Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Incidenţa genotipurilor HPV în relaţie cu genotipurile vaccinale

Viața Medicală
Prof. dr. Adrian BĂNCESCU luni, 19 august 2013
Viața Medicală
Dr. Dan IONESCU luni, 19 august 2013
Viața Medicală
Dr. Gabriel IONESCU luni, 19 august 2013
Viața Medicală
Asist. Ionelia RISTACHE luni, 19 august 2013

Ce beneficii aduce vaccinarea HPV şi care este raportul cost/beneficiu al acesteia? Studiul realizat de conf. dr. Adrian Băncescu, dr. Dan Ionescu, dr. Gabriel Ionescu şi asist. Ionela Ristache aduce date ce oferă o imagine reală a incidenţei infecţiei HPV, în relaţie cu beneficiarii potenţiali ai vaccinării.

   Infecţia cu virusul Papilloma uman (HPV) este atestată ca fiind principalul factor de risc al leziunilor precanceroase şi al cancerului de col uterin, al doilea ca frecvenţă între afecţiunile maligne la femei.
   S-a demonstrat faptul că celulele din stadiile preinvazive şi invazive conţin genomul HPV oncogen, iar studiile epidemiologice au arătat existenţa unei asociaţii strânse între HPV şi cancerul cervical.
   Virusurile Papilloma umane sunt virusuri ADN (bicatenar) din familia Papillomaviridae, cu tropism pentru epitelii. S-au identificat mai mult de 100 de genotipuri, diferenţiate prin secvenţa genetică, înalt conservată, care codifică proteina capsidală L1.
   Majoritatea genotipurilor HPV infectează epiteliul cutanat, provocând apariţia verucilor vulgare. Aproximativ 40 de genotipuri infectează epiteliile mucoase, fiind grupate în funcţie de asocierea cu cancerul cervical. Infecţia cu genotipurile LR (low risk) sau neoncogene, precum tipurile 6 şi 11, produce leziuniFig. 1. Ponderea probelor în funcţie de rezultatcervicale benigne, vegetaţii genitale sau papiloame laringiene. Genotipurile HR(high risk) sau oncogene sunt carcinogene, producând cancer cervical sau ano-genital.
   Tipurile HR caracterizate până în prezent (incluzând tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82) pot produce leziuni de tipul L-SIL, H-SIL, precursoare ale cancerului cervical sau ano-genital.
   Tipurile de HPV-HR sunt detectate în 99% din cancerele cervicale. HPV 16 este responsabil pentru aproximativ 50% din cancerele cervicale, iar HPV 16+18 sunt responsabile pentru 70% din acestea. Infecţia cu un genotip HPV-HR este considerată necesară, dar nu suficientă pentru apariţia cancerului cervical, deoarece la majoritatea femeilor infectate cu HPV nu se produce cancerul cervical.
   Infecţia cu un genotip HPV nu previne infecţia cu alt tip, astfel că infecţiile multiple sunt frecvente (5–30%). Se estimează că 80% din femei se vor infecta la un moment dat cu cel puţin un genotip, în special pe cale sexuală. Infecţia dispare, la majoritatea femeilor, în opt-zece luni, fără a produce leziuni cervicale. Într-un mic procent, va persista, ducând la producerea leziunilor intraepiteliale precanceroase şi la cancer cervical.
   Incidenţa infecţiei HPV la femei este maximă înainte de 30 de ani, descrescând cu vârsta. De asemenea, infecţia cu HPV-HR este maximă înainte de 30 de ani, scăzând între 35 şi 45 de ani.
   În afara cancerului cervical, infecţia cu HPV este asociată şi cu cancerul ano-genital (vulvă, vagin, anus), cu frecvenţă mult mai mică decât cel cervical. S-a stabilit şi o anume asociere a unor tipuri HPV cu o categorie de cancere oro-faringo-laringiene.
   În prezent, detectarea HPV se face printr-un test molecular (variante PCR) cu sensibilitate şi specificitate înalte. Un test HPV este indicat în două situaţii precise: în cazul unui test Babeş-Papanicolaou de tip ASCUS, la femei de peste 30 ani şi pentru supravegherea postterapeutică a H-SIL. Efectuat în aceste condiţii, un test HPV negativ permite excluderea H-SIL, iar un rezultat pozitiv indică necesitatea colposcopiei.
   În anul 2006 a fost introdus în uzul curent vaccinul HPV tetravalent Gardasil (Merck). Antigenul vaccinal este constituit din proteina capsidală majoră L1, produsă prin tehnologie recombinantă în levuri. Proteina se autoasamblează în particule asemănătoare virusului (virus-like particles – VLP) neinfecţioase, neoncogene. Vaccinul conţine un amestec de proteine capsidale de HPV 6, 11, 16, 18. Vaccinarea completă constă din trei inoculări: la zero, două, şase luni şi poate fi aplicată în aceeaşi şedinţă cu alte vaccinuri, conform vârstei. Vaccinarea HPV este recomandată pentru vârstele 11–12 ani sau 13–26 ani (persoane nevaccinate anterior). Deşi studiile de eficacitate la bărbaţi sunt în curs, deocamdată vaccinarea nu este recomandată pentru aceştia. Reacţiile adverse sunt minime, iar eficacitatea după cinci ani de la aplicare este excelentă: 100% în CIN 2/3 sau AIS produse de HPV 16, 18; 95% pentru CIN produs de 6, 11, 16, 18; 99% pentru condiloamele genitale. După cinci ani de la vaccinare nu s-a înregistrat o scădere a protecţiei.
   S-a constatat o eficacitate înaltă la femeile neinfectate cu genotipurile vaccinale. Eficacitatea faţă de infecţia cu genotipuri vaccinale deja existente sau Fig. 2. Distribuţia celor 725 probe pozitive în funcţie de numărul de genotipuri prezente/probăprodusă în timpul vaccinării nu este cunoscută. Infecţia anterioară cu un genotip vaccinal nu diminuează eficacitatea vaccinului faţă de celelalte genotipuri vaccinale.

Scopul cercetării

   Încercarea de a aplica pe scară largă vaccinarea HPV în România (noiembrie 2008) a eşuat, rata vaccinării atingând numai 3,4% din totalitatea persoanelor eligibile pentru imunizare.
   Pentru a aprecia eventuala protecţie faţă de infecţia cu HPV, conferită de o potenţială vaccinare, a fost testat un număr semnificativ de persoane nevaccinate pentru depistarea infecţiei actuale cu genotipuri HPV vaccinale sau nevaccinale, unice sau asociate. Cunoscându-se deja înalta eficacitate a vaccinului HPV şi aflând incidenţa infecţiei HPV într-o cohortă de femei cu vârste între 16 şi 72 de ani, se poate deduce proporţia reală a persoanelor care ar beneficia total sau parţial de vaccinare, precum şi raportul cost/beneficiu.

Material şi metode

   Au fost testate pentru portajul HPV 1.873 de femei, cu sau fără leziuni aparente ale colului uterin, care s-au prezentat spontan sau au fost trimise de medicii specialişti.
   Testările au fost efectuate aleatoriu, fără un criteriu anume de selecţie, pe măsura prezentării pentru recoltarea probelor.
   Pentru obţinerea probelor s-au folosit recoltoare „Copan“ formate din periuţe speciale pentru colul uterin şi mediul de conservare şi transport. Probele neprelucrate imediat au fost păstrate congelate la –25°C până în momentul extracţiei ADN HPV.
   Pentru extracţia ADN HPV din probe s-a utilizat trusa QIAmp DNA Mini Kit (QIagen) conform protocolului de lucru inclus. Etapa de amplificare a ADN viral extras s-a realizat cu trusa INNO-LiPA HPV Genotyping Extra Amp (Innogenetics) pe un termocycler „Gene Amp PCR System 9700“ (Applied Biosistems). Detecţia ADN s-a făcut cu trusa INNO-LiPA HPV Genotyping Extra (Innogenetics), tehnică automată cu benzi de nailon având fiecare 28 de sonde nucleotidice pentru detectarea a 28 de genotipuri HPV, inclusiv toate cele 15 genotipuri HR. Interpretarea rezultatelor s-a făcut cu ajutorul unui card de lectură inclus. Trusa utilizată detectează şi genotipuri suplimentare în afara celor 28, rezultatul fiind HPV pozitiv (prezent), dar netipabil.

Rezultate şi discuţii
Cele 1.873 de femei testate au fost repartizate în trei grupe de vârstă: 16–30 ani, 31–45 ani, 46–72 ani. 1.148 de probe (61%) au fost negative, iar restul de 725 de probe (39%), pozitive pentru HPV (fig. 1).
Majoritatea probelor negative aparţin intervalului de vârstă 16–45 de ani. Aceste persoane nu au HPV detectabil şi se poate considera că nu s-au infectat până la vârsta respectivă şi data testării (tabelul 1).
Dintre cazurile cu HPV detectabil, ponderea cea mai mare o au cele prezente în intervalul de vârstă 16–45 ani, grupa 16–30 ani deţinând primul loc, aşa cum era de aşteptat (şi în concordanţă cu datele din literatură).
   La majoritatea pro­belor pozitive (538/74%), s-a detectat un singur genotip, LR sau HR, restul probelor pozitive având două (149/21%), trei (31/4%) şi chiar patru genotipuri LR sau HR sau combinate (LR + HR)(7/1%) (fig. 2, tabelul 2).
Probele pozitive cu un genotip (tabelul 3)
Din totalul de 725 de probe pozitive, la 538 de probe (74%) s-a detectat un singur genotip LR sau HR după cum urmează:
– un genotip LR, genotipul 6 (42 de probe) şi genotipul 11 (5 probe) adică 9% din totalul celor 538 de probe cu un genotip;
– un genotip HR, genotipul 16 (89 de probe) şi genotipul 18 (28 de probe) reprezentând 22% din totalul celor 538 probe cu un singur genotip.
Se observă că probele cu genotipurile LR şi HR, cu incidenţa cea mai mare, reprezintă cumulate 31% (aproximativ 1/3) din totalul probelor cu un singur genotip. În cazul în care aceste 164 de persoane ar fi fost vaccinate, ar fi fost protejate în totalitate.
   Rămân neacoperite restul de 2/3 (374 de persoane) infectate cu genotipuri LR, HR nevaccinale. Deci vaccinarea prezumtivă tetravalentă a grupului de 538 de persoane infectate cu un genotip ar fi asigurat imunizarea şi protecţia consecutivă numai pentru o treime din persoane. 
Probele pozitive cu două genotipuri (tabelul 4)
   Din cele 725 de probe pozitive, la 149 de probe (21%) s-au detectat două genotipuri LR, HR sau combinate LR şi HR.
   În cazul prevenţiei cu vaccinul tetravalent, protecţia totală (4%) sau parţială (27%) s-ar fi realizat la numai 1/3 (46 persoane) din totalul de 149 de persoane. Restul de aproximativ 2/3 din persoanele cu două genotipuri LR, HR, diferite de cele vaccinale, de asemenea vaccinate ipotetic, ar fi rămas neprotejate prin vaccinare.
   Probele pozitive cu trei genotipuri (tabelul 5)
   Din cele 725 de probe pozitive, 31 (4%) conţineau asociate câte trei genotipuri.
   În cazul vaccinării prezumtive a acestui grup de 31 de persoane, infectate cu trei genotipuri, protecţia vaccinală operează numai pentru o singură persoană infectată cu genotipuri vaccinale, restul de 30 de persoane fiind protejate parţial, fiind infectate asociat şi cu alte genotipuri diferite de cele vaccinale, faţă de care nu vor fi protejate. Situaţia este similară cu categoria persoanelor cu două genotipuri asociate.
   Probele pozitive cu patru genotipuri (tabelul 6)
   Din totalul de 725 de probe pozitive, şapte (1%), conţin asociate câte patru genotipuri.
   Vaccinarea prezumtivă a grupului de şapte persoane coinfectate cu patru genotipuri le-ar asigura protecţia vaccinală parţială, rămânând neprotejaţi faţă de celelalte genotipuri HR şi LR asociate. O singură persoană ar rămâne neprotejată, infectându-se ulterior presupusei vaccinări, cu patru genotipuri HR diferite de cele vaccinale.
   Se observă că din totalul de 1.873 de persoane testate HPV, numai 725 (39%) s-au infectat cu unul sau mai multe genotipuri LR sau HR într-un moment din viaţă pe o perioadă cuprinsă între 16 şi 72 de ani. Restul de 1.148 de persoane (62%) fie nu s-au întâlnit cu virusul, fie s-au întâlnit cu el şi s-au sterilizat spontan. De asemenea, este posibil ca la un număr (necunoscut) de persoane, infecţia, deşi existentă, să nu fi fost detectată din diferite motive: faza evolutivă, momentul şi procedura recoltării probelor, tehnologia detecţiei etc.
   Din totalul de 725 de cazuri pozitive, cu unul sau mai multe genotipuri asociate, 171 de persoane (24%) ar fi fost potenţial protejate de vaccinul tetravalent, fiind infectate cu genotipurile cuprinse în vaccin. Un număr de 76 (10%) chiar dacă ar fi fost vaccinate, ar fi beneficiat doar parţial de aceasta, fiind infectate şi cu alte genotipuri nevaccinale. 478 persoane (66%) nu ar fi beneficiat de vaccinare, fiind infectate cu genotipuri diferite de cele ce constituie tetravaccinul (tabelul 7).
   Raportat la totalul de 1.873 de persoane testate (cu rezultat pozitiv sau negativ) potenţial supuse vaccinării HPV, se poate constata că de protecţie vaccinală completă ar beneficia numai un număr restrâns de persoane, 171 (9%), iar 76 (4%) ar fi fost protejate parţial. Aceste procente adunate (13%) arată că numai una din aproximativ opt persoane vaccinate, întâlnindu-se ulterior cu genotipuri vaccinale, ar putea beneficia de această imunizare.
   Având în vedere procentul beneficial de mai sus, apare firesc întrebarea: merită utilizarea tetravaccinului HPV pentru profilaxia cancerului de col uterin, în condiţiile în care o singură vaccinare potenţial utilă se încarcă cu preţul a încă şapte vaccinuri presupus inutile? Răspunsul este totuşi în favoarea vaccinării, din mai multe motive. Repartiţia persoanelor care se vor întâlni cu virusul în general şi cu genotipurile majore (6, 11, 16, 18) în special, într-o populaţie dată, este întâmplătoare, în consecinţă trebuie vaccinată toată populaţia susceptibilă.
   Deşi costul unei vaccinări utile este amplificat de ale altor opt vaccinări, totuşi raportul cost/beneficiu rămâne favorabil beneficiului, având în vedere că procentul de acoperire de 13% reprezintă potenţial peste 13.000 de cazuri cu infecţii HPV oncogene la 100.000 de persoane susceptibile. Toate aceste cazuri potenţiale vor atrage cheltuieli cu mult mai mari pentru asistenţa medicală oncologică, fără a mai adăuga şi numărul de decese.
   Din experienţa ţărilor care au aplicat deja această vaccinare (SUA, Germania, Franţa, Olanda) a reieşit deja eficienţa şi siguranţa vaccinării HPV.

Concluzii

   Se poate afirma că de vaccinarea cu tetravaccinul HPV poate beneficia una din şapte-opt persoane, care potenţial se va infecta pe parcursul vieţii sexuale active cu unul sau mai multe dintre genotipurile vaccinale (6,11, 16, 18) cu potenţial oncogen.
   De subliniat că genotipurile oncogene HR 16, 18 sunt implicate în aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin. Celelalte şapte-opt persoane se vor infecta, prezumtiv, cu alte genotipuri HR sau LR, diferite de cele pentru genotipuri vaccinale, dar a căror incidenţă oncogenă poate ajunge până la 30%.
   Vaccinurile HPV, deşi asigură protecţie pentru cele mai oncogene genotipuri, ca orice vaccin, nu au eficienţă 100%. În plus, peste ani, în lipsa unui rapel este posibilă revenirea susceptibilităţii la infecţie, din cauza atenuării imunităţii specifice. De asemenea, vaccinarea HPV poate induce şi o falsă siguranţă în privinţa achiziţionării unei infecţii HPV, odată cu renunţarea la anumite precauţii în activitatea sexuală.
   Chiar în condiţiile vaccinării generale, metodologia de bază pentru profilaxia cancerului de col uterin (examen ginecologic periodic, ex. Babeş-Papanicolaou anual etc.) rămâne în continuare de primă importanţă.
   Raportul cost/beneficiu al vaccinării HPV este în favoarea beneficiului, fără a mai menţiona miile de vieţi salvate.
   Dacă prima tentativă de vaccinare HPV în România nu a reuşit, din diverse motive (lipsa de informare a populaţiei, dezinformare TV de către persoane fără pregătire medicală şi personal medical incomplet sau deloc informat), aceasta trebuie reluată, utilizând altă tactică de aplicare, însoţită de o campanie de informare pertinentă.
   Deşi nu şi-a propus o investigare exhaustivă, sistematizată statistic (eşantion, grupe de vârstă mai restrânse, corelaţie leziune–infecţie–terapie–reinfecţie etc.), studiul de faţă aduce anumite date care, deşi limitate, oferă o imagine reală a incidenţei infecţiei HPV, în relaţie cu beneficiarii potenţiali ai vaccinării. În aceste condiţii, credem că vine în sprijinul aplicării acesteia la populaţia receptivă din ţara noastră.

 

 

Cancerul de col uterin este un cancer viroindus, perfect evitabil. Infecţia virală este achiziţionată, în imensa majoritate a cazurilor, pe cale sexuală. Există o filiaţie între leziunile preinvazive vindecabile şi cancerul invaziv. Toate stadiile preinvazive şi forma invazivă conţin genomul HPV oncogen. Detectarea ADN-ului viral este posibilă prin tehnicile de biologie moleculară, având sensibilitate şi specificitate excelente. Generalizarea aplicării acestor tehnici împreună cu utilizarea metodelor profilactice (care cuprind din 2006 imunizarea cu vaccinul HPV tetravalent) şi terapeutice ar trebui să diminueze semnificativ incidenţa cancerului de col uterin. În studiul de faţă, testându-se portajul HPV la un număr de 1.873 de femei cu vârste cuprinse între 16 şi 72 de ani, s-a evidenţiat că numai o proporţie de 13,18% din acestea ar putea beneficia total sau parţial de o imunizare potenţială, fiind infectate cu una sau mai multe genotipuri vaccinale (6, 11, 16, 18). Numai una din opt persoane vaccinate, infectându-se în cursul vieţii cu genotipuri vaccinale, ar beneficia de protecţie. Chiar în aceste condiţii, raportul cost/beneficiu este în favoarea beneficiului, adică cel puţin 13.000 de femei/100.000 ar putea fi protejate faţă de cancerul de col uterin prin vaccinare. Rezultatele studiului pledează pentru reluarea vaccinării HPV şi în România.

 

Bibliografie

1. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Human Papilloma Virus, Atkinson W., Thamborsky J., Wolfe S., eds. 12th ed.,
2nd printing, Washington DC: Public Health Foundation, 2012, 283-293.

2. European Centre for Disease Prevention and Control, Introduction of HPV vaccines in European Union countries – an update, Stockholm, 2012, 6-16.

3. Baumann JL, Cohen S, Evjen AN, Law JH, Vadivelu S, Attia A, Schindler JS, Chung CH, Wirth PS, Meijer CJ, Snijders PJ, Yarbrough WG, Slebos RJ. Human papillomavirus in early laryngeal carcinoma. Laryngoscope. 2009 Aug;119(8):1531-7. doi: 10.1002/lary.20509.

4. Carcopino X, Bretelle F, Boubli L. şHPV and cancerţ. şArticle in Frenchţ Med Mal Infect. 2008 Jun; 38 Suppl 2:S47-8. doi: 10.1016/S0399-077X(08)72988-3.

5. Centers for Disease Control and Prevention. HPV Vaccine information for clinicians, Washington DC PHS. Sept 2008; 1-8.

6. D’Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, Westra WH, Gillison ML.
Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1944-56.

7. Centers for Disease Control and Prevention. Human Papillomavirus: HPV Information for clinicians, April 2007, Washington DC PHS, 1-30.

8. Trottier H, Franco EL. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine. 2006 Mar 30;24 Suppl 1:S1-15.

9. Villa L.L., Costa L.R.L., Petta C.A. et al. Efficacy of a prophylactic Quadrivalent HPV vaccine. Through up to 5 years of Follow up, Eurogin, April 23-26, 2006, Paris, France, oral presentation,
SCI Session 15.

10. Riethmuller D., Nougin C. Le typage viral dans le dépistage du cancer du col, Réalités en Gynécologie-Obstétrique, nr. 104, 2005,11-15.

11. Richard Mac De Nay eds., American Society for Clinical Pathology, ASCP Press, 76-89, 2005.

12. Bosh F.X., Manos M.M., Nunoz N. et al., Prevalence of HPV in cervical cancer a world wide perspective, J. Nat. Cancer Instit., 1995, 87, 796-801.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.