Factorii genetici au o mare influenţă în producerea variaţiilor individuale ale eficacităţii medicamentelor. Importanţa întregului genom în metabolizarea şi acţiunea medicamentelor este studiat de famacogenomică, disciplină a cărei dezvoltare ar putea permite, în viitor, personalizarea medicaţiei. Detalii, în articolul dlui prof. dr. Mircea Covic, la rubrica Medicina genomică.

 "> Farmacogenomica: o speranţă pentru terapia personalizată - Viața Medicală
Ars Medici

Farmacogenomica: o speranţă pentru terapia personalizată

de Prof. dr. Mircea COVIC - apr. 27 2012
Farmacogenomica: o speranţă pentru terapia personalizată

Factorii genetici au o mare influenţă în producerea variaţiilor individuale ale eficacităţii medicamentelor. Importanţa întregului genom în metabolizarea şi acţiunea medicamentelor este studiat de famacogenomică, disciplină a cărei dezvoltare ar putea permite, în viitor, personalizarea medicaţiei. Detalii, în articolul dlui prof. dr. Mircea Covic, la rubrica Medicina genomică.

 

   Evaluarea efectelor terapeutice ale medicamentelor a permis, în timp, constatarea unor variaţii semnificative în acţiunea lor la bolnavi diferiţi suferind de aceeaşi boală, precum şi a unor reacţii adverse neaşteptate, uneori chiar fatale. Un rol important în producerea acestor variaţii individuale în eficacitatea medicamentelor îl au factorii genetici. Astfel a apărut conceptul de farmacogenetică, definit ca domeniul de studiu al variaţiilor individuale (polimorfismelor) unor gene specifice asupra acţiunii şi efectelor medicamentelor (Motulski şi Vogel, 1959).Analizele recente ale genomului uman au arătat că polimorfismele genetice sunt mult mai numeroase şi mai frecvente în populaţiile umane decât se credea anterior; ca urmare, farmacogenetica a evoluat spre o variantă modernă numită farmacogenomică, care cercetează rolul întregului genom în metabolizarea şi acţiunea medicamentelor. Dezvoltarea farmacogenomicii ar putea să permită în viitor – prin folosirea unor teste adecvate de predicţie a răspunsului terapeutic – selecţia medicamentului, stabilirea dozei optime pentru fiecare pacient şi evitarea reacţiilor adverse sau, pe scurt, personalizarea medicaţiei: „medica­mentul potrivit pentru pacientul potrivit, la momentul optim şi în doza adecvată“.
   Orice medicament administrat unui pacient este absorbit şi apoi transportat şi distribuit la situsurile sale de acţiune, unde va interacţiona cu ţintele terapeutice; apoi, va suferi transformăriîn metaboliţi şi, în final, va fi excretat. Uneori, produsul iniţial (promedicament) este convertit enzimatic (de obicei în ficat) în compuşi terapeutici activi, iar alteori se pot produce metaboliţi toxici, ce trebuie neutralizaţi. Fiecare dintre aceste procese poate fi influenţat de variaţii genetice individuale semnificative clinic; ele se grupează în două categorii: •variabilitatea farmaco­cinetică, care se referă la diferenţele privind absorbţia, rata de metabolizare a medicamentului şi de excreţie a metaboliţilor săi („ce face organismul cu un medicament“); acestea influenţează relaţia doză–concentraţie plasmatică–concentraţie tisulară • va­riabilitatea farmacodinamică, ce include polimorfismele ţinte­lor terapeutice – receptori, enzime, canale ionice, transportori („ce face medicamentul în organism“); acestea influenţează direct relaţia doză–efect.
   Variabilitatea farmacocinetică interesează reacţiile de metabolizare ale medicamentelor, tradiţional împărţite în două etape: faza I, de biotransformare a medicamentului în molecule active; faza II, de conjugare, prin care se produc compuşi solubili în apă, mai uşor de excretat. Enzimele implicate în ambele faze pot avea variante cu eficacitate diferită, ce vor influenţa răspunsul la medicamente („cât de repede este activat/inactivat şi excretat un medicament“).
   Cele mai importante enzime implicate în faza I de metabolizare a medicamentelor (în special în ficat) sunt enzimele din superfamilia citocromului P450 (abrevierea oficială este CYP), codificate de circa 60 de gene, care efectuează transformarea a peste 80% din medicamentele prescrise curent. Dintre acestea, cele mai studiate au fost CYP2D61 (implicată în metabolizarea betablocantelor, a tamoxifenului şi a unor antidepresive), cyp2c9 (participă la metabolismul anticonvulsivantelor – mefenitoina, al inhibitorilor pompei de protoni – omeprazolul, al antiagregantelor plachetare – clopidogrelul ş.a.) şi CYP2C19 (hidroxilează diferite medica­­mente larg utilizate: warfarina, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau hipoglicemiantele orale).
   Polimorfismele genetice ale CYP au consecinţe funcţionale semnificative asupra activităţii enzimatice, metabolismului hepatic şi efectelor terapeutice ale unui număr mare de medicamente. Pacienţii cu variante alelice ce codifică enzime nefuncţionale sau hipofuncţionale sunt metabolizatori lenţi (slabi) sau intermediari şi, în urma creşterii concentraţiei plasmatice a medicamentului (prin diminuarea clearance-ului metabolic şi scăderea eliminărilor urinare), vor avea un risc crescut (prin supradozare) la reacţii adverse şi chiar toxice. Alţi pacienţi, cu alele care codifică enzime intens funcţionale, vor fi metabolizatori rapizi sau ultrarapizi şi la aceştia efectele terapeutice vor fi modeste la dozele standard.
   Deoarece multe din variantele alelice ale CYP2D6 şi CYP2C19, cu relevanţă clinică în biotransformarea medica­mentelor, au o frecvenţă populaţională mai mare de 5–10%, efectuarea unei genotipări este pe deplin justificată. Testul farmacogenetic AmpliChip CYP450 (Hoffmann-LaRoche, 2003) este primul test pe microreţele de ADN aprobat în SUA şi UE pentru identificarea polimorfismelor genetice esenţiale ale genelor CYP2D6 şi CYP2C19, responsabile de metabolizarea hepatică a numeroase medicamente frecvent utilizate în practica medicală. AmpliChip CYP450 s-a dovedit util în predicţia statusului metabolizator al pacienţilor.
   În faza a doua de metabolizare a medicamentelor au loc reacţii de conjugare (acetilare, glucuronidare, metilare sau sulfatare) ce produc compuşi solubili în apă, mai uşor de excretat. Persoanele cu deficienţe ale enzimelor implicate în această fază inactivează şi excretă mai lent o serie de medicamente importante, ce pot produce efecte toxice. Astfel,acetilatorii lenţi expuşi la arilamine cancerigene (de exemplu, benzidina) au o incidenţă crescută a cancerului de vezică urinară, iar femeile fumătoare au un risc crescut de cancer de sân după menopauză. Acetilatorii rapizi au frecvent eşecuri ale terapiei tuberculostatice cu izoniazidă sau pot necesita o doză mai mare de hidralazină pentru controlul tensiunii arteriale.
   Un alt exemplu îl reprezintă metilarea tiopurinelor (mercapto­purina şi azatioprina) – antimetaboliţi folosiţi în clinică drept imunosupresoare şi citostatice. Variantele genetice ale enzimei de metilare TMTP cu activitate lentă determină o acumulare crescută de metaboliţi activi şi un risc crescut de mielosupresie letală. Astăzi, există posibilitatea testării efectului farmacogenetic al TMTP şi, implicit, a individualizării terapiei pe această bază.
   Un rol important în acţiunea multor medicamente îl joacă proteinele de transport SLC („solute carrier“), implicate în absorbţia unor medicamente: statine, rifampicină, enalapril etc., sau transportorii membranari fixatori de ATP (numiţi şi trans­portori ABC) ce participă la excreţia de xenobiotice. Polimorfis­mele genelor ce codifică aceşti transportori sunt asociate cu variaţii în disponibilitatea, concentraţiile plasmatice sau efectul unor medicamente antitumorale, antivirale, antiepileptice etc.
   Variabilitatea farmacodinamică este determinată de variaţiile genetice individuale în răspunsul la medicamente din cauza polimorfismelor ţintelor terapeutice: receptori, enzime, canale ionice, elemente ale căilor de transducţie ale semnalelor; acestea influenţează direct relaţia doză–efect. Astfel, variantele receptorilor beta-adrenergici (codificaţi de genele ADRB1 şi ADRB2), ţinta multor medicamente, explică efectele individuale diferite la dozele standard ale agoniştilor beta-2 utilizaţi în tratarea astmului bronşic pentru acţiunea lor bronhodilatatoare, sau a blocanţilor receptorilor beta-1 adrenergici, folosiţi în boli cardiovasculare. De asemenea,variantele enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) explică efectul variabil al inhibitorilor ECA (enalaprilul, captoprilul), larg folosiţi în tratamentul insuficienţei cardiace.
   În contextul variabilităţii ţintelor terapeutice, vom menţiona progresele geneticii în proiectarea unor medicamente pentru tratamentul bolnavilor cu un anumit genotip. Exemplele ilustrative includ: trastuzumab (Hercetpin®) la pacientele cu cancer de sân care prezintă hiperexpresia receptorului HER2, sau inhibitorii receptorului factorului de creştere epidermică (EGFR) (gefitinib – Iressa®; erlotinib – Tarceva®) care acţionează eficace la circa 10% din pacienţii cu cancer pulmonar fără celule mici care prezintă mutaţii în gena EGFR.
   Răspunsul la medicamente poate fi influenţat de polimorfismul unor gene ce codifică proteine care nu sunt implicate în biotransformarea medicamentelor şi nici în ţintele directe ale acţiunii lor. Dintre multiplele exemple cunoscute, menţionăm polimorfismul genelor pentru proteinele de transfer ale esterilor de colesterol (CETP) ce poate influenţa eficienţa diferită a terapiei cu statine sau diferenţele individuale în acţiunea factorilor de coagulare (protrombina, factorul V) care pot predispune femeile ce iau contraceptive orale la tromboze venoase. În acest context, reamintim rabdomioliza şi hipertermia malignă produse la inhalarea anestezicelor volatile halotan sau izofluran (la persoane cu mutaţii ale genei RYR1, ce codifică receptorul rianodină, un canal de eliminare a ionului de calciu din reticulul endoplasmatic) sau aritmiile grave ce apar la unii pacienţi cu variaţii genetice în transportorii celulari de sodiu şi potasiu, după administrarea unor medicamente ca trimetoprim-sulfametoxazol ori claritromicină.
  Spre deosebire de farmacogenetică, care studiază rolul unor gene individuale şi ale variaţiilor lor alelice asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei unor medicamente, farmacogenomica analizează impactul variaţiilor întregului genom al unei persoane (deci a unui număr mare de loci polimorfici) asupra efectelor terapeutice ale unui medicament. Abordarea farmacogenomică a devenit necesară, deoarece efectele multor medicamente sunt determinate poligenic, şi totodată posibilă, prin folosirea tehnicilor moderne de analiză genotipică cu ajutorul microreţelelor, care permit scanarea rapidă a mii de markeri genomici ce influenţează răspunsul la medicamente al unei persoane.
   Aplicarea farmacogenomicii nu necesită cunoştinţe specifice despre metabolizarea medicamentelor sau modul în care diferite alele influenţează răspunsul la medicamente. Prin analiza întregului genom se determină un profil genotipic (ce vizează fie variaţii structurale ale ADN, fie expresia sau „semnătura“ genică2) cu o valoare predictivă pozitivă suficientă pentru a stabili eficacitatea/toxicitatea unui medicament sau a asociaţiilor medicamentoase. Apoi se analizează profilul genotipic al pacientului înainte de începerea tratamentului şi, în funcţie de structura sa genetică, se aleg medicamentul şi doza optimă, pentru a asigura eficacitate maximă cu minimum de reacţii adverse.
   Exemplele de utilizare a biomarkerilor genotipici pentru optimizarea selecţiei medicamentelor, dozei şi duratei tratamentului, precum şi pentru evitarea unor reacţii adverse sunt multiple. În cardiologie, menţionăm warfarina (anticoagulant larg folosit), clopidogrelul (utilizat ca antiagregant plachetar pentru prevenirea evenimentelor vasculare trombotice) şi inhibitorii ECA (în tratamentul insuficienţei cardiace). În bolile infecţioase, genotiparea pacienţilor este recomandată în tratamentul cu floxacilină (pentru infecţiile stafilococice), abacavir (în infecţiile cu HIV tip 1) şi interferon alfa pegilat (în infecţiile cronice cu virusul hepatitic C). Testele farmacogenomice în alegerea şi condu­cereaterapiei anticanceroase încep să fie folosite de rutină în oncologie. Unele se adresează genomului celulelor tumorale şi vizează biomarkeri cu efect farmacodinamic („ţinte terapeutice“) ce influenţează răspunsul unor grupe de bolnavi la anumite te­rapii „ţintite“:• imatinib – în leucemia mieloidă cronică • tamo­xifen, herceptin şi inhibitori de aromatază – în cancerul de sân • anta­gonişti ai receptorului EGF (gefitinib –Iressa®) – în cancerul pulmonar fără „celule mici“ • inhibitori ai kinazei BRAF în melanom l inhibitori ai kinazei RAS (cetuximab – Erbitux®) în cancerele de colon. Alte teste evaluează în genomul bolnavului biomarkerii cu efect farmacocinetic implicaţi în metabolizarea citostaticelor (de exemplu, TPMT – pentru mercaptopurină şi tioguanină).
   O dovadă indirectă a recunoaşterii utilităţii testelor farmacogenomice pentru optimizarea terapiei este reprezentată de faptul că, recent, în SUA, Food and Drug Administration (FDA) a inclus în prospectul medicamentelor menţionate mai sus recomandarea efectuării acestor teste. Totuşi, folosirea genotipării bolnavilor pentru luarea unor decizii terapeutice nu este încă larg practicată.Ritmul lent de aplicare clinică a farmacogenomicii are mai multe cauze: • necesitatea stabilirii utilităţii clinice a testelor farmacogenomice prin trialuri ample, care să convingă finanţatorii serviciilor de sănătate să le ramburseze costurile lor, ca teste de rutină • dezvoltarea unor algoritmi clinici simpli, care să ajute medicii în interpretarea şi folosirea datelor • educarea medicilor pentru a fi capabili să utilizeze informaţiile genomicii.
   Farmacogenomica deschide perspectiva personalizării terapiei şi a renunţării la regimurile terapeutice actuale bazate pe prescrierea aceleiaşi doze la toţi pacienţii („one dose fits all“), păgubitoare atât pentru bolnav (eficacitate de doar 25–60% din toate cazurile tratate; peste trei milioane prescripţii anual ineficiente în SUA), cât şi pentru costurile serviciilor de sănătate confruntate cu reacţiile adverse (1:15 pacienţi internaţi în Marea Britanie), neaşteptate, care uneori sunt fatale (100.000 de decese/an în SUA). Promisiunea farmacogenomicii de individua­lizare a terapiei nu vizează în mod specific un anumit pacient sau pe fiecare pacient, ci urmăreşte mai curând să genereze un ghid de terapie personalizată, cu predictibilitate înaltă ca răspuns la tratament (niveluri maxime ale eficacităţii şi mi­nime ale toxicităţii), pentru un segment omogen genotipic şi cât mai cuprinzător în raport cu populaţia potenţialilor pacienţi (stratificarea  pacienţilor).
   Farmacogenomica va revoluţiona şi industria farmaceutică. Modelul „blockbuster“ („popular“) promovat până acum de industria farmaceutică, prin care un singur medicament era eficient întregii populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu aceeaşi afecţiune, se apropie de sfârşit, deoarece genomica, prin identificarea biomarkerilor genetici de predicţie a răspunsului individual la tratament, va permite practicarea medicinii personalizate. Farmacogenomica este din ce în ce mai mult implicată în toate etapele de design şi dezvoltare a noilor candidaţi terapeutici.
   Nu înseamnă totuşi că farmacogenomica va revoluţiona medicina peste noapte, deoarece translaţia rezultatelor din cercetare în medicina clinică este dificilă, de durată şi scumpă. Costurile actuale pentru „screeninguri farmacogenomice“ sunt mari, dar cu siguranţă tehnologia microreţelelor („microarray“) se va dezvolta iar beneficiile reducerii frecvenţei răspunsurilor adverse şi ale creşterii eficienţei terapeutice vor justifica investiţiile. „Medicina predictivă şi terapia individualizată“, personalizate în funcţie de genotipul individului afectat şi tratat, sunt realmente posibile chiar într-un viitor apropiat.
 
1. CYP2D6 – superfamilia citocromului P450, familia 2, subfamilia D, polipeptidul 6
2. Reamintim de MammaPrint system care poate ghida tratamentul în cancerul de sân pe baza nivelului de expresie a 70 de gene

   La articolul „Genomul mitocondrial şi implicarea mitocondriilor în patologia umană“, apărut la această rubrică în nr. 14/2012, se va citi: „Mutaţiile în ADNmt se produc cu o frecvenţă de 10–20 de ori mai mare decât în ADN nuclear“. Eroarea aparţine redacţiei. (n. red.) 

 

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe