Acasă » EDUCAȚIE » Ars Medici
Incidenţa genotipurilor HPV în relaţie cu genotipurile vaccinale
Prof. dr. Adrian BĂNCESCU
luni, 19 august 2013
Dr. Dan IONESCU
luni, 19 august 2013
Dr. Gabriel IONESCU
luni, 19 august 2013
Asist. Ionelia RISTACHE
luni, 19 august 2013
Ce beneficii aduce vaccinarea HPV şi care este raportul cost/beneficiu al acesteia? Studiul realizat de conf. dr. Adrian Băncescu, dr. Dan Ionescu, dr. Gabriel Ionescu şi asist. Ionela Ristache aduce date ce oferă o imagine reală a incidenţei infecţiei HPV, în relaţie cu beneficiarii potenţiali ai vaccinării.
Infecţia cu virusul Papilloma uman (HPV) este
atestată ca fiind principalul factor de risc al leziunilor precanceroase şi al
cancerului de col uterin, al doilea ca frecvenţă între afecţiunile maligne la
femei.
S-a demonstrat faptul că celulele din
stadiile preinvazive şi invazive conţin genomul HPV oncogen, iar studiile
epidemiologice au arătat existenţa unei asociaţii strânse între HPV şi cancerul
cervical.
Virusurile Papilloma umane sunt virusuri ADN
(bicatenar) din familia Papillomaviridae,
cu tropism pentru epitelii. S-au identificat mai mult de 100 de genotipuri,
diferenţiate prin secvenţa genetică, înalt conservată, care codifică proteina
capsidală L1.
Majoritatea genotipurilor HPV infectează
epiteliul cutanat, provocând apariţia verucilor vulgare. Aproximativ 40 de
genotipuri infectează epiteliile mucoase, fiind grupate în funcţie de asocierea
cu cancerul cervical. Infecţia cu genotipurile LR (low risk) sau neoncogene, precum tipurile 6 şi 11, produce leziuni
cervicale benigne, vegetaţii genitale sau papiloame laringiene. Genotipurile HR(high risk) sau oncogene sunt
carcinogene, producând cancer cervical sau ano-genital.
cervicale benigne, vegetaţii genitale sau papiloame laringiene. Genotipurile HR(high risk) sau oncogene sunt
carcinogene, producând cancer cervical sau ano-genital. Tipurile HR caracterizate până în prezent
(incluzând tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82)
pot produce leziuni de tipul L-SIL, H-SIL, precursoare ale cancerului cervical
sau ano-genital.
Tipurile de HPV-HR sunt detectate în 99% din
cancerele cervicale. HPV 16 este responsabil pentru aproximativ 50% din
cancerele cervicale, iar HPV 16+18 sunt responsabile pentru 70% din acestea.
Infecţia cu un genotip HPV-HR este considerată necesară, dar nu suficientă
pentru apariţia cancerului cervical, deoarece la majoritatea femeilor infectate
cu HPV nu se produce cancerul cervical.
Infecţia cu un genotip HPV nu previne infecţia
cu alt tip, astfel că infecţiile multiple sunt frecvente (5–30%). Se estimează
că 80% din femei se vor infecta la un moment dat cu cel puţin un genotip, în
special pe cale sexuală. Infecţia dispare, la majoritatea femeilor, în opt-zece
luni, fără a produce leziuni cervicale. Într-un mic procent, va persista, ducând
la producerea leziunilor intraepiteliale precanceroase şi la cancer cervical.
Incidenţa infecţiei HPV la femei este maximă
înainte de 30 de ani, descrescând cu vârsta. De asemenea, infecţia cu HPV-HR
este maximă înainte de 30 de ani, scăzând între 35 şi 45 de ani.
În afara cancerului cervical, infecţia cu
HPV este asociată şi cu cancerul ano-genital (vulvă, vagin, anus), cu frecvenţă
mult mai mică decât cel cervical. S-a stabilit şi o anume asociere a unor
tipuri HPV cu o categorie de cancere oro-faringo-laringiene.
În prezent, detectarea HPV se face printr-un
test molecular (variante PCR) cu sensibilitate şi specificitate înalte. Un test
HPV este indicat în două situaţii
precise: în cazul unui test Babeş-Papanicolaou
de tip ASCUS, la femei de peste 30 ani şi pentru supravegherea postterapeutică
a H-SIL. Efectuat în aceste condiţii, un test HPV negativ permite excluderea
H-SIL, iar un rezultat pozitiv indică necesitatea colposcopiei.
precise: în cazul unui test Babeş-Papanicolaou
de tip ASCUS, la femei de peste 30 ani şi pentru supravegherea postterapeutică
a H-SIL. Efectuat în aceste condiţii, un test HPV negativ permite excluderea
H-SIL, iar un rezultat pozitiv indică necesitatea colposcopiei. În
anul 2006 a fost introdus în uzul curent vaccinul HPV tetravalent Gardasil
(Merck). Antigenul vaccinal este constituit din proteina capsidală majoră L1,
produsă prin tehnologie recombinantă în levuri. Proteina se autoasamblează în
particule asemănătoare virusului (virus-like
particles – VLP) neinfecţioase, neoncogene. Vaccinul conţine un amestec de
proteine capsidale de HPV 6, 11, 16, 18. Vaccinarea completă constă din trei
inoculări: la zero, două, şase luni şi poate fi aplicată în aceeaşi şedinţă cu
alte vaccinuri, conform vârstei. Vaccinarea HPV este recomandată pentru vârstele
11–12 ani sau 13–26 ani (persoane nevaccinate anterior). Deşi studiile de
eficacitate la bărbaţi sunt în curs, deocamdată vaccinarea nu este recomandată
pentru aceştia. Reacţiile adverse sunt minime, iar eficacitatea după cinci ani
de la aplicare este excelentă: 100% în CIN 2/3 sau AIS produse de HPV 16, 18;
95% pentru CIN produs de 6, 11, 16, 18; 99% pentru condiloamele genitale. După
cinci ani de la vaccinare nu s-a înregistrat o scădere a protecţiei.
S-a
constatat o eficacitate înaltă la femeile neinfectate cu genotipurile
vaccinale. Eficacitatea faţă de infecţia cu genotipuri vaccinale deja existente
sau 
produsă în timpul vaccinării nu este cunoscută. Infecţia anterioară cu un
genotip vaccinal nu diminuează eficacitatea vaccinului faţă de celelalte
genotipuri vaccinale.
produsă în timpul vaccinării nu este cunoscută. Infecţia anterioară cu un
genotip vaccinal nu diminuează eficacitatea vaccinului faţă de celelalte
genotipuri vaccinale. Scopul cercetării
Încercarea
de a aplica pe scară largă vaccinarea HPV în România (noiembrie 2008) a eşuat,
rata vaccinării atingând numai 3,4% din totalitatea persoanelor eligibile
pentru imunizare.
Pentru
a aprecia eventuala protecţie faţă de infecţia cu HPV, conferită de o potenţială
vaccinare, a fost testat un număr semnificativ de persoane nevaccinate pentru
depistarea infecţiei actuale cu genotipuri HPV vaccinale sau nevaccinale, unice
sau asociate. Cunoscându-se deja înalta eficacitate a vaccinului HPV şi aflând
incidenţa infecţiei HPV într-o cohortă de femei cu vârste între 16 şi 72 de
ani, se poate deduce proporţia reală a persoanelor care ar beneficia total sau
parţial de vaccinare, precum şi raportul cost/beneficiu.
Material şi metode
Au
fost testate pentru portajul HPV 1.873 de femei, cu sau fără leziuni aparente
ale colului uterin, care s-au prezentat spontan sau au fost trimise de medicii
specialişti.
Testările au fost efectuate aleatoriu, fără
un criteriu anume de selecţie, pe măsura prezentării pentru recoltarea
probelor.
Pentru
obţinerea probelor s-au folosit recoltoare „Copan“ formate din periuţe speciale
pentru colul uterin şi mediul de conservare şi transport. Probele
neprelucrate
imediat au fost păstrate congelate la –25°C până în momentul extracţiei ADN
HPV.
neprelucrate
imediat au fost păstrate congelate la –25°C până în momentul extracţiei ADN
HPV. Pentru
extracţia ADN HPV din probe s-a utilizat trusa QIAmp DNA Mini Kit (QIagen)
conform protocolului de lucru inclus. Etapa de amplificare a ADN viral extras
s-a realizat cu trusa INNO-LiPA HPV Genotyping Extra Amp (Innogenetics) pe un
termocycler „Gene Amp PCR System 9700“ (Applied Biosistems). Detecţia ADN s-a făcut
cu trusa INNO-LiPA HPV Genotyping Extra (Innogenetics), tehnică automată cu
benzi de nailon având fiecare 28 de sonde nucleotidice pentru detectarea a 28
de genotipuri HPV, inclusiv toate cele 15 genotipuri HR. Interpretarea
rezultatelor s-a făcut cu ajutorul unui card de lectură inclus. Trusa utilizată
detectează şi genotipuri suplimentare în afara celor 28, rezultatul fiind HPV
pozitiv (prezent), dar netipabil.
Rezultate şi discuţii
Cele
1.873 de femei testate au fost repartizate în trei grupe de vârstă: 16–30 ani,
31–45 ani, 46–72 ani. 1.148 de probe (61%) au fost negative, iar restul 
de 725
de probe (39%), pozitive pentru HPV (fig.
1).
de 725
de probe (39%), pozitive pentru HPV (fig.
1).Majoritatea
probelor negative aparţin intervalului de vârstă 16–45 de ani. Aceste persoane
nu au HPV detectabil şi se poate considera că nu s-au infectat până la vârsta
respectivă şi data testării (tabelul 1).
Dintre
cazurile cu HPV detectabil, ponderea cea mai mare o au cele prezente în
intervalul de vârstă 16–45 ani, grupa 16–30 ani deţinând primul loc, aşa cum
era de aşteptat (şi în concordanţă cu datele din literatură).
La majoritatea
probelor pozitive (538/74%), s-a detectat un singur genotip, LR sau HR, restul
probelor pozitive având două (149/21%), trei (31/4%) şi chiar patru genotipuri
LR sau HR sau combinate (LR + HR)(7/1%) (fig.
2, tabelul 2).
Probele pozitive cu un genotip (tabelul 3)
Din
totalul de 725 de probe pozitive, la 538 de probe (74%) s-a detectat un singur
genotip LR sau HR după cum urmează:
– un
genotip LR, genotipul 6 (42 de probe) şi genotipul 11 (5 probe) adică 9% din
totalul celor 538 de probe cu un genotip;
– un
genotip HR, genotipul 16 (89 de probe) şi genotipul 18 (28 de probe) reprezentând
22% din totalul celor 538 probe cu un singur genotip.
Se
observă că probele cu genotipurile LR şi HR, cu incidenţa cea mai mare,
reprezintă cumulate 31% (aproximativ 1/3) din totalul probelor cu un singur
genotip. În cazul în care aceste 164 de persoane ar fi fost vaccinate, ar fi
fost protejate în totalitate.
genotip. În cazul în care aceste 164 de persoane ar fi fost vaccinate, ar fi
fost protejate în totalitate. Rămân
neacoperite restul de 2/3 (374 de persoane) infectate cu genotipuri LR, HR
nevaccinale. Deci vaccinarea prezumtivă tetravalentă a grupului de 538 de
persoane infectate cu un genotip ar fi asigurat imunizarea şi protecţia
consecutivă numai pentru o treime din persoane.
Probele pozitive cu două genotipuri (tabelul 4)
Din
cele 725 de probe pozitive, la 149 de probe (21%) s-au detectat două genotipuri
LR, HR sau combinate LR şi HR.
În
cazul prevenţiei cu vaccinul tetravalent, protecţia totală (4%) sau parţială
(27%) s-ar fi realizat la numai 1/3 (46 persoane) din totalul de 149 de
persoane. Restul de aproximativ 2/3 din persoanele cu două genotipuri LR, HR,
diferite de cele vaccinale, de asemenea vaccinate ipotetic, ar fi rămas
neprotejate prin vaccinare.
Probele pozitive cu trei genotipuri (tabelul 5)
Din
cele 725 de probe pozitive, 31 (4%) conţineau asociate câte trei genotipuri.
În
cazul vaccinării prezumtive a acestui grup de 31 de persoane, infectate cu trei
genotipuri, protecţia vaccinală operează numai pentru o singură persoană
infectată cu genotipuri vaccinale, restul de 30 de persoane fiind protejate parţial,
fiind infectate asociat şi cu alte genotipuri diferite de cele vaccinale, faţă
de care nu vor fi protejate. Situaţia este similară cu categoria persoanelor cu
două genotipuri asociate.
Probele pozitive cu patru genotipuri (tabelul 6)
Din
totalul de 725 de probe pozitive, şapte (1%), conţin asociate câte patru
genotipuri.
Vaccinarea
prezumtivă a grupului de şapte persoane coinfectate cu patru genotipuri le-ar
asigura protecţia vaccinală parţială, rămânând neprotejaţi faţă de 
celelalte
genotipuri HR şi LR asociate. O singură persoană ar rămâne neprotejată, infectându-se
ulterior presupusei vaccinări, cu patru genotipuri HR diferite de cele
vaccinale.
celelalte
genotipuri HR şi LR asociate. O singură persoană ar rămâne neprotejată, infectându-se
ulterior presupusei vaccinări, cu patru genotipuri HR diferite de cele
vaccinale. Se
observă că din totalul de 1.873 de persoane testate HPV, numai 725 (39%) s-au
infectat cu unul sau mai multe genotipuri LR sau HR într-un moment din viaţă pe
o perioadă cuprinsă între 16 şi 72 de ani. Restul de 1.148 de persoane (62%)
fie nu s-au întâlnit cu virusul, fie s-au întâlnit cu el şi s-au sterilizat
spontan. De asemenea, este posibil ca la un număr (necunoscut) de persoane,
infecţia, deşi existentă, să nu fi fost detectată din diferite motive: faza
evolutivă, momentul şi procedura recoltării probelor, tehnologia detecţiei etc.
Din
totalul de 725 de cazuri pozitive, cu unul sau mai multe genotipuri asociate,
171 de persoane (24%) ar fi fost potenţial protejate de vaccinul tetravalent,
fiind infectate cu genotipurile cuprinse în vaccin. Un număr de 76 (10%) chiar
dacă ar fi fost vaccinate, ar fi beneficiat doar parţial de aceasta, fiind
infectate şi cu alte genotipuri nevaccinale. 478 persoane (66%) nu ar fi
beneficiat de vaccinare, fiind infectate cu genotipuri diferite de cele ce
constituie tetravaccinul (tabelul 7).
Raportat
la totalul de 1.873 de persoane testate (cu rezultat pozitiv sau negativ) potenţial
supuse vaccinării HPV, se poate constata că de protecţie vaccinală completă ar
beneficia numai un număr restrâns de persoane, 171 (9%), iar 76 (4%) ar fi fost
protejate parţial. Aceste procente adunate (13%) arată că numai una din
aproximativ opt persoane vaccinate, întâlnindu-se ulterior cu genotipuri
vaccinale, ar putea beneficia de această imunizare.
Având
în vedere procentul beneficial de mai sus, apare firesc întrebarea: merită
utilizarea tetravaccinului HPV pentru profilaxia cancerului de col uterin, în
condiţiile în care o singură vaccinare potenţial utilă se încarcă cu preţul a încă
şapte vaccinuri presupus inutile? Răspunsul este totuşi în favoarea vaccinării,
din mai multe motive. Repartiţia persoanelor care se vor întâlni cu virusul în
general şi cu genotipurile majore (6, 11, 16, 18) în special, într-o populaţie
dată, este
întâmplătoare, în consecinţă trebuie vaccinată toată populaţia
susceptibilă.
întâmplătoare, în consecinţă trebuie vaccinată toată populaţia
susceptibilă. Deşi
costul unei vaccinări utile este amplificat de ale altor opt vaccinări, totuşi
raportul cost/beneficiu rămâne favorabil beneficiului, având în vedere că
procentul de acoperire de 13% reprezintă potenţial peste 13.000 de cazuri cu
infecţii HPV oncogene la 100.000 de persoane susceptibile. Toate aceste cazuri
potenţiale vor atrage cheltuieli cu mult mai mari pentru asistenţa medicală
oncologică, fără a mai adăuga şi numărul de decese.
Din
experienţa ţărilor care au aplicat deja această vaccinare (SUA, Germania, Franţa,
Olanda) a reieşit deja eficienţa şi siguranţa vaccinării HPV.
Concluzii
Se poate afirma că de vaccinarea cu
tetravaccinul HPV poate beneficia una din şapte-opt persoane, care potenţial se
va infecta pe parcursul vieţii sexuale active cu unul sau mai multe dintre
genotipurile vaccinale (6,11, 16, 18) cu potenţial oncogen.
De subliniat că genotipurile oncogene HR 16,
18 sunt implicate în aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin.
Celelalte şapte-opt persoane se vor infecta, prezumtiv, cu alte genotipuri HR sau
LR, diferite de cele pentru genotipuri vaccinale, dar a căror incidenţă oncogenă
poate ajunge până la 30%.
Vaccinurile HPV, deşi asigură protecţie
pentru cele mai oncogene genotipuri, ca orice vaccin, nu au eficienţă 100%. În
plus, peste ani, în lipsa unui rapel este posibilă revenirea susceptibilităţii
la infecţie, din cauza atenuării imunităţii specifice. De asemenea, vaccinarea
HPV poate induce şi o falsă siguranţă în privinţa 
achiziţionării unei infecţii
HPV, odată cu renunţarea la anumite precauţii în activitatea sexuală.
achiziţionării unei infecţii
HPV, odată cu renunţarea la anumite precauţii în activitatea sexuală. Chiar în condiţiile vaccinării generale,
metodologia de bază pentru profilaxia cancerului de col uterin (examen
ginecologic periodic, ex. Babeş-Papanicolaou anual etc.) rămâne în continuare
de primă importanţă.
Raportul cost/beneficiu al vaccinării HPV
este în favoarea beneficiului, fără a mai menţiona miile de vieţi salvate.
Dacă prima tentativă de vaccinare HPV în România
nu a reuşit, din diverse motive (lipsa de informare a populaţiei, dezinformare
TV de către persoane fără pregătire medicală şi personal medical incomplet sau
deloc informat), aceasta trebuie reluată, utilizând altă tactică de aplicare, însoţită
de o campanie de informare pertinentă.
Deşi nu şi-a propus o investigare exhaustivă,
sistematizată statistic (eşantion, grupe de vârstă mai restrânse, corelaţie
leziune–infecţie–terapie–reinfecţie etc.), studiul de faţă aduce anumite date
care, deşi limitate, oferă o imagine reală a incidenţei infecţiei HPV, în relaţie
cu beneficiarii potenţiali ai vaccinării. În aceste condiţii, credem că vine în
sprijinul aplicării acesteia la populaţia receptivă din ţara noastră.
Articolul continuă după recomandări
Cancerul de col uterin este un cancer viroindus, perfect evitabil. Infecţia virală este achiziţionată, în imensa majoritate a cazurilor, pe cale sexuală. Există o filiaţie între leziunile preinvazive vindecabile şi cancerul invaziv. Toate stadiile preinvazive şi forma invazivă conţin genomul HPV oncogen. Detectarea ADN-ului viral este posibilă prin tehnicile de biologie moleculară, având sensibilitate şi specificitate excelente. Generalizarea aplicării acestor tehnici împreună cu utilizarea metodelor profilactice (care cuprind din 2006 imunizarea cu vaccinul HPV tetravalent) şi terapeutice ar trebui să diminueze semnificativ incidenţa cancerului de col uterin. În studiul de faţă, testându-se portajul HPV la un număr de 1.873 de femei cu vârste cuprinse între 16 şi 72 de ani, s-a evidenţiat că numai o proporţie de 13,18% din acestea ar putea beneficia total sau parţial de o imunizare potenţială, fiind infectate cu una sau mai multe genotipuri vaccinale (6, 11, 16, 18). Numai una din opt persoane vaccinate, infectându-se în cursul vieţii cu genotipuri vaccinale, ar beneficia de protecţie. Chiar în aceste condiţii, raportul cost/beneficiu este în favoarea beneficiului, adică cel puţin 13.000 de femei/100.000 ar putea fi protejate faţă de cancerul de col uterin prin vaccinare. Rezultatele studiului pledează pentru reluarea vaccinării HPV şi în România.
Bibliografie
1. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Human Papilloma Virus, Atkinson W., Thamborsky J., Wolfe S., eds. 12th ed.,
2nd printing, Washington DC: Public Health Foundation, 2012, 283-293.
2. European Centre for Disease Prevention and Control, Introduction of HPV vaccines in European Union countries – an update, Stockholm, 2012, 6-16.
3. Baumann JL, Cohen S, Evjen AN, Law JH, Vadivelu S, Attia A, Schindler JS, Chung CH, Wirth PS, Meijer CJ, Snijders PJ, Yarbrough WG, Slebos RJ. Human papillomavirus in early laryngeal carcinoma. Laryngoscope. 2009 Aug;119(8):1531-7. doi: 10.1002/lary.20509.
4. Carcopino X, Bretelle F, Boubli L. şHPV and cancerţ. şArticle in Frenchţ Med Mal Infect. 2008 Jun; 38 Suppl 2:S47-8. doi: 10.1016/S0399-077X(08)72988-3.
5. Centers for Disease Control and Prevention. HPV Vaccine information for clinicians, Washington DC PHS. Sept 2008; 1-8.
6. D’Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, Westra WH, Gillison ML.
Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1944-56.
7. Centers for Disease Control and Prevention. Human Papillomavirus: HPV Information for clinicians, April 2007, Washington DC PHS, 1-30.
8. Trottier H, Franco EL. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine. 2006 Mar 30;24 Suppl 1:S1-15.
9. Villa L.L., Costa L.R.L., Petta C.A. et al. Efficacy of a prophylactic Quadrivalent HPV vaccine. Through up to 5 years of Follow up, Eurogin, April 23-26, 2006, Paris, France, oral presentation,
SCI Session 15.
10. Riethmuller D., Nougin C. Le typage viral dans le dépistage du cancer du col, Réalités en Gynécologie-Obstétrique, nr. 104, 2005,11-15.
11. Richard Mac De Nay eds., American Society for Clinical Pathology, ASCP Press, 76-89, 2005.
12. Bosh F.X., Manos M.M., Nunoz N. et al., Prevalence of HPV in cervical cancer a world wide perspective, J. Nat. Cancer Instit., 1995, 87, 796-801.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Human Papilloma Virus, Atkinson W., Thamborsky J., Wolfe S., eds. 12th ed.,
2nd printing, Washington DC: Public Health Foundation, 2012, 283-293.
2. European Centre for Disease Prevention and Control, Introduction of HPV vaccines in European Union countries – an update, Stockholm, 2012, 6-16.
3. Baumann JL, Cohen S, Evjen AN, Law JH, Vadivelu S, Attia A, Schindler JS, Chung CH, Wirth PS, Meijer CJ, Snijders PJ, Yarbrough WG, Slebos RJ. Human papillomavirus in early laryngeal carcinoma. Laryngoscope. 2009 Aug;119(8):1531-7. doi: 10.1002/lary.20509.
4. Carcopino X, Bretelle F, Boubli L. şHPV and cancerţ. şArticle in Frenchţ Med Mal Infect. 2008 Jun; 38 Suppl 2:S47-8. doi: 10.1016/S0399-077X(08)72988-3.
5. Centers for Disease Control and Prevention. HPV Vaccine information for clinicians, Washington DC PHS. Sept 2008; 1-8.
6. D’Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, Westra WH, Gillison ML.
Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1944-56.
7. Centers for Disease Control and Prevention. Human Papillomavirus: HPV Information for clinicians, April 2007, Washington DC PHS, 1-30.
8. Trottier H, Franco EL. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine. 2006 Mar 30;24 Suppl 1:S1-15.
9. Villa L.L., Costa L.R.L., Petta C.A. et al. Efficacy of a prophylactic Quadrivalent HPV vaccine. Through up to 5 years of Follow up, Eurogin, April 23-26, 2006, Paris, France, oral presentation,
SCI Session 15.
10. Riethmuller D., Nougin C. Le typage viral dans le dépistage du cancer du col, Réalités en Gynécologie-Obstétrique, nr. 104, 2005,11-15.
11. Richard Mac De Nay eds., American Society for Clinical Pathology, ASCP Press, 76-89, 2005.
12. Bosh F.X., Manos M.M., Nunoz N. et al., Prevalence of HPV in cervical cancer a world wide perspective, J. Nat. Cancer Instit., 1995, 87, 796-801.
