NO, stresul oxidativ şi ischemia cerebrală
Numeroase
lucrări au pus în evidenţă implicarea NO în cursul ischemiei cerebrale. Efectele
distructive – uneori, totuşi, benefice – ale acestuia în cursul proceselor
ischemice sunt dependente de intrarea în joc a diferitelor componente legate de
NO-sintetază (NOS). Activarea, sub efectul creşterii concentraţiei în calciu
intracelular, de NOS neuronal (NOS de tip I), în zece minute după ischemie,
constituie una din primele etape ale toxicităţii produse de NO. În următoarele
12 ore, creşterea activităţii NOS inductibile (NOS de tip II), exprimată de
celulele astrocitare şi gliale, endoteliu vascular şi macrofage, va conduce la
creşterea leziunii ischemice (fig. 3).
Sinteza
de NO prin NOS de tip I şi II va contribui la stresul oxidativ prin formarea de
radicali liberi, în particular peroxinitriţi, care, la nivelul celulelor
neuronale dar şi endoteliale, vor fi răspunzători de peroxidarea lipidelor
membranare şi oxidarea proteinelor, contribuind astfel la moartea celulară.
S-a
demonstrat că NO produs de NOS de tip I şi II ar putea avea o acţiune
distructivă mai directă prin: majorarea efectului de excitotoxicitate indus de
glutamat; agravarea deficitului energetic celular prin activarea de
poli-ADP-ribo-sintetază (PARS); inducerea leziunilor de ADN prin inhibiţia
ribonucleozid-reductazei.
În
schimb, NO produs de NOS endotelial (NOS de tip III), din primele ore ale
ischemiei va juca un rol protector. Acesta va fi, într-adevăr, capabil de a
diminua adeziunea leucoplachetară, de a controla tonusul vascular şi de a
ameliora astfel debitul sanguin cerebral, în acelaşi timp putând favoriza
procesele antitrombotice şi fibrinolitice de la suprafaţa endoteliului vascular(fig. 3).
Inflamaţia postischemică
Concentraţiile
intracelulare crescute în calciu, producţia de NO şi de radicali liberi, ca şi hipoxia
vor contribui la activarea de numeroşi factori de transcripţie nucleară, în
special a factorului nuclear κB (NF-κB). Activarea acestui factor de
transcripţie are numeroase efecte negative: • creşterea sintezei de NO pe
calea NOS de tip II, ranforsarea în acest mod a efectelor distructive ale
acestuia • expresia ciclooxigenazei de tip II (COX 2), enzimă implicată în
sinteza prostanoizilor toxici şi oxidativi • expresia numeroaselor citokine,
cum sunt factorul de necroză tumorală α (TNF- α) şi interleukinele 1β (IL-1β),
citokinele implicate în activarea celulelor gliale şi a macrofagelor (sinteza
NOS de tip II şi de COX-2), astfel că, în procesele care favorizează adeziunea
de polinucleare şi de monocite la endoteliul vascular (activarea proteinelor de
adeziune ICAM-1, selectina P, selectina E etc.) şi migraţia lor în interiorul
parenchimului cerebral, contribuie în acest fel la exagerarea leziunilor ischemice(fig. 4).
Apoptoza
În
afara fenomenelor de necroză celulară ce survin precoce, în special în centrul ischemiei,
creşterea concentraţiei celulare de calciu, producţia de NO şi de radicali
liberi, ca şi a mediatorilor de inflamaţie vor fi susceptibile de punere în acţiune
a unui proces de moarte celulară programată. Acest proces este, prin definiţie,
diferit în timp, predomină în zona de penumbră şi face să intervină alte procese
biologice complexe.
Creşterea
concentraţiei de calciu, în special secundar activării receptorilor de glutamat
non-NMDA, va constitui unul din semnalele activatoare principale ale apoptozei
prin intermediul expresiei genelor de răspuns imediat (IEG), permiţând
transformarea, prin activarea altor gene, a unui semnal extracelular în modificări
pe termen lung. Astfel, expresia Trp53 va provoca un dezechilibru între
factorii proapoptotici şi cei antiapoptotici din familia Bcl2, în favoarea apoptozei.
Proteinele
proapoptotice, cum sunt Bax şi Bcl-x, vor contribui la producerea ultimelor etape
ale programului morţii celulare, prin activarea numeroaselor caspaze (proteaze
cistein-aspartice), responsabile de alterarea ADN-ului celular, dezorganizarea
citoscheletului şi modificarea membranei citoplasmice. Blocajul unora din
aceste caspaze sau inducţia preferenţială a proteinelor antiapoptotice
constituie noi căi de cercetare în tratamentul ischemiei cerebrale.
Reperfuzia: efectele nu sunt întotdeauna
favorabile
Stresul
oxidativ, inflamaţia şi alterarea funcţională vasculară. Dacă se consideră ischemia
cerebrală din punct de vedere pur vascular, apare că reperfuzia este un element
important în perspectiva limitării leziunilor neurologice. Studiile de
fibrinoliză au fost efectuate în acest spirit, conducând la o indicaţie
restrictivă de rt-PA în Statele Unite şi Canada din 1996 şi autorizarea acesteia
în Europa în 2003.
În
pofida beneficiilor acestui tratament, reperfuzia nu a avut întotdeauna doar
efecte favorabile. Urmare a corecţiei uneori brutale a hipoxiei secundare
ischemiei, reperfuzia se acompaniază de o exagerare a proceselor oxidative.
Ansamblul acestor căi de stres oxidativ puse în joc în cursul ischemiei vor fi
astfel exacerbate, ducând la o posibilă agravare a leziunilor cerebrale.
Totodată, afluxul de elemente figurate ale sângelui, în special leucocite, contribuie
la dezvoltarea proceselor inflamatorii şi, în consecinţă, la creşterea în
continuare a leziunilor cerebrale (fig. 4).
Mai
puţin cunoscută este dezvoltarea anomaliilor funcţionale la nivelul endoteliului
şi al celulelor musculare vasculare. Reperfuzia poate, într-adevăr, genera o
alterare a reactivităţii vasculare în interiorul vaselor cerebrale, în special
contribuind la pierderea tonusului vascular fiziologic, diminuarea capacităţilor
de contracţie a serotoninei sau abolirea relaxării vasculare dependente de
endoteliu, alături de elemente ce limitează, de asemenea, posibilităţile de autoreglare
a debitului sanguin cerebral.
Pe
de altă parte, reperfuzia vaselor cerebrale va modifica funcţionarea canalelor potasice:
canalul Kir 2.1. Acest canal situat în interiorul celulelor musculare netede vasculare
joacă un rol esenţial în capacităţile de vasodilataţie ale arterelor cerebrale.
În afară de problema pur hemodinamică, alterarea funcţională a acestui canal
ionic în timpul reperfuziei este corelată cu agravarea leziunilor ţesutului
cerebral, ceea ce pledează în favoarea existenţei unei interacţiuni între funcţia
vaselor cerebrale şi dezvoltarea leziunilor parenchimului cerebral în cursul
ischemiei.
Repercusiunea
acestor anomalii în clinica umană rămâne puţin explorată. Totuşi, a fost deja
sugerat un rol posibil al acestor anomalii funcţionale ale reactivităţii
vasculare cerebrale în apariţia anumitor subtipuri de infarcte cerebrale.
Efectele
potenţial dăunătoare ale rt-PA. Consecinţele reperfuziei obţinute prin utilizarea
agenţilor farmacologici cum este rt-PA constituie un element de discuţie. Există
argumente experimentale în favoarea unei posibile toxicităţi a rt-PA asupra
sistemului nervos, prin creşterea excitotoxicităţii în urma sensibilizării
receptorilor NMDA/glutamat. Dacă aceste date rămân controversate, studiul
efectelor produse de t-PA în cursul ischemiei cerebrale trebuie urmărit în
scopul precizării factorilor favorizanţi ai hemoragiei cerebrale utilizând
acest tratament.
În
acest domeniu, se cercetează numeroase piste cum ar fi rolul supraexpresiei de
t-PA endogen în cursul ischemiei, agravarea disfuncţiei endoteliale
postreperfuzie, sinteza crescută de metaloproteinaze, majorarea leziunilor
barierei hematoencefalice sau chiar modularea expresiei proteinelor de
adeziune. În acest context, interacţiunea t-PA cu proteinele de adeziune devine
interesantă. Într-adevăr, un tratament precoce cu rt-PA în cursul ischemiei ar
permite limitarea expresiei de ICAM-1, în timp ce un tratament mai tardiv ar
avea efect invers.
În
bună concordanţă cu noţiunea de evolutivitate a proceselor fiziopatologice,
efectele unui tratament apropiat în raport cu debutul fenomenelor patologice ar
putea fi diferit. În perspectivă, prevenţia complicaţiilor hemoragice legate de
tratamentul cu rt-PA, modularea expresiei metaloproteinazelor ar putea
constitui o cale interesantă, care să permită lărgirea indicaţiilor acestui
tratament.
Activarea plachetară şi aterotromboza
Activarea
plachetară şi aterotromboza sunt detaliate în fig. 5–8.
CONCLUZII
Caracterul
evolutiv, diversitatea şi complexitatea mecanismelor puse în joc în cursul ischemiei
cerebrale permit înţelegerea, într-o anumită măsură, a eşecurilor sau a
succeselor relative ale acestor tratamente.
Interacţiunile
sistemelor vasculare şi neurogliale apar astăzi determinante în dezvoltarea leziunilor
cerebrale consecutive ischemiei.
În
viitor, diferitele abordări terapeutice trebuie să ţină seama de ansamblul
acestor parametri şi de utilizarea optimă a tehnicilor recente de imagistică, în
scopul selecţionării pacienţilor susceptibili de a avea un răspuns favorabil la
un tratament sau altul sau la combinarea diferitelor tipuri de tratament.