Acidul uric este
produsul final al căii metabolice a purinelor; în mod normal, acesta este
solubil în plasmă. Hiperuricemia se explică prin dezechilibrul între sinteza şi
eliminarea de acid uric.
Formarea şi
depozitarea de cristale de urat monosodic provoacă inflamaţie şi gută. Guta
este un puseu inflamator acut secundar determinat de depunerea în ţesuturi de
cristale de acid uric, sub formă de urat monosodic. Formarea de cristale de
urat provoacă răspuns inflamator leucocitar. Cristalele de urat monosodic
activează leucocitele prin receptorii Toll-like
(TLR) -2 şi -4. Cristalele sunt, de asemenea, capabile de activarea directă a
complexului intracelular denumit inflamazom, care este responsabil de clivarea
pro-IL-1 în IL-1. Producerea de IL-1 induce efecte inflamatorii, inhibate de
antagoniştii de IL-1.
Accesul de gută se
caracterizează prin semnele clasice ale inflamaţiei acute, tipic la nivelul
articulaţiilor metatarsofalangiene, însă inflamaţia poate exista la nivelul
oricărui ţesut unde se depun cristalele de urat (tofi gutoşi).
Cunoaşterea fiziologiei
excreţiei renale de acid uric se datorează identificării transportorilor renali
de acid uric (URAT 1 şi OAT).
Acidul uric este produsul final al căii
metabolice a purinelor. Adenina şi guanina sunt elementele esenţiale pentru
sinteza de acid nucleic, când acestea sunt convertite în ribonucleozide şi
ribonucleotide (precursori de ARN, ADN şi AMP ciclic). Sinteza de purine este o
activitate celulară esenţială şi prezentă în toate celulele organismului. În
caz de creştere a proliferării celulare (de ex. leucemie) sau după
chimioterapie apare creşterea sintezei de acid uric.
În absenţa uricazei, concentraţia plasmatică
de acid uric creşte. Acidul uric este un acid slab, cu pH 5,75, şi se găseşte în
plasmă sub formă ionizată. La om, 98% din acidul uric se găseşte sub formă de
urat monosodic. Când se depăşeşte solubilitatea plasmatică, se formează
cristale de urat monosodic, elemente care întreţin inflamaţia în gută.
Eliminarea de acid uric se face în principal (două treimi) pe care renală,
restul – pe cale digestivă. Aproximativ 10% din acidul uric filtrat (după
filtrare, reabsorbţie şi secreţie) se găseşte în final în urină.
În
ultimii ani, aprofundarea fiziologiei rinichiului legată de acidul uric se
datorează identificării transportorilor de acid uric la nivel renal, precum
URAT 1. Acesta face parte din familia transportorilor de ioni organici şi se
află pe suprafaţa apicală a celulelor tubulare renale. În sindromul de
hiperuricemie renală familială, mutaţiile acestui transportor induc o excreţie
crescută de acid uric la nivelul rinichiului, care poate să întreţină litiaza
renală sau să determine chiar insuficienţa renală acută după un efort fizic.
Insuficienţa se explică prin creşterea producerii de acid uric de către muşchi în
timpul exerciţiului fizic. Eficacitatea transportorului este influenţată de
medicamente uricozurice (cresc excreţia de acid prin acţiunea de inhibare a
transportorului). Alţi transportori de acid uric la nivelul rinichiului sunt
OAT şi MRP4, rolul fiziopatologic al acestora nefiind încă elucidat.
În
1981, Ames şi colab. au demonstrat că acidul uric are un efect antioxidant şi
au emis ipoteza că acesta ar putea avea o acţiune protectoare faţă de stresul
oxidativ. S-a sugerat că nivelurile crescute de acid uric au legătură cu
reglarea tensiunii arteriale. Există o corelaţie netă între hiperuricemie şi
tensiunea arterială la pacienţii tineri hipertensivi. Efectul este secundar creşterii
secreţiei de angiotensină şi de renină de celulele juxtaglomerulare.
Recent,
s-a descoperit că acidul uric joacă un rol important în reglarea răspunsului
inflamator (rol de adjuvant endogen). In
vitro, când este adăugat celulelor prezentatoare de antigen, conduce la creşterea
răspunsului celulelor T. Administrat la animale, stimulează celulele dendritice
şi răspunsul celulelor T. Pe baza acestor rezultate, s-a propus ipoteza că
acidul uric stimulează răspunsul imun în caz de infecţie.
Acidul
uric şi inflamaţia articulară
Semnele
clasice ale inflamaţiei care însoţesc accesul de gută implică producerea locală
de mediatori ai inflamaţiei (kinine şi prostaglandine). În 1983 s-a demonstrat
că acidul uric este capabil să stimuleze producerea de citokine. Duff şi colab.
au descris producerea de IL-1 de monocite când acestea sunt incubate cu cristale
de urat monosodic. Cristalele de urat monosodic prezintă efecte mitogene asupra
celulelor T şi fibroblaştilor la nivelul sinovialei. O altă citokină
proinflamatoare este TNF-α, produsă de fibroblaşti după stimularea de către
cristale de urat monosodic. Acţiunile celulare ale celor două citokine sunt
multiple, în cadrul gutei; acţiunile asupra celulelor endoteliale sunt
importante. După expunerea la citokine inflamatoare, există o creştere a
expresiei endoteliale de molecule de adeziune (selectine), care sunt
responsabile de recrutarea de leucocite la focarul inflamaţiei. Expresia
selectinelor este sensibilă la creşterea nivelurilor de IL-1 şi TNF- α.
Cristalele
de urat monosodic activează monocitele şi fibroblaştii. Fagocitoza cristalelor
de urat monosodic provoacă producerea de mediatori ai inflamaţiei. Cristalele
de urat monosodic se leagă la un receptor – Toll-like
– pe suprafaţa leucocitelor. Aceştia sunt o familie de receptori
transmembranari prezenţi pe suprafaţa fagocitelor, care constituie un
element-cheie al apărării imune înnăscute. Cristalele de urat monosodic sunt
capabile de a se fixa la receptorii TLR-2 şi TLR-4, provocând secreţia de IL-1
de către monocite. Efectul proinflamator al cristalelor de urat monosodic după
fagocitoză, cunoscut de aproape zece ani, este o nouă cale de semnalizare
intracelulară (Martinon F şi Tschopp J, 2004).
Inflamazomul
Inflamazomul
este un complex celular proteic responsabil de activarea caspazei-1. Această
enzimă este responsabilă de clivarea procitokinelor IL-1, IL-18 şi IL-33,
transformându-le în forme active, care sunt secretate de celule. Complexul
molecular posedă cel puţin trei compuşi, identificaţi ca NALP-3, ASC (apoptosis-associated speck-like protein
containing a CARD) şi caspaza-1. Se cunoaşte că cristalele de urat
monosodic şi pirofosfat de calciu dihidrat sunt capabile să provoace formarea
de inflamazom şi să inducă producerea de IL-1. Compuşii de tipul NALP-3 sunt
responsabili de un grup de boli care fac parte din sindromul autoinflamator
periodic. Lipsa NALP-3 provoacă o activitate necontrolată a caspazei, iar
tratamentul cu inhibitor de IL-1 a dat rezultate spectaculoase. Rezultatele
demonstrează că inflamazomul este responsabil de efectul inflamator prin
supraproducţie de IL-1. În studiile in
vitro, cristalele de urat monosodic sunt capabile să provoace producerea de
IL-1 de către monocite; această capacitate este pierdută când stimularea este
aplicată celulelor care provin de la şoarecii ce prezintă deficienţe de ASC şi
NALP-3 (nu dezvoltă răspuns neutrofilic dacă cristalele de urat monosodic sunt
injectate în peritoneu). Rezultatele confirmă că cristalele de urat monosodic
sunt capabile de a activa inflamazomul direct şi de a induce producerea de
IL-1, care la rândul său antrenează efecte inflamatorii.
În concluzie, înţelegerea aprofundată a
fiziopatologiei hiperuricemiei în gută ar putea avea consecinţe asupra
tratamentului. Cunoaşterea aspectelor moleculare ale inflamaţiei deschide noi
posibilităţi terapeutice.