Cancerul reprezintă a doua cauză de deces în lume după patologia cardiovasculară (1). Dezvoltarea noilor terapii oncologice și optimizarea managementului pacientului oncologic sunt strâns legate de dezvoltarea tehnicilor de imagistică medicală, ce includ ultrasonografia (US), tomografia computerizată (CT), imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET).

Progresul sistemelor informatice, dezvoltarea noilor secvenţe de IRM și a noi trasori PET au dus la creșterea rolului imagisticii oncologice în diagnosticarea cancerului și în monitorizarea răspunsului la tratamentele onco­logice și ghidarea radioterapiei.

De asemenea progresele tehnologice din biologia celulară, biologia moleculară și genetică au revoluţionat cunoașterea privind biologia cancerului. Aceste descoperiri au dus la schimbarea paradigmei tratamentului oncologic și au facilitat asocierea chimioterapiei și radioterapiei standard cu tratamente moderne, cum ar fi imunoterapia sau terapiile ţintite.

Noile molecule acţionează ţintit la nivel tumoral, cu efecte sistemice reduse comparativ cu cele ale terapiei oncologice standard. Astfel, conceptul de medicină personalizată a luat tot mai multă amploare în oncologia modernă, crescând semnificativ calitatea vieţii pacienţilor oncologici. Dezideratul este ca patologia oncologică să devină o boală cronică, nu incurabilă.

Utilizarea optimă a noilor descoperiri din domeniul oncologic necesită echipe multidisciplinare ce integrează, alături de oncologi și chirurgi, radiologi (inclusiv intervenţioniști), anatomopatologi și geneticieni.

Radiologii necesită subspecializare în imagistica oncologică și abilitatea de a combina imagistica standard cu tehnicile avansate de imagistică funcţională pentru înţelegerea complexă, din mai multe unghiuri, a proceselor maligne. Imagistica funcţională și moleculară are potenţialul de a transforma modul în care privim cancerul și de a îmbunătăţi considerabil prognosticul pacienţilor oncologici.

Imagistica funcţionalăși biomarkerii

Biomarkerii derivaţi din imagistica funcţională oferă date obiective despre procesele biologice, micro-mediul tumoral și modificările tisulare secundare terapiei, date ce oferă informaţii despre supravieţuirea și prognosticul pacienţilor. Biomarkerii imagistici împreună cu datele genomice obţinute prin secvenţierea genetică de nouă
generaţie (Next Generation Sequencing) și biomarkerii sanguini sau tisulari sunt esenţiali pentru ghidarea terapiei personalizate.

Exemple de biomarkeri imagistici includ:

1) vascularizaţia tumorală – ce poate fi evaluată prin ecografia cu contrast, perfuzie CT și IRM;
2) activitatea metabolică/proliferarea și moartea celulară (tumor death) – FDG PET;
3) densitatea celulară a tumorii (elastografia US și IRM; difuzia IRM);
4) hipoxia celulară – trasori PET – MISO, IRM – BOLD (Blood oxygenation level dependent imaging).

Determinarea acestor parametri măsurabili referitori la biologia in vivo a cancerului cu ajutorul imagisticii funcţionale oferă oportunitatea unică de a identifica și selecta terapia potrivită fiecărui tip de cancer pentru fiecare pacient în parte. Mai mult decât atât, conceptul de „teragnostic”, adică metodologia care combină diagnosticul și terapia bolii, începe să prindă tot mai multă amploare (2).

În cele ce urmează vom oferi o privire de ansamblu asupra tehnicilor imagistice actuale folosite în oncologie, dar și asupra perspectivelor oferite de tehnicile imagistice avansate, cum ar fi imagistica funcţională și moleculară.

Tehnicile imagistice – biomarkeri în era medicinii personalizate
Biomarkerul este definit ca amprenta unui proces biologic al organismului. Este o caracteristică măsurabilă în mod obiectiv, utilizată pentru evaluarea unor procese biologice normale sau patologice.

Biomarkerii imagistici la pacienţii oncologici includ: biomarkerii de detecţie (ce facilitează identificarea bolii), de predicţie (ce prezic riscul de dezvoltare a bolii sau rezultatul terapeutic), de prognostic (evoluţia bolii oncologice), de răspuns la tratament (evaluează modificările secundare
terapiei) (3,4).

Biomarkerii imagistici sunt esenţiali în trialurile clinice, unde pot oferi informaţii privind eficacitatea medicamentelor testate. Până recent, majoritatea biomarkerilor imagistici în oncologie au fost centraţi pe evaluarea modificărilor dimensionale ale formaţiunilor tumorale după administrarea tratamentului.

Cea mai utilizată și standardizată metodă pentru evaluarea imagistică a răspunsului la tratament o constituie criteriile RECIST (Response Evaluation Criteria for Solid Tumors). RECIST reprezintă un ghid de evaluare a eficacităţii tratamentului bazat pe stabilirea leziunilor-ţintă și non-ţintă la scanarea de bază (pretratament) și documentarea
modificărilor dimensionale ale leziunilor la scanările de follow-up făcute la un interval de timp prestabilit după iniţierea tratamentului.

La fiecare examinare, răspunsul la tratament se încadrează în patru categorii de răspuns: Răspuns Complet (CR), Răspuns parţial (PR), Boală staţionară (SD) sau Boală progresivă (PD). Aceste categorii pot fi folosite ulterior la determinarea unor parametri precum: procentul de pacienţi care dezvoltă PR sau CR (ORR), durata de timp până la dezvoltarea bolii progresive (PFS), supravieţuirea liberă de progresie (DFS) etc.

Răspunsul la terapie nu este întotdeauna reflectat în reducerea dimensională a leziunilor maligne. Noile terapii pot avea efecte variate asupra ţesutului tumoral, cum ar fi reducerea vascularizaţiei, necroza, degenerescenţa chistică sau hemoragia.

Mai mult decât atât, pseudoprogresia este un fenomen bine cunoscut care apare la pacienţii trataţi cu imunoterapie, care determină o creștere iniţială (dată de infiltrarea cu limfocite), urmată de o reducere ulterioară a leziunilor, cu răspuns la tratament.

Aceste limitări au determinat adaptarea criteriilor la tipuri specifice de tumori, ce includ criteriile Choi pentru tumorile gastrointestinale stromale (GIST), criteriile RECIST modificate (mRECIST) pentru carcinomul hepatocelular și iRECIST pentru terapiile
imunomodulatoare (5).

Tehnicile imagistice de nouă generaţie pot oferi informaţii adiţionale atât pentru diagnostic și stadializare, cât și pentru evaluarea eficacităţii noilor tratamente oncologice, oferind biomarkeri imagistici funcţionali, complementari celor anatomici și morfologici actuali.

Tomografia computerizată (CT)

Tomografia computerizată joacă un rol esenţial în imagistica oncologică, fiind cea mai utilizată metodă imagistică pentru stadializarea, evaluarea răspunsului la tratament și urmărirea pacienţilor oncologici (6), fiind ușor accesibilă, rapidă și cu protocoale de achiziţie ce pot fi ușor standardizate între diferiţi producători și instituţii.

Dezvoltarea CT-ului multidetector a dus la scăderea substanţială a timpului de achiziţie și a creșterii rezoluţiei spaţiale a imaginilor, permiţând scanarea unor regiuni anatomice întinse într-un timp redus. Scanarea rapidă favorizează și reducerea artefactelor de mișcare, ușurând menţinerea inspirului pentru pacienţii cu afecţiuni respiratorii și indice de performanţă redus.

Creșterea rezoluţiei spaţiale în axa Z a dus la scăderea artefactelor de volum parţial și achiziţia datelor izovolumetrice (fiecare voxel are aceleași dimensiuni în toate cele trei planuri). Astfel se pot obţine reconstrucţii multiplanare (MPR) de calitate, precum și imagini 3D cu o rezoluţie foarte bună.

Reconstrucţiile multiplanare sunt esenţiale pentru evaluarea extensiei tumorale și invazia structurilor învecinate ce au rol în ghidarea terapiei, strategia chirurgicală și prognosticul pacienţilor. Scăderea artefactelor de mișcare secundare peristaltismului colonului a dus la dezvoltarea colonografiei sau colonoscopiei virtuale, cu beneficii în patologia oncologică colorectală.

Disponibilitatea mare și costul redus al tomografiei computerizate au permis dezvoltarea criteriilor RECIST, folosite pentru evaluarea eficacităţii tratamentului oncologic. Criteriile RECIST permit estimarea gradului de răspuns la tratament prin măsurarea într-un mod obiectiv și reproductibil a leziunilor maligne înainte și după tratament.

Acestea sunt esenţiale în trialurile clinice deoarece pot oferi informaţii importante legate de eficacitatea moleculelor testate. Astfel, regresia tumorală reprezintă un factor predictiv pentru supravieţuirea și prognosticul pacienţilor, tomografia computerizată fiind cea mai folosită metodă de evaluare a răspunsului la terapia oncologică.

Angiogeneza presupune dezvoltarea unei neovascularizaţii la nivelul ţesutului tumoral ce favorizează creșterea și metastazarea proceselor maligne (7). Creșterea rezoluţiei temporale a dus la optimizarea achiziţiilor multifazice cu substanţă de contrast (arterial, portal și echilibru), oferind informaţii farmacocinetice utile în diagnosticul diferenţial și evaluarea vascularizaţiei tumorale (8).

Studiile computer tomografice de perfuzie presupun evaluarea modificării în timp a atenuării ţesutului tumoral (exprimată în unităţi Hounsfield) după administrarea substanţei de contrast. Aceasta se obţine prin achiziţia de imagini seriate la intervale scurte de timp, cu determinarea unor parametri dinamici utili în evaluarea microcirculaţiei și a gradului de permeabilitate a vaselor de neoformaţie de la nivel tumoral (9).

Unele anomalii structurale ale neovascularizaţiei sunt specifice ţesuturilor maligne, perfuzia CT permiţând distincţia între o formaţiune benignă și una malignă (de exemplu, în tumorile pulmonare sau hepatice).

Această metodă este însă folosită pentru a evalua răspunsul la diverse terapii oncologice, cum ar fi: chimioterapia convenţională, terapia antiangiogenică (bevacizumab în cancerul colorectal), imunoterapia, radioterapia sau proceduri intervenţionale (embolizare sau ablaţie cu radiofrecvenţă). Evaluarea tumorii este tridimensională.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET-CT)

Utilizarea în practica clinică a tehnicii PET a evoluat rapid în ultimul deceniu, fiind tot mai folosită în serviciile de oncologie. Tehnologia PET este bazată pe utilizarea unor izotopi (18F) bogaţi în protoni care sunt legaţi de moleculele de 2-deoxi-D-glucoză.

FDG (2-Deoxy-2-fluoro-D-Glucoza) este cel mai utilizat trasor în practica curentă. Celulele canceroase sunt mari consumatoare de glucoză, FDG fiind captat în concentraţie mai mare în ţesuturile cu metabolism accelerat comparativ cu cele normale. În momentul în care sunt injectaţi intravenos, pozitronii generaţi de 18F interacţionează cu electronii cu sarcină negativă prezenţi în ţesuturi, cu generarea a doi fotoni ce sunt detectaţi de aparat (10).

Tehnica PET oferă informaţii funcţionale despre ţesuturi, dar cu rezoluţie anatomică scăzută. Pentru a depăși această limitare, s-a dezvoltat sistemul de imagistică hibridă PET-CT, care combină tehnica PET cu computer tomografia, oferind imagini de fuziune ce localizează precis procesul patologic.

Pacientul este scanat de la nivelul vertexului la jumătatea coapsei, oferind o imagine de ansamblu a întregului corp. Astfel, sistemul integrat PET-CT a devenit tot mai utilizat în diagnosticul, stadializarea și evaluarea post-terapeutică a patologiei oncologice (11).

În practica clinică, FDG-PET-ul este utilizat în diagnosticul
nodulilor pulmonari solitari, stadializarea neoplasmelor pulmonare, a limfomului, cancerului colorectal sau de sân, dar și în detectarea metastazelor la distanţă. Este foarte util în detectarea limfonodulilor subcentimetrici maligni, având o sensibilitate superioară rezonanţei magnetice.

Există numeroase patologii benigne care pot fi interpretate ca fals-pozitive, captarea FDG nefiind specifică pentru ţesuturile tumorale. Inflamaţia activă și procesele infecţioase pot acumula FDG, fiind procese cu metabolism crescut. Inflamaţia indusă de radioterapie poate fi greu de diferenţiat de un relicvat tumoral.

De asemenea, fracturile, bolile granulomatoase cum ar fi sarcoidoza sau tuberculoza pot mima procesele maligne. Astfel, detaliile clinice și istoria pacientului sunt esenţiale pentru o interpretare corectă a PET-CT-ului. Expunerea la radiaţii ionizante descurajează folosirea acestei
metode în pediatrie (12).

68Ga-PSMA PET-CT

Imagistica moleculară hibridă PSMA PET-CT folosește radiotrasorul 68Galium-PSMA. Este o metodă diagnostică cu potenţial în stadiile avansate și în recurenţa cancerului de prostată. Antigenul membranar specific prostatic (PSMA) este o proteină transmembranară exprimată în celulele prostatice displazice, fiind un biomarker important în patologia prostatică.

Expresia antigenului membranar specific prostatic (PSMA) crește în cancerul de prostată comparativ cu celulele normale. Astfel, radiotrasorul are afinitate ridicată pentru celulele tumorale prostatice, de care se leagă preferenţial. Complexul PSMA-ligand este internalizat, acumulându-se în celulele canceroase, această retenţie fiind importantă pentru sensibilitatea și calitatea imaginilor obţinute.

Expresia PSMA nu este specifică prostatei, fiind prezentă și la nivelul glandelor lacrimale, rinichilor, intestinului subţire, ficatului sau splinei. Deși este prezent și în alte ţesuturi, studiile au demonstrat faptul că PSMA este un agent excelent pentru imagistica în cancerul de prostată.
Trasorii uzuali precum FDG au sensibilitate și specificitate limitată în detectarea bolii metastatice, mai ales în stadiile incipiente ale bolii.

Comparativ cu examinarea FDG-PET, ce oferă informaţii funcţionale cu privire la metabolismul celular, PSMA-PET reflectă gradul de expresie a PSMA la nivel celular. Această diferenţiere este importantă la interpretarea acestor scanări, întrucât nu toate celulele maligne exprimă PSMA.

Cancerul de prostată prezintă heterogenitate crescută, ceea ce determină apariţia a multiple mutaţii genetice la nivel intratumoral (în leziunea primară) sau intertumoral (în determinările secundare). Astfel, unele metastaze pot fi PSMA pozitive, în timp ce altele pot fi PSMA negative.

De aceea, este esenţială cunoașterea limitelor fiecărei modalităţi imagistice pentru interpretarea corectă a acestora. Gradul de expresie al PSMA tinde să se coreleze cu stadiile avansate ale bolii, rezistente la castrare, cu scorul Gleason și nivelul seric al PSA (11).

PSMA PET-CT este mai sensibilă pentru detecţia limfonodulilor metastatici comparativ cu tehnicile convenţionale, fiind inclus în ghidurile de evaluare a pacienţilor cu risc înalt. Este o metodă utilă în diagnosticul și stadializarea cancerului de prostată avansat și recurenţa biochimică.

Studiile recente sugerează că PSMA PET-CT poate înlocui imagistica convenţională (CT-ul și scintigrafia), având o acurateţe superioară pentru stadializarea pacienţilor cu cancer de prostată cu risc înalt eligibili
pentru terapia curativă (13).

Conceptul de „teragnostic” a fost pentru prima dată folosit în patologia tiroidiană, dar s-a extins la cancerul neuroendocrin, melanom și mai recent la cancerul de prostată. Expresia extracelulară a PSMA, expresia sa ridicată în ţesutul prostatic și internalizarea complexului radiotrasor-ligand în ţesutul prostatic a dus la utilizarea Lutetium-177(177Lu)-PSMA ca agent terapeutic, cu rezultate încurajatoare. Trialurile clinice sugerează că Lu-PSMA are efecte antitumorale și toxicitate relativ redusă, contribuind la îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu cancer de prostată avansat (14).

Dr. Andra Curcean,
stud. Maria-Ruxandra Jinga, Maro Mirvald,
dr. Nina Tunariu