Înţelegerea patogenezei bolii a fost crucială pentru dezvoltarea de noi modalităţi terapeutice. Recent, numărul imunoterapiilor și terapiilor-ţintă aprobate a crescut vertiginos și noi studii explorează modalităţi terapeutice inovatoare.
Melanomul este cel mai puţin frecvent cancer de piele (5%), dar cu cea mai mare rată de mortalitate, provocând până la 75% dintre decesele acestei grupe de cancer. Incidenţa sa a crescut impresionant din 1970 până la sfârșitul anilor 1990 și a rămas relativ stabilă începând cu anul 2000. Melanomul este curabil chirurgical dacă este detectat în forma sa iniţială, localizată, însă melanomul metastatic continuă să fie o provocare terapeutică. În continuare, vom trece în revistă cele mai semnificative terapii aflate în studiu sau validate în ultimii ani.
Deși este înlocuită de opţiuni terapeutice mai noi, chimioterapia rămâne importantă în tratamentul paliativ al melanoamelor refractare, progresive și recidivante.
Dacarbazina, aprobată din 1975, este chimioterapia standard indicată în melanomul metastatic, obţinând o remisie completă în <5% dintre cazuri și o supravieţuire la 5 ani între 2% și 6% dintre pacienţi.
Temozolomida (TMZ), precursor al metabolitului activ al dacarbazinei, a fost utilizată în melanomul avansat. În comparaţie cu dacarbazina, TMZ a prezentat o ușoară îmbunătăţire a duratei de supravieţuire fără progresie a bolii („progression free survival”, PFS), dar nu s-au observat diferenţe asupra duratei totale de supravieţuire („overall survival”, OS) sau în ratele de răspuns obiectiv.
ECT (electrochimioterapia) este o tehnică ce eliberează în celulele canceroase medicaţia citostatică – bleomicină și cisplatină –, prin aplicarea unor impulsuri electrice de intensitate ridicată. Răspunsul general a fost de 85%.
Imunoterapia este o opţiune de tratament promiţătoare pentru pacienţii cu melanom avansat, comparativ cu terapiile standard anterioare. Imunoterapia în cancer se bazează pe faptul că limfocitele T recunosc antigene specifice tumorii, se activează și apoi proliferează și se diferenţiază, dobândind capacitatea de a distruge celulele care exprimă aceste antigene. Mecanismul este influenţat de căile de semnalizare stimulatoare și inhibitoare. Interacţiunile complexe între tumoră și sistemul imunitar joacă un rol esenţial în diseminarea metastatică. Limfocitele T care se activează în cancer pot fi circulante sau de tip infiltrativ tumoral (TIL). Acestea din urmă sunt limfocite specializate care se regăsesc în masa și în stroma tumorală, iar existenţa lor, precum și tratamentul cu astfel de celule se asociază cu un prognostic mai bun și o supravieţuire mai mare a pacienţilor cu melanom. Micromediul imunogenic tumoral (TME), cu mediatori și efectori celulari ai inflamaţiei, influenţează, la rândul său, succesul imunoterapiilor. Rezistenţa primară și dobândită la imunoterapie rămâne o provocare pentru terapiile actuale.
Interferonul (IFN) alfa-2b joacă un rol important în activităţile imunomodulatoare, antiangiogene, antiproliferative și antitumorale. IFN activează celulele T, limfocitele B, celulele NK și celulele dendritice și inhibă alte celule, cum ar fi Treg (limfocitele T reglatoare)și MDSC (celulele supresoare derivate din măduva osoasă). IFN alfa-2b a fost aprobat ca terapie adjuvantă pentru tratamentul melanomului în stadiul IIB/III rezecat. Cu toate că reduce semnificativ riscul de recurenţă și îmbunătăţește supravieţuirea, doar o minoritate a pacienţilor răspund la IFN.
Peginterferon alfa-2b (Peg-IFN) a fost aprobat ca terapie adjuvantă pentru melanoamele în stadiul III. Combinaţia dintre IFN alfa-2b și polietilenglicol (Peg) permite compusului să rămână mai mult timp în sânge, îmbunătăţindu-i efectul terapeutic.
Interleukina-2 (IL-2), în doze mari, are activitate antitumorală în cazul melanoamelor metastatice. O metaanaliză recentă a raportat că rata completă de răspuns pentru tratamentul cu IL-2 a fost de 4%, rata de răspuns parţial 12,5%, iar de răspuns general – 19,7%.
Celulele Treg suprimă limfocitele T efectoare activate și pot inhiba răspunsurile imunitare antitumorale. În melanom, celulele Treg apar în circulaţia periferică și în micromediul tumoral (TME) și se asociază cu un rezultat clinic slab. Suprimarea Treg crește imunitatea antitumorală. Medicamentul Ontak, obţinut prin fuziunea IL-2 cu toxina difterică, elimină selectiv celulele Treg care exprimă receptorul IL-2 în sângele periferic. Medicamentul nu se mai produce din ianuarie 2014, din cauza unor dificultăţi de obţinere a toxinei bacteriene purificate.
Aprobat pentru tratamentul melanoamelor avansate, ipilimumab este un anticorp anti-CTLA-4, un receptor inhibitor al punctului de control care blochează activarea celulelor T și induce toleranţă imunitară. Anticorpii anti-CTLA-4 acţionează ca antagoniști, blocând efectul inhibitor al acestor antigene, îmbunătăţind producţia de citokine proinflamatorii a celulelor T și crescând expansiunea și infiltrarea celulelor T în tumorile responsive. Pentru a urma tratament cu ipilimumab, pacienţii cu melanom trebuie să respecte criteriile de răspuns legate de imunitate.
Tremelimumab, un alt anticorp anti-CTLA-4, este de asemenea utilizat în studiile clinice în monoterapie și în combinaţie cu alte imunoterapii.
Receptorul PD-1 („programmed cell death protein 1”), prezent pe suprafaţa celulelor, se leagă de liganzii PD-L1 și PD-L2 și acţionează ca o moleculă inhibitoare a celulelor T efectoare, respectiv ca o moleculă stimulatoare a celulelor Treg. În acest fel, are rol în prevenirea fenomenelor autoimune. Liganzii sunt exprimaţi și în numeroase tumori umane și în TME, ca răspuns la stimuli inflamatori.
Nivolumab este un anticorp monoclonal anti-PD-1 care inhibă interacţiunea dintre receptorul PD-1 și liganzii săi, PD-L1 și PD-L2. A fost aprobat pentru tratamentul pacienţilor cu melanom metastatic. Blocarea legării PD-1 de liganzii săi induce activitate antitumorală prin intermediul limfocitelor T și reduce progresia tumorii. Cu o perioadă medie de supravieţuire fără progresie a bolii de 6,9 luni, pare a fi mai eficient decât monoterapiile cu ipilimumab, care prezintă o PFS mediană de 2,9 luni, sau decât chimioterapia, cu o PFS mediană de 2,2 luni. Combinaţia dintre nivolumab și ipilimumab a obţinut o PFS mediană de 11,5 luni, superioară monoterapiilor.
Pembrolizumab, un anticorp monoclonal anti-PD-1, aprobat pentru tratamentul melanoamelor avansate, promite să devină standardul pentru tratamentul melanoamelor refractare la ipilimumab. Activitatea sa antitumorală a dus la o PFS și o durată totală a supravieţuirii prelungite la pacienţii cu melanom avansat, cu o toxicitate mai mică decât ipilimumab. Combinaţia de pembrolizumab și Peg-IFN este bine tolerată și activă în special la pacienţii cu melanom avansat nerezecabil.
Alte molecule anti-PD-L1 sunt analizate în studii de fază I/II, cum ar fi durvalumab, avelumab sau atezolizumab, în combinaţie cu alte imunoterapii și terapii ţintite.
Gp100 este o glicoproteină prezentă doar la nivelul celulelor epidermice sănătoase, la nivelul retinei și al melanomului. Terapia cu epitopi gp100 crește reactivitatea celulelor T citotoxice, însă monoterapia cu gp100 nu a obţinut beneficii clinice semnificative. Asocierea cu IL-2 a dus la o mai bună supravieţuire totală decât monoterapia cu IL-2, iar 5% dintre pacienţi au obţinut remisie completă.
Receptorii Toll-like (TLR) sunt glicoproteine de membrană prezente pe suprafaţa macrofagelor și celulelor dendritice. Activate în prezenţa agenţilor patogeni, acestea sunt capabile să inducă producţia de citokine locale, cum ar fi IFN-alfa și IL-12. Resiquimod este un agonist TLR 7/8 care poate activa celulele dendritice mieloide (mDC, TLR 8), cât și plasmocitoide (pDC, TLR 7) la pacienţi cu melanom în stadiu avansat. Pacienţii trataţi cu resiquimod ca terapie adjuvantă vaccinării cu gp100 au prezentat o supraproducţie de IFN-gama la locul administrării vaccinului și o îmbunătăţire a răspunsului antitumoral. Sunt în derulare studiile clinice care analizează TLR în combinaţie cu chimioterapia și cu alte imunoterapii.
În terapia de transfer de celule adoptive (ACT), pacienţii sunt perfuzaţi cu un număr mare de celule T specifice melanomului (de exemplu, celulele TIL), însă generarea acestor celule este dificilă și consumă timp. Limfocitele T efectorii diferenţiate au proprietăţi antitumorale puternice in vitro, însă aceste celule T sunt mai puţin eficiente in vivo. Modularea metabolismului celulelor T poate fi o metodă valoroasă pentru a induce formarea de celule T cu memorie în loc de limfocite T efectorii mai diferenţiate.
În melanoamele metastatice, această imunoterapie pare a fi asociată cu răspunsuri complete și durabile, precum și cu răspunsuri parţiale și stabilizare prelungită a bolii. ACT a dus la o regresie completă durabilă (24% dintre pacienţii studiaţi) a melanoamelor metastatice, cu o supravieţuire mediană mai mare de 3 ani.
ACT cu CAR-T (celule T cu receptor de antigen himeric, conceput să recunoască un antigen tumoral specific) este o nouă abordare terapeutică pentru tumorile solide, incluzând melanoamele. Pentru această terapie, pacienţii sunt infuzaţi anterior cu celule T izolate care sunt activate și modificate genetic cu vectori retrovirali sau plasmidici pentru a genera celule CAR-T. Selecţia antigenului-ţintă are drept criteriu efectul maxim în celulele tumorale și efectul minim în celulele normale. Deși studiile în melanom sunt limitate, gangliozida GD2 este un exemplu de moleculă care este foarte exprimată în celulele melanomului și poate fi vizată de CARs.
Talimogene laherparepvec este un virus herpes simplex de tip 1 modificat genetic care se administrează injectabil în leziunea metastatică sau în cea inoperabilă la pacienţii cu recidivă după intervenţia chirurgicală iniţială. Se multiplică exclusiv în celulele tumorale, pe care le lizează și eliberează antigene specifice tumorii, acestea fiind recunoscute de celulele imunitare, care activează celulele T specifice.
Coxsackievirus (CVA21) sau CAVATAK este un virus oncolitic în testare clinică în stadiu avansat, care a prezentat activitate litică împotriva melanoamelor în culturi in vitro și in vivo.
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Află mai multe informații despre oferta de abonare.
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
Da, sunt de acord Aflați mai multe
