de personalitatea, educaţia sau reacţiile neuropsihice
ale pacienţilor, deci de o serie de factori pe care psihiatrul şi psihologul îi
pot modifica prin munca lor cu pacienţii.
Cea mai ridicată valoare de predicţie o are
factorul genetic al pacientului, IL28B. Există trei genotipuri, CC, CT şi TT,
unde CC este cel care prezice un răspuns favorabil la tratament. Superioritatea
sa predictivă face ca testarea genetică pentru IL28B să aibă un rol important
în decizia medicului şi a pacientului de a porni sau nu tratamentul sau în
alegerea tratamentului standard şi nu a celui care combină inhibitorul de
protează.
Numim „tratament-standard“ cel în care se
foloseşte combinaţia peg-interferon alfa cu ribavirină. Faţă de tratamentul în
care se adaugă un inhibitor de protează, acesta este mai ieftin, cu mai puţine
efecte secundare şi, evident, cu mai puţine interacţiuni medicamentoase.
Tratamentul-standard se foloseşte 48 de săptămâni în cazurile de infecţii cu
genotipurile virale 1, 4, 5 şi 6, iar răspunsul viral susţinut se obţine în
numai 45% din cazurile tratate. Pentru genotipurile virale 2 şi 3, acest
tratament-standard durează doar 24 de săptămâni, iar şansele de răspuns viral
susţinut sunt de 80%.
Inhibitorii de protează atacă cu precădere
nucleul viral şi se preconizează ca noile medicamente să aibă un impact minim
asupra organismului infectat. Deocamdată, aceste noi medicamente se folosesc
numai în combinaţie cu tratamentul-standard, fiindcă în monoterapie ele creează
rapid rezistenţă. De asemenea, ele se folosesc numai în cazurile infectate cu
genotipul 1, fiind interzisă folosirea lor pe genotipurile 2 şi 3.
Telaprevirul poate avea efecte secundare ca
prurit, greaţă, diaree, anemie sau efect alergic cu unele cazuri de sindrom
Steven-Johnson.
Boceprevirul este implicat în anemii severe,
cu atât mai mult cu cât schemele de tratament în care se foloseşte îl
administrează pentru un timp mai îndelungat decât telaprevirul. Ambele
medicamente sunt inhibitori de CYP3A4, enzimă care intervine şi în metabolismul
altor medicamente.
Schemele de tratament sunt complicate şi nu
prezintă defel obiectul articolului nostru, ele fiind domeniul hepatologilor,
care consultă ghidul AASLD. Schemele sunt diferite în funcţie de inhibitorul de
protează folosit (telaprevir vs. boceprevir), de încărcătura virologică iniţială,
de existenţa sau nu a cirozei şi, nu în ultimul rând, de istoria tratamentului:
dacă pacientul este tratat prima oară sau a mai fost supus altui tratament eşuat
în trecut.
Pacienţii imediat acceptabili sunt cei care
îndeplinesc condiţiile de mai jos: • vârsta peste 18 ani • ARN viral detectabil
• boală hepatică compensată (bilirubina totală sub 1,5 g/dl, INR sub 1,
albumina peste 3,4 g/dl, trombocite peste 75.000/mm3, fără ascită sau hepatoencefalopatie) • biopsia
hepatică arată hepatită cronică şi fibroză semnificativă • hematologic au Hb
peste 12g/dl (femei), respectiv peste 13 g/dl (bărbaţi), neutrofile sub
1.500/mm3, iar creatinina sub
1.5 mg/dl • doresc tratamentul şi se supun cerinţelor lui • nu au contraindicaţii
pentru tratament.
Efectele secundare ale tratamentului pot fi
diverse: simptome de guturai, anemie, trombocitopenie, neutropenie, căderea părului,
eritem cutanat, disfuncţie tiroidiană, tuse seacă, dispnee, exacerbarea tulburărilor
autoimune, efecte oftalmologice (hemoragie retiniană), efecte teratogenice.
Cele mai importante însă sunt cele neuropsihiatrice şi, aşa cum spuneam,
reprezintă principala cauză de întrerupere a tratamentului. Dintre acestea,
depresia, oboseala, iritabilitatea, episodul maniacal, anorexia şi durerile
somatice sunt cele la care ne vom referi în continuare. Factorii de risc pentru
ca aceste efecte secundare să apară vor fi amintiţi tot aici: tulburări emoţionale
sau de anxietate sau schizofrenie în antecedentele personale, istorie familială
pozitivă pentru aceste tulburări, efecte neuropsihiatrice resimţite cu ocazia
tratamentului standard antiviral nereuşit în trecut, dependenţa de droguri sau
alcool, doza şi durata medicamentului antiviral, tipul medicamentului antiviral
ales.
Depresia şi tratamentul hepatitei C
Incidenţa cazurilor de depresie pe parcursul
tratamentului antiviral este de 20–40%. Cazurile de depresie pot apărea oricând
în primele trei luni de tratament, având cea mai ridicată incidenţă intre a
patra şi a opta săptămână. Prevalenţa continuă să crească în primele şase luni
de tratament.
Interesant este faptul că depresia netratată
din timpul tratamentului conduce la scăderea răspunsului viral. Şi acest fapt
nu se datorează doar reducerii eventuale a dozei medicamentului, ci şi
depresiei în sine, printr-un mecanism direct, neelucidat.
Factorul principal de risc este existenţa
simptomelor de depresie sau de anxietate în faza premergătoare tratamentului
antiviral.
Deşi nu se poate nega că există unele cazuri
de pacienţi care nu au niciun fel de astfel de simptom înainte de începerea
tratamentului antiviral şi totuşi devin profund deprimaţi în cursul
tratamentului, s-a demonstrat clar că există o liniaritate între scorurile la
testele de depresie iniţiale şi cele maxime din timpul tratamentului antiviral.
Cu alte cuvinte, „spune-mi cât de deprimat sau anxios înainte de tratament este
un pacient, ca să-ţi spun că va fi aproape sigur şi mai deprimat pe parcursul
tratamentului“. Interesant că persoanele cu antecedente de depresie nu se plâng
de simptome de depresie înainte de începerea tratamentului VHC dacă nu sunt
întrebate în mod special, chiar dacă ele prezintă aceste simptome. De aceea, măcar
o inventariere pe scala Beck ar putea fi utilă, în lipsa unei examinări foarte
serioase făcută de un psihiatru. În cazul semnelor de depresie sau orice altă
manifestare psihiatrică ce denotă o cât de mică instabilitate înaintea
administrării medicaţiei antivirale, atât psihiatrul, cât şi restul echipei de
sănătate mintală trebuie să depună absolut toate eforturile pentru a regla
mental pacientul şi a-l aduce la stabilitatea optimă începerii şi continuării
terapiei antivirale în doza şi pe durata cea mai adecvată eradicării virusului.
În prospectele casei farmaceutice care însoţesc
medicamentele antivirale folosite apare, desigur, recomandarea ca, atunci când
apare un efect secundar ca depresia, să se treacă la reducerea dozei medicaţiei
antivirale. Din păcate, această recomandare nu are în vedere situaţiile în care
scăderea dozei în favoarea reducerii depresiei va afecta eficienţa
tratamentului antiviral şi va compromite, de fapt, scopul tratamentului, mai cu
seamă atunci când reducerea dozei are loc la începutul curei terapeutice.
Aşadar, strategia în tratamentul depresiei
induse de terapia hepatitei C are o parte profilactică, adică se procedează la
tratarea simptomelor depresiei înainte de începerea tratamentului antiviral
VHC, atunci când ele există.
Pentru depresia apărută după începea
terapiei VHC, vom prescrie un antidepresiv dacă există simptome care persistă
mai mult de şapte zile. Nu este necesar ca aceste simptome să întrunească
criteriile DSM-IV, nici în privinţa numărului, nici în cea a duratei lor.
Studiile au arătat că citalopramul şi
paroxetina sunt eficiente. Se mai pot folosi antidepresive ca venlafaxina ori
desvenlafaxina, bupropiona şi mirtazapina, dar vom reţine că duloxetina nu
este recomandabilă în boli hepatice cronice, conform FDA. Nu există date despre
folosirea triciclicelor şi a inhibitorilor de monoaminooxidază, dar riscul lor
de toxicitate şi efectele secundare mai importante nu le clasează în topul
celor mai recomandate remedii, în cazul de faţă.
Oboseala
Fatigabilitatea este, de fapt, cel mai
frecvent simptom care apare ca efect advers în terapia infecţiei cu VHC. Poate
fi doar vârful aisbergului, în cazul în care este o componentă a sindromului
depresiv, deci apariţia sa poate fi urmată de întregul cortegiu de simptome al
depresiei.
Apare încă din prima săptămână de tratament,
atinge un maximum de intensitate între săptămânile a patra şi a opta, apoi
descreşte în intensitate, dar nu dispare decât lent, după terminarea
tratamentului antiviral.
Antidepresivele de tip SRI (inhibitori ai
recaptării serotoninei), benefice asupra simptomelor emoţionale ale depresiei,
nu au însă prea mult efect asupra manifestărilor somatice, cum ar fi oboseala.
Stimulantele sau modafinilul pot fi utile. S-a mai încercat ondansetronul,
antagonist al receptorilor 5-HT3, care ar fi ameliorat oboseala la pacienţi cu
hepatită C (netrataţi cu interferon). Explicaţia ar fi că excesul de serotonină
se poate asocia cu apariţia oboselii, în modelele experimentale animale şi
umane. Utilizarea acestui medicament este însă însoţită de aritmii cardiace şi
constipaţie, iar efectul presupus benefic nu a fost verificat statistic.
Folosirea agoniştilor dopaminei, cum ar fi
amantadina, ropinirolul, pramipexolul, este – teoretic – o altă posibilitate,
nici ea verificată statistic.
O informaţie mai mult anecdotică decât cu
aplicaţie practică este şi aceea referitoare la consumul de cafea, care nu
numai că a adus cu sine ameliorarea senzaţiei de oboseală, dar a fost asociat
cu scăderea spitalizărilor şi a mortalităţii în bolile hepatice cronice, precum
şi cu creşterea şansei de răspuns viral susţinut la tratamentul antiviral
standard.
Este
important ca, pe lângă intervenţiile psihofarmacologice, să se folosească şi
factori de creştere, în vederea menţinerii nivelului de hemoglobină la
parametrii normali, ştiut fiind că anemia poate fi una din multiplele cauze ale
oboselii.
Menţinerea balanţei fluidelor este o altă măsură
terapeutică de reţinut, întrucât interferonul poate creşte temperatura corporală,
acţionând pe centrul hipotalamic de reglare al temperaturii. Stările febrile şi
subfebrile pot, de asemenea, conduce la apariţia oboselii. La noi, se foloseşte
o formulă simplă pentru a afla cifra aproximativă a aportului de lichide
zilnic, prin înjumătăţirea greutăţii exprimate în livre (lb). Spre exemplu, la
o greutate de 160 lb (72,5 kg), va fi nevoie de 160/2 = 80 fl oz/zi (aprox.
2,36 l).
Nu
în ultimul rând, sunt avute în vedere strategii comportamentale, cum ar fi
educarea pacientului de a-şi drămui energia fizică în reprize scurte
planificabile pe perioada unei zile, intercalate de perioade de odihnă şi somn.
Educaţia familiei este luată în calcul, pentru ca aceasta să ştie că pacientul
are nevoie de sprijin şi de înţelegerea tuturor că nivelul său energetic este
diminuat din motive obiective, deci sarcinile şi rolurile sale în cadrul familiei
nu vor mai fi, pe perioada tratamentului, aceleaşi ca înainte şi după
tratament.
Suicidul
Ideile de suicid conduc la spitalizarea
pacientului în secţia psihiatrică închisă şi la întreruperea tratamentului
hepatitei C.
Este de dorit, bineînţeles, să nu se ajungă
aici. Semnele de agitaţie şi de anxietate la un pacient deprimat sunt
elementele care prezic frecvent posibilitatea escaladării depresiei înspre
gândirea suicidară. Evaluarea atentă a tuturor pacienţilor cu tulburări mentale
sau consum activ de droguri sau alcool este esenţială.
Întrebarea iniţială cu care evaluăm riscul
suicidar al pacientului este dacă viaţa mai merită trăită. Un răspuns negativ
ne va face să întrebăm dacă îşi doreşte moartea şi, dacă răspunsul la această
întrebare este unul pozitiv, vom întreba dacă s-a gândit cumva să îşi ia singur
viaţa. Dacă dă un răspuns pozitiv, întrebăm dacă există deja un plan şi cum ar
decurge el, dacă are la îndemână mijloacele necesare îndeplinirii lui. În cazul
că acest plan există, va trebui să acţionăm activ pentru a îndepărta aceste
mijloace din preajma pacientului şi a-i crea un cadru sigur, care să îi
protejeze viaţa.
Iritabilitatea
Acest efect secundar al tratamentului merită
o discuţie aparte. Mania provocată de frustrări mărunte şi atitudinea ostilă
este un fenomen des întâlnit şi se asistă în unele cazuri la concedieri sau
divorţuri, consecinţe sociale nedorite ale tratamentului hepatitei C.
Din păcate, managementul acestui efect
secundar este de multe ori greşit, din cauza unei controverse referitoare la
încadrarea simptomului de iritabilitate. El nu este inclus în DSM-IV printre
criteriile depresiilor majore, ci printre criteriile episodului maniacal. Cu
toate acestea, antidepresivele reduc în multe cazuri semnificativ iritabilitatea.
Deci în aceste cazuri nu ar putea fi vorba de un episod de manie, căci altfel
antidepresivul este cunoscut ca intensificator al iritabilităţii. Totuşi, în
alte cazuri, iritabilitatea este într-adevăr de natură maniacală şi, de aceea,
antipsihoticele atipice, litiul sunt cele care o ameliorează, în timp ce
antidepresivele sunt total contraindicate.
Aşadar, unde se termină iritabilitatea legată
de depresie şi unde începe episodul maniacal disforic? Dezbaterea este
controversată. Aprecieri destul de imprecise ne fac să tratăm cu antidepresive
pacienţii a căror iritabilitate este uşoară sau doar moderată şi care au ceea
ce noi numim „insight“, adică pot
admite că ceva anormal se petrece cu ei, iar pe cei cu iritabilitate importantă,
care nu au o vizibilitate bună asupra propriei tulburări, îi tratăm cu
antipsihotice atipice, considerându-i mai degrabă în plin episod maniacal.
Mania
Este de remarcat că ea apare într-o formă
atipică, diferită de cea descrisă în manualul DSM, dacă ne gândim la simptomul
„oboseală“ de care am vorbit mai sus.
Un episod maniacal este o urgenţă şi trebuie
tratat cu internarea pacientului în unitatea psihiatrică închisă, stoparea
medicaţiei antivirale, stoparea medicaţiei antidepresive, inducerea somnului
(benzodiazepinele sunt aici valoroase), utilizarea antipsihoticelor atipice ca
olanzapina sau risperidonul.
Concluzii
Pacienţii cu hepatită C care suferă şi de o
boală mintală importantă au fost până de curând excluşi de la tratamentul
hepatitei C, din teama de a nu se agrava tulburarea psihiatrică prin folosirea
medicamentelor antivirale. Experienţa acumulată a arătat că până şi aceşti
pacienţi pot tolera tratamentul şi beneficia de vindecarea hepatitei C.
Totuşi, evidenţa statistică ne demonstrează
că existenţa simptomelor psihiatrice iniţiale netratate poate prezice înrăutăţirea
lor în timpul tratamentului antiviral, astfel că este necesar ca aceşti pacienţi
să fie cât se poate de stabili înainte de a iniţia tratamentul antiviral.
Tratamentul acestor simptome existente
înainte de tratamentul antiviral, dar şi al celor ce pot apărea pe parcursul
tratamentului antiviral necesită o foarte strânsă colaborare între hepatolog şi
psihiatru, atât iniţial, la luarea deciziei de începere a tratamentului
antiviral, cât şi pe tot parcursul acestui tratament, pentru a balansa
riscurile ce apar, pentru a preveni stoparea prematură a tratamentului,
înlesnind astfel vindecarea infecţiei virale hepatice, fără mult disconfort
neuropsihiatric.