Acasă » EDUCAȚIE » Ars Medici

GENOMICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 – o speranţă autentică pentru managementul eficace al bolii

Prof. dr. Mircea COVIC joi, 4 octombrie 2012

Vorbim de o adevărată pandemie diabetică, în condiţiile în care 7,6% din populaţia adultă din întreaga lume are DZ de tip 2. Există speranţe pentru managementul eficace al acestei afecţiuni? Răspunsul este afirmativ, după cum argumentează dl prof. dr. Mircea Covic, la rubrica Medicina genomică, subliniind importanţa rolului fenomenelor genetice şi epigenetice în managementul bolii.

Diabetul zaharat tip 2 este o boală metabolică a homeostaziei energetice, caracterizată prin hiperglicemie şi alterarea metabolismului lipidic, produsă prin incapacitatea celulelor b insulare de a secreta cantităţi adecvate de insulină, ca răspuns la grade variate de aport alimentar crescut şi inactivitate fizică – care conduc progresiv la exces ponderal/obezitate şi rezistenţă la insulină (1).

Există argumente puternice pentru a vorbi de o veritabilă „pandemie diabetică“: în septembrie 2011, prevalenţa diabetului zaharat tip 2 (DZ2) în întreaga lume a fost estimată de Federaţia Internaţională de Diabet (IDF) la 336 de milioane de indivizi sau 7,6% din populaţia adultă1. În ultimul deceniu, prevalenţa DZ2 are tendinţa de a creşte rapid (se estimează că va ajunge în 2030 la 497 de milioane sau 8,9% din populaţie), odată cu creşterea ratei obezităţii (2). DZ2 a determinat „o criză în sănătatea mondială“ ca urmare a prejudiciilor devastatoare pe care le produce în mai multe organe (boli cardiace, insuficienţă renală cronică, cecitate, accidente vasculare cerebrale etc.), a mortalităţii (4,6 milioane de decese în 2011 sau 5,2% din mortalitatea globală) şi a costurilor directe şi indirecte (de exemplu, în SUA, se cheltuiesc 612 milioane dolari pe zi) (2). Toate acestea impun imperios dezvoltarea şi perfecţionarea strategiilor preventive şi terapeutice actuale, bazate pe înţelegerea profundă a fiziopatologiei bolii, la care genomica şi domeniile conexe (transcriptomică, proteomică, metabolomică) pot contribui decisiv.

Forma comună de DZ2 este considerată o boală multifactorială ce implică o predispoziţie genetică importantă şi acţiunea unor factori de mediu. Existenţa genelor de susceptibilitate este dovedită de ratele mari de concordanţă (≥ 90%) a DZ2 la gemenii monozigoţi (cu aceeaşi ereditate), precum şi de riscul crescut (15%) al DZ2 la rudele de gradul I ale bolnavilor sau la persoanele care au în familie cel puţin două rude afectate, indiferent de statusul parental (3). Se estimează că heritabilitatea (contribuţia eredităţii) la DZ2 depăşeşte 50%. Factorii de risc din mediu sunt reprezentaţi de: alimentaţia hipercalorică (cu conţinut mare de zahăr şi grăsimi) şi reducerea activităţii fizice (împreună pot conduce la obezitate), vârsta, dezechilibrul în micronutrienţi (deficite de vitamină D, vitamină B12), expunerea la poluanţi organici sintetici, flora microbiană intestinală ş.a. (2).

Ca şi în alte boli întâlnite frecvent (HTA, boala coronariană, cancer etc.), în DZ2 există forme monogenice rare de boală2, care reprezintă circa 2–5% din totalul cazurilor (2, 3). Ele sunt caracterizate prin reducerea secreţiei de insulină şi sunt grupate convenţional în două categorii: diabetul neonatal (DN) – ce apare în primele şase luni de viaţă – şi diabetul care debutează la tineri (MODY – maturity-onset diabetes of the young), deşi mutaţii diferite în aceeaşi genă se pot manifesta la vârste diferite (deosebindu-se prin momentul debutului, severitatea hiperglicemiei şi riscul de complicaţii). În prezent, se consideră că orice individ la care diabetul debutează neonatal sau în tinereţe şi nu se însoţeşte de autoanticorpi „insulari“ trebuie evaluat genetic, pentru a nu confunda formele monogenice cu formele comune, multifactoriale, de DZ1 sau DZ2.

În ultimii zece ani s-au făcut progrese considerabile în descifrarea cauzelor genetice şi patogeniei formelor monogenice sau sindromice de DZ2 (produse de defecte ale funcţiei celulelor b insulare), care au permis nu numai optimizarea diagnosticului şi terapiei lor (prin adaptarea tratamentului la constituţia genetică a bolnavului), ci şi înţelegerea funcţionării celulelor b (2). De aceea, înainte de a descrie DN şi MODY, considerăm necesară o scurtă referire la acest subiect, utilă pentru înţelegerea patogeniei DZ2 multifactorial al adultului.

Secreţia de insulină de către celulele b insulare se face prin exocitoză(v. fig). Acest proces necesită creşterea intracelulară a concentraţiei de calciu; influxul de Ca2+ se realizează aproape integral prin canalele de calciu dependente de voltaj, din membrana plasmatică. Deschiderea lor este controlată de canalele de potasiu sensibile la ATP (K+ATP), care au un rol central în secreţia de insulină3, realizând legătura dintre metabolismul celulei şi potenţialul de membrană (2).

Factorul principal care iniţiază secreţia de insulină este creşterea postprandială a nivelului plasmatic de glucoză. După pătrunderea glucozei în celulele b (cu ajutorul transportorului GLUT1) şi fosforilarea sa de către glucokinază (GCK), are loc catabolizarea (glicoliza) în mitocondrii şi formarea de ATP. Creşterea ATP va închide canalele K+ATP şi va produce depolarizarea plasmalemei, care determină deschiderea canalelor de Ca2+ şi Na+; influxul de calciu declanşează exocitoza granulelor secretorii cu insulină. Hormonii (glucagon, somatostatină, incretine) şi neurotransmiţătorii modulează secreţia de insulină, influenţând eliberarea ei din granulele secretorii, fără a fi necesară creşterea calciului intracelular; astfel, incretinele secretate postprandial de celulele intestinale (GLP-1 –glucagon-like peptide 1) sau gastrice (GIP – glucose-dependent insulinotropic polipeptide) – în prezenţa glucozei din alimente – stimulează exocitoza şi secreţia insulinei (prin creşterea cAMP) (v. fig), inhibă secreţia de glucagon şi scad evacuarea gastrică.

Diabetul neonatal (cca 1:200.000 de nou-născuţi) este produs de mutaţii în genele cu un rol important în funcţia sau dezvoltarea celulelor b, codificând: subunităţi ale canalului K+ATP (genele KCNJ11 pentru Kir 6.2 şi ABCC8 pentru SUR 1), insulina sau glucokinaza (2) (v. fig). DN poate fi permanent sau tranzitoriu (cu o perioadă de remisiune în copilărie), se asociază cu întârziere de creştere intrauterină şi greutate mică la naştere pentru o vârstă gestaţională normală (evidenţiind astfel rolul insulinei ca factor de creştere); DN poate fi, rareori, sindromic4 (asociind alte anomalii, în special neurologice). Identificarea rolului patogenic major al blocării canalelor K+ATP a determinat înlocuirea cu succes a terapiei cu insulină prin tratamentul cu sulfonilureice, care deschid aceste canale.

Diabetul cu debut la tineri (MODY) înaintea vârstei de 25 de ani este un grup heterogen de afecţiuni (zece forme produse de mutaţii în gene diferite)5, cu caracter familial şi transmitere autozomal dominantă. Cele mai frecvente cazuri sunt produse de mutaţii în gena GCK care codifică glucokinaza (MODY2) şi gena HNF1A pentru factorul hepatocitar nuclear 1a (MODY3). În primul caz, anomaliile glucokinazei scad producţia ATP-dependentă de glucozo-6-fosfat şi perturbă închiderea canalelor K+ATP, reducând secreţia de insulină (v. fig); rezultă o formă uşoară de diabet, ce răspunde la tratament dietetic (sulfonilureicele sunt ineficiente) şi dă rar complicaţii microvasculare. În al doilea caz, anomaliile factorului de transcripţie hepatocitar perturbă reglarea genelor implicate în funcţia celulelor b şi realizează o formă mai gravă de diabet, care este însă foarte sensibilă la tratamentul cu sulfonilureice (demonstrând că celulele b rămân funcţionale dar sunt defectuos reglate) (2).

În forma comună, multifactorială, a DZ2 – manifestă la adult – problema genetică principală este identificarea genelor de susceptibilitate şi descifrarea mecanismelor prin care acestea determină vulnerabilitatea la boală. Progrese deosebite s-au realizat în ultimii cinci-şase ani, prin aplicarea studiilor „caz-control“ de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) a unor variante comune (frecvenţă > 5%) cu genele de risc (3). Au fost identificate peste 40 de regiuni cromozomiale/loci (care conţin variante ale unor gene sau elemente reglatoare) asociate cu un risc crescut de DZ2 (2, 4, 5). Deşi rolul funcţional al unora dintre loci nu este deocamdată cunoscut şi/sau nu se ştie clar cum aceştia determină predispoziţia la DZ2, s-a constat că cele mai multe dintre genele de risc identificate produc – prin mecanisme multiple şi variate – deficienţe iniţiale minore în funcţia celulelor b (de exemplu, genele KCNJ11, TCF7L2, WFS1, HNFIB, GCK, MTNR1B ş.a.)6 şi/sau numărul acestora (de exemplu, genele

CDKN2A, CDKN2B)7. Atunci când celulele b trebuie să facă faţă unui exces de glucoză, disfuncţia devine evidentă şi se dezvoltă hiperglicemie care, secundar (prin mecanisme glucotoxice şi glucolipotoxice), accelerează rata insuficienţei insulinice. Numai un număr mic din locii de susceptibilitate identificaţi influenţează sensibilitatea la insulină (genele PPARG, IRS1, IGF1) sau obezitatea (gena FTO). Aceste date, combinate cu numeroase studii funcţionale, au stabilit că mecanismul principal în DZ2 este reducerea secreţiei de insulină şi nu rezistenţa periferică la insulină, care joacă un rol secundar (2).

Important de subliniat este faptul că fiecare individ cu predispoziţie genetică la DZ2 are o combinaţie unică – un profil specific al variantelor genelor de susceptibilitate, care interacţionează într-un mod particular cu factorii de mediu, în timpul gestaţiei sau ulterior în cursul vieţii. Dacă se instalează DZ2, atunci – la fel ca în formele monogenice – genotipuri diferite pot fi asociate cu fenotipuri (subtipuri clinice) diferite, care ar trebui identificate (2, 6). Această heterogenitate a bolii devine importantă pentru management, care va fi mai „personalizat“ pe măsură ce vom înţelege individualizarea mecanismelor patogenice. Un argument suplimentar îl reprezintă susceptibilitatea individuală diferită a pacienţilor cu DZ2 la anumite complicaţii (nefropatie diabetică, neuropatii, retinopatii sau boli cardiovasculare). Astfel, studiile genomice au identificat gene de susceptibilitate asociate cu riscul de nefropatie diabetică(ELMO1, PLEKHH2) sau cu riscul la retinopatie diabetică (genele SERPING1, VEGF) (3).

Cu toate progresele remarcabile realizate în ultimii ani, locii de susceptibilitate la DZ2 identificaţi explică doar ˜10% din heritabilitatea bolii; restul contribuţiei ereditare la predispoziţia DZ2 ar putea fi explicată fie prin existenţa unor variante rare (frecvenţă sub 5%) cu efecte mari (care nu pot fi identificate prin GWAS) şi/sau prin intervenţia fenomene epigenetice. O atenţie deosebită se acordă recent rolului efectelor epigenetice8 şi „programării fetale şi neonatale“ în unele boli comune ale adultului (2). Dovezi „solide“, experimentale şi epidemiologice, stabilesc o legătură între dieta necorespunzătoare a gravidelor şi/sau întârzierea de creştere intrauterină şi dezvoltarea la adult a obezităţii, DZ2, HTA, bolii renale cronice şi bolilor cardiovasculare. De asemenea, există argumente că diabetul gestaţional, producând hiperglicemie intrauterină, este puternic implicat în patogenia DZ2. În acest context, trebuie subliniat că diabetul gestaţional rămâne frecvent nediagnosticat şi tratat până în ultimele 24–28 săptămâni de sarcină şi că datele epidemiologice confirmă existenţa unei „pandemii“ de diabet gestaţional ce o însoţeşte pe cea de DZ2 şi obezitate menţionată la începutul acestui articol.

Importante sunt şi constatările că alimentaţia deficitară în vitamină B12 în cursul sarcinii a fost asociată cu adipozitatea şi rezistenţa la insulină, precum şi faptul că alăptarea la sân protejează contra dezvoltării DZ2 înaintea vârstei de 21 de ani (2). Toate aceste date subliniazăimportanţa programării fetale şi neonatale, precum şi rolul unor fenomene epigenetice în originea unor boli ale adultului şi în mod special a DZ2 (afectând dezvoltarea şi funcţia celulelor b insulare şi controlul neurohormonal, precum şi disfuncţia ţesutului adipos) (v. caseta). Devine o certitudine că perioada fetală (în special în primele 28 de săptămâni de gestaţie) şi neonatală sau de sugar poate fi decisivă pentru sănătatea metabolică a adultului şi că o parte substanţială a susceptibilităţii la DZ2 este dobândită încă din viaţa fetală.

Desigur, clinicienii vor „ataca“ avalanşa noilor descoperiri genomice în DZ2 cu întrebarea firească: care este importanţa lor reală şi, mai ales, ce aplicabilitate practică au/vor avea în îmbunătăţirea capacităţii de a preveni şi trata boala. Înainte de a schiţa un răspuns, trebuie să precizăm că intervalul dintre descoperiri şi implementarea aplicaţiilor clinice, care obişnuit este de 20 de ani (6), este în acest caz prea scurt pentru a realiza „o foaie de arbitraj“ a beneficiilor genomicii DZ2 (care, fireşte, nu şi-a spus ultimul cuvânt).

Primul element important în procesul „translaţiei cercetare–clinică“ este, fără îndoială, ameliorarea înţelegerii patogeniei DZ2, baza dezvoltării unor noi abordări pentru diagnosticul, monitorizarea, tratamentul şi prevenţia bolii.

Evenimentul patogenic primar/primordial care conduce la dezvoltarea DZ2 este excesul cronic de substanţe energetice (prin aport alimentar excesiv şi inactivitate fizică). Boala nu apare însă decât la indivizii cu susceptibilitate genetică sau epigenetică, care determină incapacitatea organismului de a stăpâni/controla surplusul energetic. Obezitatea este un factor-cheie al riscului pentru DZ2, responsabil de creşterea dramatică a prevalenţei DZ2 în ultimii 50 de ani. Obezitatea scade sensibilitatea la insulină în ţesuturile periferice9; celulele b compensează acest fenomen prin creşterea secreţiei de insulină, dar capacitatea lor de a reacţiona depinde de structura lor genetică (6).

La multe persoane care se alimentează în exces şi sunt supraponderale sau obeze, DZ2 nu se dezvoltă sau apare foarte târziu în cursul vieţii, datorită unor mecanisme adaptative eficace la excesul de calorii; aceste mecanisme menţin aproape normală concentraţia sanguină a nutrienţilor şi depun excesul lor în ţesutul adipos subcutanat („alb“; „sănătos“), care se expansionează (1).

La persoanele cu predispoziţie genetică la DZ2, se produce o deficienţă a acestor mecanisme adaptative: • incapacitatea celulelor beta de a compensa excesul de substanţe energetice prin creşterea secreţiei de insulină l creşterea secreţiei de glucagon (à jeun şi postprandial) • reducerea secreţiei de incretine gastrointestinale (GLP-1, GIP) • creşterea producţiei hepatice de glucoză, prin gluconeogeneză • dezvoltarea progresivă a rezistenţei periferice la insulină • afectarea expansiunii ţesutului adipos subcutanat, cu depozitarea excesului de nutrienţi în ţesutul adipos visceral („brun“) şi organe (ficat, inimă, muşchi scheletic, pancreas), care suferă leziuni (prin creşterea concentraţiei de citokine inflamatorii) (1, 2).

Aşa cum am menţionat anterior, cele mai multe dintre genele de risc identificate produc – prin mecanisme multiple şi variate – deficienţe iniţiale minore în funcţiaşi/sau masa celulelor b. Astfel, genomica a produs probabil una din cele mai radicale modificări în cunoaşterea patogeniei DZ2, stabilind că mecanismul primordial este reducerea secreţiei de insulină dependentă de glucoză şi nu rezistenţa la insulină, aşa cum se credea până nu demult (6). Asistăm la o veritabilă „schimbare de paradigmă“ deoarece rolul patogenic „tradiţional“ al rezistenţei la insulină a muşchilor scheletici şi a miocardului în DZ2 începe să fie serios reconsiderat, accentul punându-se în prezent pe deficienţele genetice ale funcţiei10 celulelor b insulare (v. fig.): afectarea uşoară a activităţii glucokinazei şi/sau canalelor K+ATP duce la o închidere incompletă a canalelor K+ATP, scăderea influxului de calciu şi a exocitozei insulinei. Inactivitatea musculară contribuie la excesul caloric, dar aceasta nu este o consecinţă a rezistenţei primare la insulină. În DZ2, muşchii „se apără“ de steatoză şi stres metabolic, dezvoltând secundar o rezistenţă la insulină, prin reducerea numărului şi funcţiei mitocondriilor, dependentă de vârstă (1). De aceea, încercările terapeutice de „a forţa“ această rezistenţă prin creşterea dozei de insulină (fără o detoxifiere nutritivă concomitentă) pot fi nocive. Mai eficace se dovedesc tratamentele care stimulează biogeneza sau funcţia mitocondriilor (2).

Îmbunătăţirea cunoştinţelor despre fiziopatologia DZ2 va permite noi abordări pentru prevenţia, încetinirea progresiei şi limitarea efectelor bolii, care vor putea reduce consecinţele medicale şi economice ale pandemiei DZ2. Aşa cum spuneam, obţinerea unor rezultate concludente prin studiile genomice ale DZ2 necesită timp, dar există speranţe autentice că vor fi realizate. Pentru a demonstra această „certitudine“, vom încerca un bilanţ succint al realizărilor actuale.

Variantele genelor de susceptibilitate identificate prin GWAS au, din păcate, o valoare mică, aproape nulă, în predicţia riscului individual la DZ2. Astfel, cele mai „puternice“ gene de susceptibilitate – MTNR1B, KCNQ1 şi TCF7L2 – care influenţează secreţia de insulină cresc riscul de DZ2 doar de 1,7–2 ori; celelalte gene au efecte mult mai mici. Se speră că aplicarea unor „scoruri de risc“, implicând mai multe alele de susceptibilitate, va permite o „stratificare“ a persoanelor cu risc genetic, prin definirea unor „grupe de risc“ (2, 5). Deocamdată, modificarea stilului de viaţă şi mai ales combaterea supraalimentaţiei şi sedentarismului şi deci a obezităţii au o valoare profilactică mult mai mare.

Progrese semnificative s-au înregistrat în diagnosticul molecular al formelor monogenice de DZ2 şi adaptarea tratamentului acestora la constituţia genetică a bolnavului. O astfel de abordare ar putea fi posibilă în curând şi pentru forma comună, poligenică, a DZ2 care are probabil subtipuri patogenice şi clinice diferite. Tratamentul actual al DZ2 la adult este axat, în stadiile iniţiale ale bolii, pe antidiabetice orale şi, ulterior, pe insulină, ± medicamente care reduc rezistenţa la insulină. În ultimii ani, odată cu îmbunătăţirea înţelegerii patogeniei DZ2, la care genomica a avut o contribuţie decisivă, s-au introdus: • terapia bazată pe incretine (analogi stabili ai GLP-1 sau mimetice ale GLP-1, de tipul exenatid, liraglutid), care cresc eficient secreţia de insulină • agonişti ai receptorilor cuplaţi cu proteina G (GPR119, GPR40 ş.a.), care stimulează celulele b, dar şi secreţia de incretine în celulele intestinale • antagonişti ai receptorilor pentru interleukina 1, care îmbunătăţesc funcţia celulelor b (1, 2). Toate aceste terapii au însă un impact redus asupra progresiei DZ2, considerat o boală cronică care nu poate fi vindecată şi care necesită tratament pe toată durata vieţii.

În ultimii zece ani, acest punct de vedere este pus în discuţie de două proceduri foarte promiţătoare, dar încă nevalidate de studii mai ample: • restricţia energetică severă (600 Kcal/zi), care într-o săptămână remite un DZ2 recunoscut • chirurgia bariatrică11 pentru obezitate (reducerea dimensiunilor stomacului) care, printr-un mecanism necunoscut (probabil amplifică eliberarea de incretine în tractul gastrointestinal), creşte secreţia de insulină şi sensibilitatea periferică la insulină, producând remisiuni spectaculoase ale DZ2, înainte de a obţine o scădere evidentă a greutăţii (2). La aceste două „evenimente terapeutice“, descoperirea prin analize genomice a unor gene implicate în patogenia bolii duce la identificarea unor noi ţinte terapeutice; astfel, genele PPARG şi KCNJ11 codifică proteine ce au devenit „ţinte“ pentru glitazone şi, respectiv, sulfonilureice, folosite deja în terapia DZ2. Alte opţiuni atractive sunt „abordarea“ produselor genelor MTNR1B – codifică un receptor pentru melatonină (blocat de bromocriptină) – şi SL30A8 – codifică un transportor de zinc implicat în formarea granulelor secretorii de insulină (1, 6).

În domeniul prevenţiei DZ2, aşa cum precizam mai sus, o parte substanţială a susceptibilităţii la DZ2 este dobândită, prin fenomene epigenetice, în perioada fetală şi neonatală – crucială pentru sănătatea adultului. De aceea, asistenţa optimă în cursul sarcinii şi după naştere – printr-o dietă corespunzătoare, exerciţii fizice, îngrijire obstetricală şi neonatală corectă şi alăptare, mai ales în grupele de populaţie cu risc crescut (inclusiv cele cu nivel socioeconomic redus sau ce se restabilesc din rural în urban) – poate fi decisivă pentru o prevenţie eficace a DZ2 (1). În acest context, se impune cu necesitate screeningul precoce al diabetului gestaţional (până în 24–28 de săptămâni) şi abordarea sa eficace printr-o alimentaţie corespunzătoare, un stil de viaţă sănătos şi/sau tratament cu insulină.

În încheiere, vom afirma încă o dată că opiniile multor cercetători şi clinicieni converg spre recunoaşterea largă a rolului potenţial deosebit de important al fenomenelor genetice şi epigenetice în managementul complex al DZ2, care, evident, trebuie cunoscute şi de practicieni.

1În SUA, DZ2 afectează ˜12% din populaţia generală şi peste 25% din persoanele peste 65 de ani.

2Tratatele clasice de diabetologie nu includ în DZ2 formele monogenice; tendinţa actuală, bazată pe o patogenie comună, este de a include în DZ2 atât formele monogenice, cât şi cele poligenice (1, 6).

3Derivaţii de sulfoniluree – folosiţi în tratamentul DZ2 – se fixează pe canalele K+ATP şi le închid, stimulând secreţia de insulină.

4De exemplu, sindromul DEND, caracterizat prin întârziere de dezvoltare motorie şi retard mental, epilepsie,neonatal diabetes.

5MODY nu trebuie confundat cu diabetul autoimun latent (LADA sau DZ1,5) – o formă de DZ1 cu progresie lentă.

6Variantele unora dintre aceste gene sunt implicate atât în formele monogenice de DZ2, cât şi în cele multifactoriale.

7Denumirea şi rolul funcţional al acestor gene pot fi obţinute, de cei interesaţi de subiect, din enciclopedia electronică Wikipedia.

8Epigenetica studiază modificările în funcţia genomului (activarea sau inactivarea unor gene normale, fără mutaţii) prin reorganizarea cromatinei (alcătuită din ADN şi histone) în configuraţii accesibile („deschise“) sau inaccesibile („închise“) fixării factorilor ce declanşează transcripţia şi expresia genelor; ele sunt produse prin metilarea/demetilarea ADN sau acetilarea/dezacetilarea histonelor, sub acţiunea unor agenţi din mediu.

9Un alt mecanism posibil: depozitele intrainsulare de acizi graşi inhibă funcţia celulelor beta.

10Abilitatea GLP-1 şi a chirurgiei bariatrice de a restaura secreţia de insulină dependentă de glucoză şi nivelul normal al glicemiei la pacienţii cu DZ2 argumentează ipoteza că masa celulelor b şi conţinutul de insulină nu sunt reduse sever în această formă de boală.

11De la cuvintele greceşti baros = greutate şi iatros = medicament/ tratament.

12Mutaţiile genei HNF4A au fost identificate într-o formă genetică de diabet zaharat (MODY1), precum şi în forme sporadice de DZ2 la adult.

Bibliografie:

1. Nolan CJ, Damm P, Prentki M. Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management.
Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):169-81

2. Ashcroft FM, Rorsman P. Diabetes mellitus and the b cell: the last ten years. Cell. 2012 Mar 16;148(6):1160-71

3. Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetică medicală. Cap. 14: Bolile multifactoriale. Editura Polirom, Iaşi, 2011

4. Bonnefond A, Froguel P, Vaxillaire M. The emerging genetics of type 2 diabetes. Trends Mol Med. 2010 Sep;16(9):407-16

5. McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N Engl J Med. 2010 Dec 9;363(24):2339-50

6. Travers ME, McCarthy MI. Type 2 diabetes and obesity: genomics and the clinic. Hum Genet. 2011 Jul;130(1):41-58

7. Sandovici I, Smith NH, Nitert MD, Ackers-Johnson M, Uribe-Lewis S, Ito Y, Jones RH, Marquez VE, Cairns W, Tadayyon M, O’Neill LP, Murrell A, Ling C, Constância M, Ozanne SE. Maternal diet and aging alter the epigenetic control of a promoter-enhancer interaction at the Hnf4a gene in rat pancreatic islets. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Mar 29;108(13):5449-54

Acasă » EDUCAȚIE » Ars Medici

GENOMICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2 – o speranţă autentică pentru managementul eficace al bolii

Abonează-te la Viața Medicală