Strategia terapeutică fundamentală în EH este reprezentată de abordarea focalizată pe modificarea microbiotei intestinale (gut-centric therapy) prin intervenţii dietetice și non-dietetice, dat fiind rolul proeminent al disbiozei intestinale și axei intestin-ficat-creier în patogeneza EH.

Managementul EH are ca scop reducerea hiperamoniemiei și inflamaţiei sistemice și modularea microbiotei intestinale.

Encefalopatia hepatică (EH) este o complicaţie neuro-psihiatrică frecventă și severă a cirozei hepatice (CH), ce contribuie substanţial la morbiditatea și mortalitatea asociate acestei afecţiuni și are un impact major asupra calităţii vieţii pacienţilor și familiilor acestora. EH constă într-o disfuncţie cerebrală cauzată de insuficienţa hepatică și șunturile porto-sistemice și se manifestă printr-un larg spectru de modificări neurocognitive: de la manifestări minime, subclinice până la alterarea stării de conștienţă, a personalităţii, cogniţiei și funcţiilor motorii și comă hepatică.

Patogeneza EH

Deși patogeneza EH nu este complet elucidată, studii recente evidenţiază intervenţia sinergică a următoarelor mecanisme: disbioza intestinală, alterarea permeabilităţii intestinale, disfuncţia imună și inflamaţia sistemică.

În ciroza hepatică, catabolismul hepatic al compușilor endogeni neurotoxici produși la nivel intestinal este compromis, ca urmare a șunturilor porto-sistemice și insuficienţei hepatice. Acești compuși intră în circulaţia sistemică și penetrează bariera hemato-encefalică. Factori variaţi cooperează în apariţia EH: disbioza intestinală, hiperpermeabilitatea intestinală, sindromul de poluare bacteriană intestinală, răspunsul inflamator sistemic și neuroinflamaţia, stresul oxidativ, anomalii ale metabolismului azotat, alterarea neurotransmisiei cerebrale.

În particular, EH poate fi privită ca o perturbare a funcţionalităţii axei intestin-ficat-creier: modificarea compoziţiei și funcţiilor microbiomului intestinal în asociere cu alterarea permeabilităţii intestinale determină endotoxemie și translocare bacteriană care, la rândul lor, induc un răspuns inflamator sistemic și la nivelul sistemului nervos central (SNC), reflectat în anomaliile cognitive caracteristice EH.

1. Intervenţii dietetice

În asociere cu tratamentul farmacologic, intervenţiile dietetice au un rol esenţial în managementul EH, prin efectul asupra metabolismului azotat, efectele benefice asupra microbiotei intestinale, reducerea eliberării de endotoxine și citokine proinflamatorii și ameliorarea statusului cognitiv la pacienţii cu CH.

Variate strategii intervenţionale sunt propuse în acest scop: modularea aportului și sursei proteinelor alimentare, aportul crescut de fibre alimentare, utilizarea alimentelor cu proprietăţi pre- și probiotice (iaurt etc.). Ghidurile societăţilor internaţionale (EASL, AASLD, ESPEN) recomandă ca pacienţii cu CH decompensată să beneficieze de un un aport caloric zilnic de 35-40 kcal/kg, dintre care 40-60% hidrocarbonate complexe și 25-50% lipide.

Aportul adecvat de proteine este esenţial și bine tolerat de pacienţii cu ciroză și EH. Restricţia de proteine în dietă nu mai este recomandată în hepatologia modernă, deoarece catabolismul proteic în scopul producerii de energie accentuează malnutriţia și sarcopenia ciroticului și crește nivelul amoniului seric.

Ghidurile ISHEN, EASL, AASLD, ESPEN recomandă o dietă normo- sau hiperproteică, conţinând 1,2-1,5 g proteine/kg/zi, în raport cu gradul de decompensare şi denutriţie. Nu numai cantitatea, ci și sursa și distribuţia aportului circadian de proteine sunt importante.

Toleranţa pentru proteinele din dietă diferă în raport cu sursa alimentară, următoarea ierarhie fiind recomandată: vegetale>cazeină>pește>carne albă>carne roșie>organe/sânge. Efectul benefic al dietelor bazate pe proteine vegetale și cazeină a fost demonstrat în numeroase studii și constă în prevenirea recurenţelor EH, ameliorarea funcţiei cognitive și modificărilor electroencefalografice, reducerea nivelului amoniului seric, creșterea calităţii vieţii.

Superioritatea dietelor vegetale rezultă din următoarele proprietăţi:

1. conţin cantităţi reduse de metionină și cisteină (precursori de mercaptan și indol) și cantităţi crescute de ornitină și arginină, implicate în detoxifierea amoniului în ciclul ureei;
2. au un conţinut crescut de fibre alimentare, ce favorizează tranzitul intestinal și excreţia amoniului și din a căror digestie iau naștere acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) – acetic, butiric, propionic –, ce scad pH-ul intestinal și absorbţia amoniului;
3. modificările în compoziţia și metabolismul microbiotei se asociază cu efecte antiinflamatorii și antioxidante.

Patternul alimentar și distribuţia egală a proteinelor în decursul zilei sunt principii importante pentru asigurarea utilizării corecte a substraturilor la pacientul cirotic. Astfel, ruta orală este recomandată ori de câte ori este posibil, iar stilul alimentar recomandat constă în mese reduse cantitativ („snacks”) în cursul perioadei de veghe (trei mese principale și trei gustări), cu distribuţia egală a proteinelor și evitarea posturilor mai mari de 3-6 ore (induc catabolismul proteic, producţia de amoniu și accentuează denutriţia). S-a demonstrat că o cină târzie conţinând 50 g de glucide complexe și administrarea unui supliment proteic matinal au un efect benefic asupra utilizării substraturilor și metabolismului azotat.

Insuficienţa hepatică, reducerea rezervelor, malabsorbţia și aportul inadecvat de nutrienţi determină variate deficite de vitamine, electroliţi și micronutrienţi la pacienţii cu ciroză și EH. Dintre acestea, deficiul vitaminelor din complexul B, îndeosebi B1, se asociază cu anomalii ale funcţiei cognitive.

Zincul este un co-factor important al enzimelor implicate în detoxifierea amoniului (glutamin-sintetaza și ornitin-transcarbamilaza); de aceea, administrarea de suplimente de zinc poate ameliora statusul cognitiv și testele psihometrice la pacienţii cu EH. Diselectrolitemia (în particular hiponatremia, hipomagneziemia și hipocalcemia) poate determina alterarea statusului mental și precipita EH, și necesită, de aceea, corecţie promptă.

2. Aminoacizii cu catenă ramificată (branched-chain aminoacids) (BCAA)

Administrarea de BCAA (valină, leucină, isoleucină) reprezintă o altă strategie de prevenire a catabolismului proteic și de reducere a hiperamoniemiei la pacienţii cu EH. Acești aminoacizi esenţiali sunt utilizaţi de mușchiul striat pentru amidarea glutaminei, proces asociat cu detoxifierea amoniului. Insuficienţa hepatică, șunturile porto-sistemice, sarcopenia, hiperinsulinemia și hiperglucagonemia determină reducerea BCAA și creșterea aminiacizilor aromatici (AAA) – fenilalanină, tirozină, triptofan – al căror influx în SNC produce un dezechilibru al neurotransmiţătorilor și precipită EH.

Administrarea orală îndelungată de BCAA se asociază cu creșterea detoxifierii amoniului și ameliorarea EH, stimulează regenerarea hepatică și sinteza proteinelor musculare, corectează dezechilibrul BCAA/AAA și ameliorează neurotransmisia cerebrală. Unele studii demonstrează un efect pozitiv al administrării îndelungate asupra statusului nutriţional și supravieţuirii.

3. L-ornitina L-aspartat (LOLA)

LOLA este o mixtură a doi aminoacizi endogeni, substrat al ciclului ureogenetic, cu potenţial de fixare a amoniului sub formă de uree sau glutamină. De aceea, suplimentele de LOLA reprezintă o strategie terapeutică adecvată pentru reducerea hiperamoniemiei din EH. Studii recente și metaanalize sugerează un posibil efect benefic al LOLA asupra mortalităţii prin EH comparativ cu placebo sau cu lipsa unei intervenţii.

Alte efecte benefice rezultate din studiile clinice (calitate moderată, număr limitat de pacienţi) constau în ameliorarea statusului mental și reducerea amoniului circulant. Metaanaliza de tip network a demonstrat că LOLA are eficienţă comparabilă sau superioară cu dizaharidele non-absorbabile sau probioticele în reducerea hiperamoniemiei, precum și eficienţă documentată în tratamentul EH secundare implantării șuntului transjugular intrahepatic porto-sistemic (TIPS).

4. Pre-, pro- și sinbioticele

Prebioticele reprezintă substraturi alimentare utilizate selectiv de microorganismele cu potenţial benefic ale gazdei, determinând modificări în compoziţia și activitatea microbiotei cu efect favorabil pentru starea de sănătate; probioticele sunt microorganisme vii care, ingerate, determină modificări ale microbiotei cu efect benefic pentru gazdă, iar sinbioticele reprezintă o combinaţie între pre- și probiotice.

Pre-, pro- și sinbioticele produc modificări benefice ale microbiotei, care, cel puţin în teorie, ameliorează EH ca urmare a efectelor specifice la nivel intestinal: reducerea bacteriilor patogene, scăderea pH-ul intestinal și reducerea absorbţiei amoniului, îmbunătăţirea statusului nutriţional al epiteliului și reducerea permeabilităţii intestinale, accelerarea tranzitului intestinal. Ca o consecinţă, aceste modificări reduc nivelul amoniului seric, nivelul citokinelor circulante, inflamaţia sistemică și stresul oxidativ.

Lactuloza, lactilolul, fructo- și galacto-oligozaharidele și fibrele alimentare fermentabile sunt cele mai frecvente prebiotice utilizate în acest scop. Deși efectul lor în ameliorarea statusului cognitiv la pacientul cu EH a fost evidenţiat în câteva studii nestandardizate, pe loturi mici de pacienţi, rolul lor rămâne să fie demonstrat, de aceea (cu excepţia lactulozei), prebioticele nu sunt recomandate în mod curent în ghidurile de bună practică.

Într-un sudiu-pilot care a inclus 25 de pacienţi cu CH și EH manifestă clinic randomizaţi să primească lactuloză vs. oligofructoză îmbogăţită cu inulină, nivelul amoniului seric, testele psihometrice și Stroop Testul au înregistrat o ameliorare semnificativ superioară în grupul care a primit oligofructoză îmbogăţită.

Probioticele au fost studiate în profilaxia primară și secundară a EH. Administrarea de probiotice timp de 3 luni s-a asociat cu reducerea amoniului în sângele arterial, îmbunătăţirea performanţelor cognitive documentate prin teste psihometrice și reducerea riscului de apariţie a OHE comparativ cu placebo. În profilaxia secundară, probioticele s-au dovedit la fel de eficiente ca lactuloza pentru prevenirea episoadelor recurente și a spitalizării.

5. Dizaharidele non-absorbabile

În momentul actual, dizaharidele non-absorbabile, lactuloza și lactilolul, reprezintă standardul terapeutic pentru OHE și profilaxia episoadelor secundare, recomandat de ghidurile societăţilor internaţionale. Aceste dizaharide de sinteză traversează intestinul fără a fi absorbite, sunt metabolizate parţial de către bacteriile colonice cu producere de acid lactic și acid acetic. Acidifierea mediului intestinal inhibă activitatea glutaminazelor bacteriene și producerea de amoniu și blochează absorbţia acestuia.

Adiţional, lactuloza și lactilolul acţionează ca prebiotice, favorizând dezvoltarea bacteriilor benefice fermentative (zaharolitice) ca Bifidobacterium, Lactobacillus și contracarând bacteriile generatoare de amoniac. În plus, s-a demonstrat că lactuloza reduce translocarea bacteriană, eliberarea de mediatori ai inflamaţiei și răspunsul inflamator sistemic.

6. Antibioticele non-absorbabile – rifaximina

Ghidurile internaţionale recomandă profilaxia secundară prin administrare de rifaximină la pacienţii care continuă să prezinte episoade de EH recurentă în ciuda administrării de dizaharide non-absorbabile.

Rifaximina este un antibiotic non-absorbabil a cărui eficacitate în reducerea amoniului seric, ameliorarea funcţiei cognitive, prevenirea spitalizărilor și reducerea recurenţelor a fost demonstrată în numeroase studii. Rifaximina acţionează printr-o serie de mecanisme: modularea microbiotei, reducerea amoniului circulant și translocării bacteriene, reducerea eliberării de endotoxine și citokine proinflamatorii, ameliorarea funcţiei de barieră intestinală.

Efectul administrării rifaximinei asupra axei intestin-ficat-creier a fost investigat într-un studiu pe 20 de pacienţi trataţi timp de opt săptămâni. Rifaximina a ameliorat performanţele cognitive ale pacienţilor prin modificarea compoziţiei (creșterea Eubacteriaceae și scăderea Veillonellaceae) și metabolismului bacterian. Efectul rifaximinei este amplificat de asocierea cu administrarea de lactuloză (reducerea spitalizării).

7. Transplantul de materii fecale (TMF)

TMF reprezintă o nouă strategie de modulare a disbiozei din CH. Eficienţa iniţială a metodei a fost demonstrată în alte condiţii asociate cu disbioza și reducerea diversităţii bacteriene intestinale (infecţia cu Clostridiodes difficile, colita ulcerativă). Metoda constă în administrarea unei suspensii de fecale, de la un donator selecţionat, în tractul intestinal al receptorului, prin clisme, colonoscopie sau capsule. TMF duce la modificarea imediată a compoziţiei microbiotei, reinduce eubioza, cu reducerea inflamaţiei sistemice, restaurarea integrităţii mucosale și prevenirea translocării bacteriene.

Un studiu iniţial, deschis și randomizat, efectuat pe 20 de pacienţi cu EH recidivantă și MELD<17 trataţi cu lactuloză și rifaximină vs. TMF a demonstrat efecte pozitive de siguranţă, tolerabilitate și ameliorare a parametrilor clinici. Protocolul a constat în pretratament cu antibiotice cu spectru larg, urmat de o singură clismă cu materii fecale provenind de la un unic donator, selecţionat pe baza abundenţei de Lachnospiraceae și Ruminococcaceae, specii cu reprezentare intestinală redusă la pacienţii cu EH.

Numărul episoadelor de EH, spitalizările și efectele adverse severe au fost semnificativ reduse la pacienţii care au primit TMF. S-a observat o ameliorare cog­nitivă semnificativă evaluată prin teste psihometrice și EncephalApp Stroop Test. De asemenea, s-a observat o creștere a diversităţii bacteriene cu creșterea Ruminococcaceae și Bifidobacteriaceae și scăderea în Streptococcaceae și Veillonellaceae, asociate cu modificări metabolice (funcţionale) ca reducerea IL-6 și LPS-binding protein și creșterea de butirat/isobutirat (probabil prin creșterea abundenţei de Ruminococcaceae). Alte studii clinice cu TMF în EH se află în derulare.

Material preluat din volumul „Microbii din aparatul digestiv: dușmani și prieteni”, editat de Viaţa Medicală în 2021.