Newsflash
Ars Medici

Ischemia în teritoriul vaselor cervico-cerebrale (2)

de Acad. Constantin POPA - apr. 13 2012
Ischemia în teritoriul vaselor cervico-cerebrale (2)
NO, stresul oxidativ şi ischemia cerebrală
 
Fig. 4            Numeroase lucrări au pus în evidenţă implicarea NO în cursul ischemiei cerebrale. Efectele distructive – uneori, totuşi, benefice – ale acestuia în cursul proceselor ischemice sunt dependente de intrarea în joc a diferitelor componente legate de NO-sintetază (NOS). Activarea, sub efectul creşterii concentraţiei în calciu intracelular, de NOS neuronal (NOS de tip I), în zece minute după ischemie, constituie una din primele etape ale toxicităţii produse de NO. În următoarele 12 ore, creşterea activităţii NOS inductibile (NOS de tip II), exprimată de celulele astrocitare şi gliale, endoteliu vascular şi macrofage, va conduce la creşterea leziunii ischemice (fig. 3).
            Sinteza de NO prin NOS de tip I şi II va contribui la stresul oxidativ prin formarea de radicali liberi, în particular peroxinitriţi, care, la nivelul celulelor neuronale dar şi endoteliale, vor fi răspunzători de peroxidarea lipidelor membranare şi oxidarea proteinelor, contribuind astfel la moartea celulară.
            S-a demonstrat că NO produs de NOS de tip I şi II ar putea avea o acţiune distructivă mai directă prin: majorarea efectului de excitotoxicitate indus de glutamat; agravarea deficitului energetic celular prin activarea de poli-ADP-ribo-sintetază (PARS); inducerea leziunilor de ADN prin inhibiţia ribonucleozid-reductazei.
            În schimb, NO produs de NOS endotelial (NOS de tip III), din primele ore ale ischemiei va juca un rol protector. Acesta va fi, într-adevăr, capabil de a diminua adeziunea leucoplachetară, de a controla tonusul vascular şi de a ameliora astfel debitul sanguin cerebral, în acelaşi timp putând favoriza procesele antitrombotice şi fibrinolitice de la suprafaţa endoteliului vascular(fig. 3).
 
Fig. 5Inflamaţia postischemică
 
            Concentraţiile intracelulare crescute în calciu, producţia de NO şi de radicali liberi, ca şi hipoxia vor contribui la activarea de numeroşi factori de transcripţie nucleară, în special a factorului nuclear κB (NF-κB). Activarea acestui factor de transcripţie are numeroase efecte negative: • creşterea sintezei de NO pe calea NOS de tip II, ranforsarea în acest mod a efectelor distructive ale acestuia • expresia ciclooxigenazei de tip II (COX 2), enzimă implicată în sinteza prostanoizilor toxici şi oxidativi • expresia numeroaselor citokine, cum sunt factorul de necroză tumorală α (TNF- α) şi interleukinele 1β (IL-1β), citokinele implicate în activarea celulelor gliale şi a macrofagelor (sinteza NOS de tip II şi de COX-2), astfel că, în procesele care favorizează adeziunea de polinucleare şi de monocite la endoteliul vascular (activarea proteinelor de adeziune ICAM-1, selectina P, selectina E etc.) şi migraţia lor în interiorul parenchimului cerebral, contribuie în acest fel la exagerarea leziunilor ischemice(fig. 4).
 
Apoptoza
 
            În afara fenomenelor de necroză celulară ce survin precoce, în special în centrul ischemiei, creşterea concentraţiei celulare de calciu, producţia de NO şi de radicali liberi, ca şi a mediatorilor de inflamaţie vor fi susceptibile de punere în acţiune a unui proces de moarte celulară programată. Acest proces este, prin definiţie, diferit în timp, predomină în zona de penumbră şi face să intervină alte procese biologice complexe.
            Creşterea concentraţiei de calciu, în special secundar activării receptorilor de glutamat non-NMDA, va constitui unul din semnalele activatoare principale ale apoptozei prin intermediul expresiei genelor de răspuns imediat (IEG), permiţând transformarea, prin activarea altor gene, a unui semnal extracelular în modificări pe termen lung. Astfel, expresia Trp53 va provoca un dezechilibru între factorii proapoptotici şi cei antiapoptotici din familia Bcl2, în favoarea apoptozei.
            Proteinele proapoptotice, cum sunt Bax şi Bcl-x, vor contribui la producerea ultimelor etape ale programului morţii celulare, prin activarea numeroaselor caspaze (proteaze cistein-aspartice), responsabile de alterarea ADN-ului celular, dezorganizarea citoscheletului şi modificarea membranei citoplasmice. Blocajul unora din aceste caspaze sau inducţia preferenţială a proteinelor antiapoptotice constituie noi căi de cercetare în tratamentul ischemiei cerebrale.
 
Fig. 6Reperfuzia: efectele nu sunt întotdeauna favorabile
 
            Stresul oxidativ, inflamaţia şi alterarea funcţională vasculară. Dacă se consideră ischemia cerebrală din punct de vedere pur vascular, apare că reperfuzia este un element important în perspectiva limitării leziunilor neurologice. Studiile de fibrinoliză au fost efectuate în acest spirit, conducând la o indicaţie restrictivă de rt-PA în Statele Unite şi Canada din 1996 şi autorizarea acesteia în Europa în 2003.
            În pofida beneficiilor acestui tratament, reperfuzia nu a avut întotdeauna doar efecte favorabile. Urmare a corecţiei uneori brutale a hipoxiei secundare ischemiei, reperfuzia se acompaniază de o exagerare a proceselor oxidative. Ansamblul acestor căi de stres oxidativ puse în joc în cursul ischemiei vor fi astfel exacerbate, ducând la o posibilă agravare a leziunilor cerebrale. Totodată, afluxul de elemente figurate ale sângelui, în special leucocite, contribuie la dezvoltarea proceselor inflamatorii şi, în consecinţă, la creşterea în continuare a leziunilor cerebrale (fig. 4).
            Mai puţin cunoscută este dezvoltarea anomaliilor funcţionale la nivelul endoteliului şi al celulelor musculare vasculare. Reperfuzia poate, într-adevăr, genera o alterare a reactivităţii vasculare în interiorul vaselor cerebrale, în special contribuind la pierderea tonusului vascular fiziologic, diminuarea capacităţilor de contracţie a serotoninei sau abolirea relaxării vasculare dependente de endoteliu, alături de elemente ce limitează, de asemenea, posibilităţile de autoreglare a debitului sanguin cerebral.
            Pe de altă parte, reperfuzia vaselor cerebrale va modifica funcţionarea canalelor potasice: canalul Kir 2.1. Acest canal situat în interiorul celulelor musculare netede vasculare joacă un rol esenţial în capacităţile de vasodilataţie ale arterelor cerebrale. În afară de problema pur hemodinamică, alterarea funcţională a acestui canal ionic în timpul reperfuziei este corelată cu agravarea leziunilor ţesutului cerebral, ceea ce pledează în favoarea existenţei unei interacţiuni între funcţia vaselor cerebrale şi dezvoltarea leziunilor parenchimului cerebral în cursul ischemiei.
Fig. 7            Repercusiunea acestor anomalii în clinica umană rămâne puţin explorată. Totuşi, a fost deja sugerat un rol posibil al acestor anomalii funcţionale ale reactivităţii vasculare cerebrale în apariţia anumitor subtipuri de infarcte cerebrale.
            Efectele potenţial dăunătoare ale rt-PA. Consecinţele reperfuziei obţinute prin utilizarea agenţilor farmacologici cum este rt-PA constituie un element de discuţie. Există argumente experimentale în favoarea unei posibile toxicităţi a rt-PA asupra sistemului nervos, prin creşterea excitotoxicităţii în urma sensibilizării receptorilor NMDA/glutamat. Dacă aceste date rămân controversate, studiul efectelor produse de t-PA în cursul ischemiei cerebrale trebuie urmărit în scopul precizării factorilor favorizanţi ai hemoragiei cerebrale utilizând acest tratament.
            În acest domeniu, se cercetează numeroase piste cum ar fi rolul supraexpresiei de t-PA endogen în cursul ischemiei, agravarea disfuncţiei endoteliale postreperfuzie, sinteza crescută de metaloproteinaze, majorarea leziunilor barierei hematoencefalice sau chiar modularea expresiei proteinelor de adeziune. În acest context, interacţiunea t-PA cu proteinele de adeziune devine interesantă. Într-adevăr, un tratament precoce cu rt-PA în cursul ischemiei ar permite limitarea expresiei de ICAM-1, în timp ce un tratament mai tardiv ar avea efect invers.
            În bună concordanţă cu noţiunea de evolutivitate a proceselor fiziopatologice, efectele unui tratament apropiat în raport cu debutul fenomenelor patologice ar putea fi diferit. În perspectivă, prevenţia complicaţiilor hemoragice legate de tratamentul cu rt-PA, modularea expresiei metaloproteinazelor ar putea constitui o cale interesantă, care să permită lărgirea indicaţiilor acestui tratament.
 
Activarea plachetară şi aterotromboza
 
Fig. 8            Activarea plachetară şi aterotromboza sunt detaliate în fig. 5–8.
 
CONCLUZII
 
            Caracterul evolutiv, diversitatea şi complexitatea mecanismelor puse în joc în cursul ischemiei cerebrale permit înţelegerea, într-o anumită măsură, a eşecurilor sau a succeselor relative ale acestor tratamente.
            Interacţiunile sistemelor vasculare şi neurogliale apar astăzi determinante în dezvoltarea leziunilor cerebrale consecutive ischemiei.
            În viitor, diferitele abordări terapeutice trebuie să ţină seama de ansamblul acestor parametri şi de utilizarea optimă a tehnicilor recente de imagistică, în scopul selecţionării pacienţilor susceptibili de a avea un răspuns favorabil la un tratament sau altul sau la combinarea diferitelor tipuri de tratament.

Notă autor:

Prima parte a acestui articol a apărut în „Viaţa medicală“ nr. 13 din 30.03.2012.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe