Newsflash
Ars Medici

Factori de risc ai trombozei venoase la pacientul oncologic (2)

Factori de risc ai trombozei venoase la pacientul oncologic (2)

Pacientul oncologic asociază o serie de factori de risc suplimentari comparativ cu populaţia generală, printre care se numără atât caracteristici ale tumorii în sine, cât și ale demersului terapeutic asociat.

După cum prezentam în prima parte a acestui articol, factorii de risc pentru apariţia trom­bozei venoase la pacientul oncologic pot fi împărţiţi în factori clinici, caracteristici pacientului, în factori ce ţin de caracteristicile tumorii și în factori de risc iatrogeni, determinaţi de tratamentul oncologic. Pacientul are un risc asociat prin vârstă, sex, etnie, prezenţa comorbidităţilor, imobilizarea prelungită (în special pe parcursul spitalizărilor), istoricul de evenimente tromboembolice. Factorii ce ţin de tumoră sunt localizarea acesteia, stadiul, durata de timp de la momentul diagnosticului, subtipul histologic, gradul de diferenţiere tumorală.

Este imperativ necesar ca indexul de suspiciune pentru boala tromboembolică să fie cât mai înalt la pacientul oncologic, astfel încât să se obțină profilaxia eficientă a trombozelor și tratamentul lor prompt.

FACTORI DE RISC LEGAŢI DE TRATAMENTUL SPECIFIC

        Riscul de tromboză este mai mare în primele luni de la confirmarea diagnosticului din cauza intervenţiilor terapeutice realizate cu precădere în această perioadă. Astfel, administrarea chimioterapiei sau a altor substanţe cu efect procoagulant determină apariţia factorilor de risc legaţi de tratament (19,20).

Chimioterapia

        Chimioterapia este un factor de risc iatrogen important, cu atât mai mult cu cât în ultimele decenii a devenit din ce în ce mai frecvent utilizată, în paralel cu creșterea incidenţei trombozelor la pacientul oncologic (19). Khorana et al. a publicat un studiu ce arăta că rata de apariţie a trombozei în primele 12 luni de la iniţierea chimioterapiei este în medie de 12,6% (19,2% în cazul cancerului pancreatic), comparativ cu populaţia generală (1,4%).

        Primul scor destinat evaluării riscului de tromboză venoasă asociată chimioterapiei la pacienţii oncologici a fost stabilit de profesorul Khorana. Scorul se aplică la pacienţii cu tumori solide sau limfoame, iar cel mai mare scor de risc corespunde neoplasmelor pancreatice și gastrice. Din nefericire, nu poate fi utilizat la pacienţii cu tumori cerebrale sau mielom multiplu. Alte puncte se acordă pentru trombocitoza anterioară chimioterapiei (>350.000/mm3), anemie (hemoglobina <10g/dL) sau necesarul de utilizare a factorilor de creștere eritrocitari, hiperleucocitoză (>11.000/mm3) și obezitate (IMC>35kg/m2). Un scor mai mare de 3 puncte estimează un risc de aproximativ 7% de a dezvolta un eveniment tromboembolic clinic semnificativ în primele 2,5 luni de la iniţierea chimioterapiei, fiind, deci, un instrument util pentru detectarea pacienţilor aflaţi la risc înalt ce necesită strategii de detecţie precoce sau de profilaxie antitrombotică (21).

        Dintre chimioterapicele utilizate frecvent în tratamentul diverselor tipuri de neoplazii, mai ales în combinaţie cu alte medicamente, se remarcă cisplatin, un compus derivat din platină, care a fost asociat cu un risc crescut de evenimente tromboembolice atât venoase, cât și arteriale (22,23). Combinaţiile pe bază de cisplatin, comparativ cu oxaliplatin (alt derivat de platină), par a avea un risc de două ori mai mare de tromboze, cel puţin în ceea ce privește cancerul esofagian (24).

Și alte medicaţii citotoxice sau imunosupresoare, precum thalidomida și lenalidomida, utilizate în tratamentul sindroamelor mielodisplazice, limfoame și mielom multiplu, dar și tamoxifen, terapie hormonală implicată în tratamentul cancerului de sân, pot crește riscul trombotic (25). Studiile au arătat că pacientele cu neoplasm mamar care primesc tamoxifen ca medicaţie adjuvantă au un risc de trei ori mai mare de a dezvolta evenimente trombotice, comparativ cu cele care primesc doar chimioterapie (26).

Inhibitorii de neoangiogeneză

        Neoangiogeneza este un proces implicat în progresia tumorală, fiind necesară creșterii tumorale, precum și proceselor de invazie și metastazare. Tumorile stimulează neoangiogeneza prin producţia factorului de creștere vascular (VEGF) (27). Inhibitorii de angiogeneză, anticorpi monoclonali îndreptaţi împotriva VEGF, sunt utilizaţi cu precădere la pacienţii cu cancere în faze avansate și se asociază cu risc crescut de evenimente tromboembolice arteriale, dar și venoase (28). Un exemplu în acest sens este bevacizumab, utilizat în tratamentul cancerului colorectal metastatic și care este asociat cu creșterea riscului de tromboză venoasă (28).

Terapia suportivă

        Pacienţii oncologici necesită frecvent terapie suportivă, asociată la rândul său cu un risc tromboembolic crescut. Eritropoietina, o glicoproteină cu rol în stimularea eritropoiezei la nivelul măduvei osoase hematogene, este utilizată în tratamentul anemiei de cauză neoplazică sau secundară chimio­terapiei. Deși tratamentul cu eritropoietină ameliorează calitatea vieţii și atrage după sine un necesar transfuzional mai redus, este corelat și cu creșterea riscului tromboembolic (29).

CVC

        Cateterele venoase centrale (CVC), indispensabile pentru administrarea chimioterapiei, nutriţiei parenterale și recoltării probelor de laborator, pot îmbunătăţi substanţial calitatea vieţii pacienţilor prin reducerea necesarului de puncţii venoase periferice. Pe termen lung însă, sunt asociate cu complicaţii trombotice și infecţioase (30).

Complicaţiile trombotice asociate acestora pot implica ocluzia trombotică a cateterului, tromboza murală la locul de montare a cateterului (cauzată de malpoziţia cateterului) sau tromboza venoasă profundă clasică. Aceasta din urmă apare mai frecvent la nivelul membrelor superioare, CVC fiind montate cu precădere la nivelul venelor jugulare și subclavii, deoarece instrumentarea venelor femurale este asociată cu un risc și mai mare de tromboză (31).

FACTORI MOLECULARI

        Pacientul oncologic asociază adesea o stare de hipercoagulabilitate indusă prin mecanisme moleculare directe sau indirecte, iar manifestările trombotice pot varia de la modificarea probelor de coagulare silenţioase clinic la tromboembolism pulmonar masiv (32).

        Mecanismele directe implică prezenţa unor molecule cu efect procoagulant și activare directă a factorilor de coagulare. Dintre acestea, cel mai frecvent incriminat pare a fi factorul tisular, o proteină exprimată la nivelul membranei plasmatice a celulelor tumorale, ce acţionează ca un cofactor al factorului VII, ducând în final la activarea cascadei coagulării pe cale extrinsecă.

Acest mecanism a fost identificat mai frecvent în cancerele pancreatice, colorectale, ovariene și hemopatiile maligne (33-36). În plus, factorul tisular poate fi exprimat și de microparticule eliberate în circulaţie de celulele tumorale sau de celulele apoptotice, efect studiat pentru neoplasmul pancreatic, unde ar putea explica incidenţa crescută a trombozei venoase (37).

        Podoplanina este o glicoproteină transmembranară a cărei expresie a fost identificată la nivelul celulelor tumorale din diferite tipuri de neoplazii, cu rol presupus în progresia tumorală (38). Aceasta a fost asociată cu creșterea incidenţei trombozei venoase prin inducerea activării și agregării plachetare la pacienţii cu tumori cerebrale primare (39). Microparticule circulante care exprimă podoplanină au fost identificate la pacienţii cu cancer pancreatic și colorectal (40). Activarea și agregarea plachetară pot fi induse și prin agoniști precum adenozindifosfat (ADP) și trombină, secretaţi de celule tumorale (41), mecanism descris pentru adenocarcinomul pancreatic (42).

        Mecanismele indirecte presupun inducerea efectului procoagulant prin stimularea celulelor sănătoase ale gazdei secundar neoplaziei (43). Monocitele, lipsite în mod normal de efect procoagulant, sunt activate direct (prin prezenţa antigenelor sau a complexelor imune tumorale) sau indirect (prin citokine produse secundar antigenelor tumorale). Din activarea monocitelor derivă expresia factorului tisular la nivel membranar sau producţia altor factori activatori ai cascadei coagulării prin intermediul factorului X (44).

        Trombocitele hiperreactive, rezultate ale unor anomalii clonale sau din interacţiuni cu celulele neoplazice, contribuie la starea de hipercoagulabilitate prin injuria endotelială secundară unor microtromboze apărute la nivel subendotelial (45). Celulele endoteliale, sub influenţa unor citokine inflamatorii (IL-1, TNF), pot determina la rândul lor un efect procoagulant (46).

Material preluat din volumul „Cardiologie 2022 – Tromboembolismul venos, de la factori de risc la abordări terapeutice moderne”, editat de „Viaţa Medicală” 


Notă autor:

Bibliografie
1. A. Khorana, Keith R. McCrae. Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update. Thrombosis Research 133 S2 (2014) S35–S38
2. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., Petterson T.M., O’Fallon W., Melton Iii L.J. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year population-based study. Arch. Intern. Med. 1998;158:585–593
3. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Kuderer N.M., Lyman G.H. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer. 2007;110:2339–2346
4. Previtali E., Bucciarelli P., Passamonti S.M., Martinelli I. Risk factors for venous and arterial thrombosis. Blood Transf. 2011;9:120–138
5. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Fisher R.I., Kuderer N.M., Lyman G.H. Thromboembolism in hospitalized neutropenic cancer patients. J. Clin. Oncol. 2006;24:484. doi: 10.1200/JCO.2005.03.8877
6. Connolly G., Francis C.W. Cancer-associated thrombosis. Hematol. ASH Educ. Prog. 2013;2013:684–691
7. Cushman M. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Semin. Hematol. 2007;44:62–69
8. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E., Lyman G.H. Risk factors for chemotherapy-associated venous thromboembolism in a prospective observational study. Cancer. 2005;104:2822–2829
9. Agnelli M.G., Bolis M.G., Capussotti M.L., Scarpa M.R., Tonelli M.F., Bonizzoni M.E., Moia M.M., Parazzini M.F., Rossi M.R., Sonaglia M.F., et al. A Clinical Outcome-Based Prospective Study on Venous Thromboembolism After Cancer Surgery: The @RISTOS Project. Ann. Surg. 2006;243:89–95
10. Connolly G., Khorana A.A. Emerging risk stratification approaches to cancer-associated thrombosis: Risk factors, biomarkers and a risk score. Thromb. Res. 2010;125:S1–S7
11. Khorana AA. Malignancy, thrombosis and Trousseau: The case for an eponym. J Thromb Haemost. 2003;1:2463–2465
12. Horsted F., West J., Grainge M.J. Risk of Venous Thromboembolism in Patients with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS Med. 2012;9:e1001275
13. Haddad T.C., Greeno E.W. Chemotherapy-induced thrombosis. Thrombo. Res. 2006;118:555–568
14. Dickmann B., Ahlbrecht J., Ay C., Dunkler D., Thaler J., Scheithauer W., Quehenberger P., Zielinski C., Pabinger I. Regional lymph node metastases are a strong risk factor for venous thromboembolism: Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Haematologica. 2013;98:1309–1314
15. Blom J.W., Doggen C.M., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293:715–722
16. Chew H.K., Wun T., Harvey D., Zhou H., White R.H. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch. Intern. Med. 2006;166:458–464
17. Blom J.W., Osanto S., Rosendaal F.R. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: Higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J.Thrombo. Haemost. 2004;2:1760–1765
18. Ahlbrecht J., Dickmann B., Ay C., Dunkler D., Thaler J., Schmidinger M., Quehenberger P., Haitel A., Zielinski C., Pabinger I. Tumor Grade Is Associated With Venous Thromboembolism in Patients With Cancer: Results From the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J. Clin. Oncol. 2012;30:3870–3875
19. Khorana A.A., Dalal M., Lin J., Connolly G.C. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119:648–655
20. Rogers M.A.M., Levine D.A., Blumberg N., Flanders S.A., Chopra V., Langa K.M. Triggers of Hospitalization for Venous Thromboembolism. Circulation. 2012;125:2092–2099
21. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E., Lyman G.H., Francis C.W. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008;111:4902–4907
22. Numico G., Garrone O., Dongiovanni V., Silvestris N., Colantonio I., Costanzo G.D., Granetto C., Occelli M., Fea E., Heouaine A., et al. Prospective evaluation of major vascular events in patients with nonsmall cell lung carcinoma treated with cisplatin and gemcitabine. Cancer. 2005;103:994–999
23. Moore RA, Adel N, Riedel E, Bhutani M, Feldman DR, Tabbara NE, Soff G, Parameswaran R, Hassoun H. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin Oncol. 2011;29(25):3466. Epub 2011 Aug 1
24. Cunningham D., Starling N., Rao S., Iveson T., Nicolson M., Coxon F., Middleton G., Daniel F., Oates J., Norman A.R. Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N. Engl. J. Med. 2008;358:36–46
25. John A.H. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat. Rev. Cardiol. 2015;12:464–474
26. Fogarty PF, Rick ME, Swain SM. Tamoxifen and thrombosis: Current clinical observations and guidelines. Principles and Practice of Oncology Updates. 2002;16:1
27. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin Oncol 2002; 29:15
28. Alahmari AK, Almalki ZS, Alahmari AK, Guo JJ. Thromboembolic Events Associated with Bevacizumab plus Chemotherapy for Patients with Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am Health Drug Benefits. 2016;9(4):221-232
29. Morgan Milano, Maurice Schneider. EPO in cancer anemia: Benefits and potential risks. Critical Reviews in Oncology/Hematology 62 (2007) 119–125
30. Lee A.Y.Y., Levine M.N., Butler G., Webb C., Costantini L., Gu C., Julian J.A. Incidence, risk factors, and outcomes of catheter-related thrombosis in adult patients with cancer. J. Clin. Oncol. 2006;24:1404
31. Linnemann B. Management of complications related to central venous catheters in cancer patients: an update. Semin Thromb Hemost. 2014 Apr;40(3):382-94
32. Abdol Razak, Norbaini Binti et al. “Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment.” Cancers vol. 10,10 380. 11 Oct. 2018
33. Khorana A.A., Ahrendt S.A., Ryan C.K., Francis C.W., Hruban R.H., Hu Y.C., Hostetter G., Harvey J., Taubman M.B. Tissue Factor Expression, Angiogenesis, and Thrombosis in Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2007;13:2870–2875
34. Uno K., Homma S., Satoh T., Nakanishi K., Abe D., Matsumoto K., Oki A., Tsunoda H., Yamaguchi I., Nagasawa T., et al. Tissue factor expression as a possible determinant of thromboembolism in ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2007;96:290–295
35. Colombo R, Gallipoli P, Castelli R. Thrombosis and hemostatic abnormalities in hematological malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(6):441
36. Nemerson Y. The tissue factor pathway of blood coagulation. Semin Hematol 1992;29:170 – 6
37. Geddings J.E., Mackman N. Tumor-derived tissue factor–positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients. Blood. 2013;122:1873–1880
38. Krishnan H, Rayes J, Miyashita T, et al. Podoplanin: An emerging cancer biomarker and therapeutic target. Cancer Sci. 2018;109(5):1292-1299
39. Riedl J., Preusser M., Nazari P.M.S., Posch F., Panzer S., Marosi C., Birner P., Thaler J., Brostjan C., Lötsch D., et al. Podoplanin expression in primary brain tumors induces platelet aggregation and increases risk of venous thromboembolism. Blood. 2017;129:1831–1839
40. Mege D., Laurence P.D., Mehdi O., Stéphane R., Igor S., Bernard S., Françoise D.G., Christophe D. The origin and concentration of circulating microparticles differ according to cancer type and evolution: A prospective single-center study. Int. J. Cancer. 2016;138:939–948
41. Grignani G, Jamieson GA. Platelets in tumor metastasis: generation of adenosine diphosphate by tumor cells is specific but unrelated to metastatic potential. Blood. 1988 Apr;71(4):844-9
42. Haas S.L., Jesnowski R., Steiner M., Hummel F., Ringel J., Burstein C., Nizze H., Liebe S., Löhr J.M. Expression of tissue factor in pancreatic adenocarcinoma is associated with activation of coagulation. WJG. 2006
43. Semeraro N, Colucci M. Tissue factor in health and disease. Thromb Haemost. 1997;78(1):759
44. Edwards RL, Rickles FR. The role of leukocytes in the activation of blood coagulation. Semin Hematol. 1992;29(3):202
45. Nash GF, Turner LF, Scully MF, Kakkar AK . Platelets and cancer. Lancet Oncol. 2002;3(7):425
46. Bevilacqua MP, Pober JS, Majeau GR, Fiers W, Cotran RS, Gimbrone MA Jr. Recombinant tumor necrosis factor induces procoagulant activity in cultured human vascular endothelium: characterization and comparison with the actions of interleukin 1. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(12):4533

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe