Tratamentul
trebuie inițiat cât mai de timpuriu și constă în dexametazonă 10 mg intravenos
la 12 ore, timp până la dispariția simptomelor (minimum trei-patru zile) și
întreruperea temporară a ATRA sau/și ATO în cazurile mai severe. Pentru reducerea
riscului de apariție a SD, unii autori recomandă asocierea la terapia specifică
de prednison 0,5 mg/kg/zi pe toată perioada inducției, îndeosebi la cazurile cu
hiperleucocitoză la diagnostic. Introducerea chimioterapiei de la începutul
inducției constituie un alt factor care contribuie la reducerea incidenței SD.
Hiperleucocitoza
apare cel mai adesea după prima săptămână de tratament și poate genera
suferințe cerebrale legate de leucostază și poate amplifica riscul de hemoragie
cerebrală. În condițiile specifice ale LAP și ale tratamentului ei reversor, ea
este definită prin valori ale numărului de leucocite >5.000/μL, valori care
obligă la o observare atentă și la măsuri terapeutice, obligatorii când aceasta
atinge valori de >10.000/μL. Hiperleucocitoza este consecința maturării unei
mase mari de celule leucemice într-un timp scurt și poate ajunge la valori de
>50.000/μL. La valori mari se tratează cu aplicații ale citostaticului
folosit în inducție sau cu hidroxiuree (citostatic cu administrare orală),
evitându-se leucaferaza.
„Pseudotumor
cerebri” are ca prim simptom cefaleea foarte intensă și este expresia clinică a
unui sindrom de hipertensiune intracraniană ce poate să apară în cursul
tratamentului cu ATRA. Survine la aproximativ 3% din cazuri și este mai
frecvent la copii și adolescenți. Riscul apariției acestei complicații a
determinat utilizarea de la început a unor doze mai reduse de ATRA (25mg/) la
aceste vârste. Tratamentul constă în oprirea temporară sau reducerea la
jumătate a dozelor și asocierea de analgezice, corticosteroizi și
acetazolamidă.
Coagulopatia
și sindromul hemoragic
Sindromul
hemoragic reprezintă complicația cea mai redutabilă a LAP, el fiind responsabil
de 50–60% din decesele timpurii. El este în primul rând consecința tulburărilor
de hemostază unice ale LAP, care constau în asocierea unei coagulopatii de
consum (sindrom de coagulare intravasculară diseminată) cu o hiperfibrinoliză
primară, și în al doilea rând trombocitopeniei severe, secundar insuficienței
medulare, dar și consumului trombocitelor în procesul de coagulare. În plasmă
găsim valori crescute ale produșilor de degradare a fibrinei, ale D-dimerilor,
ale fibrinopeptidului A, ale activatorilor plasminogenului, prelungirea
timpului de protrombină și a timpului de activare parțială a trombinei
concomitent cu nivelurile scăzute de fibrinogen, plasminogen și
a2-antiplasmina. Acest mecanism patogenic complex este declanșat prin
eliberarea factorilor procoagulanți și profibrinolitici din promielocitele
maligne.
Din
punct de vedere clinic, sindromul hemoragic din LAP se distinge prin amploarea
sângerărilor cutanate (echimoze extrem de întinse interesând un hemicorp,
hemoragii conjunctivale impresionante) și gravitatea hemoragiilor interne
(hemoragii cerebrale în proporție de 65–80%, hemoragii digestive și pulmonare
intraalveolare). Trombozele sunt mai rare, survenind la 9–12% din pacienți,
dar sunt mai frecvente decât în LAM non-M3 (3,2%). Pacienții cu vârstă >65
de ani, leucocitoză ≥20000/ μL, număr mare de blaști circulanți și niveluri de
fibrinogen >50 mg/dL au un risc hemoragic crescut.
Anticoagulantele
și antifibrinoliticele nu se recomandă în prevenirea manifestărilor hemoragice,
tratamentul fiind cel de substituție asociat celui reversor. Nu există protocoale
în acest scop. Atât ATRA, cât și ATO s-au dovedit capabili să reducă
semnificativ riscul de hemoragie în decurs de cinci-opt zile, chiar dacă
testele de hemostază se normalizează, uneori, după trei săptămâni. Fără să
interfereze cu mecanismele coagulării, ei ameliorează semnificativ coagulopatia
prin reducerea progresivă a masei de promielocite maligne în urma efectului de
diferențiere. De subliniat este că simpla distrugere a promielocitelor, așa cum
are loc în urma terapiei citotoxice, este urmată de agravarea sindromului
hemoragic. Tratamentul substitutiv (aport de plasmă, crioprecipitat,
fibrinogen, trombocite) are rolul de a compensa consumul de factori de
coagulare până când efectul reversor devine manifest.
Inițierea
tratamentului la cazurile cu risc mic
Diagnosticul
de LAP trebuie avut în vedere în orice confruntare cu un caz nou de LAM,
deoarece tratamentul este foarte urgent, diferit și eficace comparativ cu toate
celelalte subtipuri de LAM.
O
clasificare actuală cu utilitate practică distinge o formă de LAP cu risc mic
(cea mai frecventă) și una cu risc mare ce cuprinde pacienții cu un număr de
leucocite >10.000/μL sau >65 de ani. Cele ce vor fi prezentate mai jos
sunt recomandări terapeutice pentru pacienții cu LAP cu risc mic. Ele sunt valabile
și pentru LAP postterapeutică, pentru varianta morfologică (LAM3v), în caz de
anomalii cromozomiale adiționale, sau/și markeri imunofenotipici adiționali și
izoforme moleculare diferite ale LAP.
LAP
este considerată o urgență medicală de maximă gravitate și necesită transportul
rapid al pacientului la cea mai apropiată unitate de hematologie clinică.
Totodată poate necesita cooperarea cu serviciul de terapie intensivă, fie de la
început, fie pe parcursul evoluției.
Tratamentul
LAP, ca și al altor leucemii acute, are trei faze: inducția remisiunii,
consolidarea și întreținerea remisiunii obținute. Atât tratamentul specific
(ATRA), cât și cel substitutiv al coagulopatiei se vor institui concomitent și
de urgență. Măsurile invazive precum montarea de catetere venoase centrale și
puncția lombară (atunci când este indicată) trebuie amânate până la remiterea
coagulopatiei.
Spre
deosebire de alte leucemii acute, faza de inducție se începe imediat. Odată ce
s-a emis suspiciunea de LAP pe baza semnelor clinice și a examenului frotiului
de sânge periferic, începerea tratamentului se poate face chiar la camera de
gardă după recoltarea sângelui pentru examenele de laborator, chiar înainte de
examinarea măduvei osoase și fără a se aștepta confirmarea diagnosticului prin
teste genetice. Tratamentul specific constă în administrarea de ATRA în doză
standard de 45 mg/ în două prize (în medie opt capsule pe zi administrate în
timpul mesei sau imediat după aceasta). Acesta are scopul de a iniția procesul
de diferențiere și de ameliorare a coagulopatiei. Doza poate fi redusă la 25
mg/zi în caz de insuficiență renală sau hepatică. Tratamentul urmează a fi
continuat sau modificat ulterior după confirmarea diagnosticului. ATRA este
continuat în monoterapie trei zile după care se asociază chimioterapie
citotoxică cu o antraciclină. Se continuă cu ATRA în doză standard până la
obținerea remisiunii complete. Menținerea unei doze adecvate este considerată
necesară pentru obținerea unei remisiuni îndelungate, dar practica a arătat că
întreruperea tratamentului se poate face pentru perioade scurte, în caz de
efecte adverse mai severe, fără consecințe asupra LAP. Tratamentul substitutiv
are de asemenea importanță critică și se începe cât mai rapid și intensiv cu
putință, fiind monitorizat prin numărarea elementelor figurate din sângele
periferic și timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină activat
(TTPa), nivelul de fibrinogen, produșii de degradare ai fibrinei și D-dimeri de
cel puțin două ori pe zi. El constă în transfuzii de trombocite și
crioprecipitat (aport de fibrinogen) chiar și de mai multe ori pe zi până la
obținerea unui nivel de trombocite de minimum 30.000/µL și de fibrinogen de 150
g/dl. Urmărirea coagulopatiei continuă un timp până la stabilizare, riscul de
hemoragie fiind menționat până în ziua 20. Principalele măsuri recomandate în
această etapă sunt sintetizate în tabel.
Măsurile recomandate pentru reducerea ratei de decese
timpurii în LAP (5).
1. Instituirea de
ATRA fără întârziere la prima suspiciune a diagnosticului fără a se aștepta confirmarea citogenetică sau moleculară.
2. Se repetă
hemograma și testele de coagulare de
trei-patru ori/zi, urmărindu-se menținerea numărului de trombocite între 30.000 și 50.000/μL și nivelul
fibrinogenului > 150 mg/dL prin transfuzii de trombocite și plasmă, crioprecipitat, la nevoie de mai multe ori
pe zi.
3. Evitarea
leucaferezei (în caz de hiperleucocitoză).
4. Evitarea puncției lombare (în caz de semne neurologice de focar).
5. Evitarea
instituirii unui cateter central.
6. Vigilența pentru diagnosticarea sindromului de diferențiere; la primele semne sau simptome administrarea de
dexametazon 10 mg/m2/zi până la remiterea lor completă. Reluarea
tratamentului cu agenți de diferențiere, dacă aceștia au fost opriți, sub acoperire de corticosteroizi.
7. Evitarea
utilizării de factori de creștere mieloizi în
cursul inducției.
8. Administrarea
de dexametazonă de la început la pacienții cu risc mare cu leucocitoză ≥30.000–50.000/μL.
9. A nu se
încerca efectuarea de aspirație sau biopsie
medulară în perioada de pancitopenie severă din cursul inducției.
După
Tallman et al., 2009
Asocierea
ATRA plus o antraciclina singură sau în asociere cu citozin-arabinozid a
reprezentat un standard în terapia de inducție în cazul LAP până de curând și
este încă cea mai folosită schemă terapeutică. Ea determină remisiuni complete
la 95% și vindecări la 80% din cazuri. Există încă dispute între experți
privind protocoalele care folosesc ATRA și chimioterapie, în esență fiind propuse
două scheme terapeutice: ATRA+daunorubicin cu/fără citozin-arabinozid,
ATRA+idarubicin. Utilizarea unuia sau altuia, precum și variantele folosite în
practică ale acestor combinații privind dozele, momentul și secvența
administrării fiecărui medicament și alte aspecte specifice acestor terapii
reprezintă opțiuni ale diverselor centre sau unități angajate în tratamentul
LAP.
Aceste
strategii care folosesc ATRA plus chimioterapie citotoxică bazată pe
antracicline determină vindecarea majorității covârșitoare a pacienților nou
diagnosticați cu LAP care au supraviețuit fazei de inducție. Mortalitatea în
faza de inducție, determinată cel mai frecvent de hemoragii și infecții,
variază mult între diversele raportări (10–30%) și este influențată de vârsta și
statusul de performanță ale pacienților, prezența comorbidităților și tipul
acestora, precum și de gradul de experiență, calificare și dotare a diverselor
centre. Consecințele la distanță ale chimioterapicelor, malignități secundare,
sindromul mielodisplazic, cardiomiopatia au devenit mai evidente în decursul
anilor, pe măsură ce s-au acumulat tot mai mulți supraviețuitori ai bolii. În
urma acestui tratament rata recăderilor este de 8–10% în primii doi ani și cea
a mortalității în cazul remisiunii, prin infecții, toxicitatea medicamentelor,
neoplazii secundare de 2–5%.
În
consecință, a fost încurajată eliminarea chimioterapiei citotoxice atât din
faza de inducție, cât și din cea de consolidare, prin folosirea ATO încă din
faza de inducție. Inițiată din 2004 de cercetătorii chinezi, asocierea ATRA+ATO
ca terapie de inducție s-a dovedit superioară atât lui ATO singur, cât și
combinației ATRA+chimio. Asocierea ATRA+ATO a fost aprobată în 2016 în Europa
ca tratament de primă linie în inducția remisiunii în LAP. În afară
administrării mai simple, a unei toleranțe convenabile și a reducerii
intensității tratamentului substitutiv, asocierea ATRA+ATO determină scăderea
riscului de infecții, a celui de decese prin hemoragii severe, precum și a
celui de apariție a neoplaziilor maligne secundare. Pentru inducție, ATO se
administrează intravenos în doză de 0,15mg/kg/zi în perfuzie de una–două ore,
zilnic, până la remisiunea completă, maximum 60 de administrări în asociere cu
ATRA 45 mg/kgcorp/zi.
Durata
fazei de inducție este în medie de 30 de zile și la sfârșitul ei 90% din
pacienții nou diagnosticați se află în remisiune hematologică completă.
Remisiunea hematologică completă este definită prin: <5% celule blastice în
măduva osoasă cu grunji după examinarea a cel puțin 200 de celule nucleate,
absența blaștilor cu corpi Auer, absența bolii extramedulare și un număr
absolut de neutrofile >1000/μL și de trombocite de >100.000/μL. Se admite
o remisiune completă cu refacere incompletă a măduvei în cazul în care persistă
o neutropenie sau/și trombocitopenie reziduală (neutrofile <1.000,
trombocite <100.000/ μL). Remisiunea completă moleculară se definește prin
absența transcriptului PML/RARA în celulele medulare prelevate după al treilea
ciclu de consolidare folosind RT-PCR cu sensibilitate de 10-3 – 10-4 celule
pozitive.
În acest interval are loc confirmarea
diagnosticului, în general în prima săptămână, fie prin examen citogenetic
standard pe metafazele celulelor din măduva osoasă sau prin FISH din sângele
periferic și/sau prin RT-PCR din sângele periferic. Aceasta din urmă este
considerată „standardul de aur” în diagnosticul LAP. O altă metodă folosită în
Europa în ultimii ani utilizează anticorpi monoclonali fluorescenți anti-PML
care detectează și formele de transcript atipice. De subliniat că ATRA se
menține fără pauze (cu excepția sindromului de diferențiere sever) și în doze
standard până la documentarea remisiunii citologice complete, chiar și în
condiții de respirație asistată, când se poate administra pe sondă enterală
(este necesară o metodologie de dizolvare specială).
În
faza de consolidare, tratamentul urmărește eliminarea celulelor leucemice care
au supraviețuit terapiei de inducție și care nu sunt detectabile prin testele
convenționale (morfologice și citogenetice). Ea constă în esență în repetarea
agenților folosiți în inducție: fie două-trei cicluri de chimioterapie având la
baza o antraciclină (daunorubicină, idarubicină sau mitoxantronă) în asociere
cu ATRA care este menținut în aceeași doză, fie, mai recent, aplicând ATRA+ATO astfel: după trei-șase
săptămâni de la terminarea inducției, administrarea de ATO se face în aceeași
doză de 0,15 mg/kg x 5 zile/săptămână timp de patru săptămâni alternativ cu
patru săptămâni pauză, patru cicluri în total; ATRA în doză standard de 45 mg/
în șapte cicluri a două săptămâni cu două săptămâni pauză.
Faza
de întreținere a remisiunii durează doi ani, sub rezerva apariției unei
toxicități redutabile (rare). Se administrează ATRA în doză standard timp de 15
zile (la interval de trei luni) în asociere cu doze mici de purinetol și
metotrexat în diverse scheme. Studii mai recente recomandă renunțarea la
tratamentul de întreținere la cei cu remisiune moleculară completă la sfârșitul
consolidării.
Monitorizarea
eficienței tratamentului este necesară, dar este dependentă de
particularitățile evoluției sub tratament a LAP. Contrar utilizării în cazul
altor LAM, examenul măduvei osoase se face numai pentru confirmarea remisiunii
citologice și eventual citogenetice complete (absența promielocitelor anormale
și a translocației) și această după terminarea consolidării, când hemograma s-a
normalizat. Totodată se testează nivelul genei hibride PML/RARA prin qRT-PCR –
test PCR cantitativ – efectuat pe celule din măduva osoasă (și nu din sângele
periferic unde rezultatele sunt inferioare). Testarea prin FISH pentru
evaluarea bolii reziduale nu se recomandă, ea având o sensibilitate mai redusă.
Se estimează că la sfârșitul fazei de consolidare la aproximativ 99% din cazuri
se obține negativarea PCR. La pacienții care sunt încă pozitivi pentru
transcriptul genei de fuziune PML/RARA la sfârșitul consolidării se va repeta
testarea prin RT-PCR după patru săptămâni. Dacă rezultatul este negativ, se va
trece la faza de întreținere, iar în caz de persistență a rezultatului pozitiv
se va administra tratamentul indicat formelor rezistente. Testul qRT-PCR pentru
gena hibridă PML/RARA este pretențios din punct de vedere tehnic, rezultatele
se exprimă în procente față de un martor standard și necesită repetarea în
același laborator. El este accesibil în România în unele centre mari de
hematologie clinică. Nu există recomandări unanime pentru repetarea testelor de
control al remisiunii pe perioada terapiei de întreținere după obținerea
remisiunii moleculare complete la cazurile cu risc mic. Ele variază de la
absența totală a controlului (în cazul suspiciunii unei recăderi se poate
efectua RT-PCR alături de o hemogramă uzuală) până la determinarea cantitativă
a genei hibride în măduva osoasă la fiecare trei luni timp de doi ani și apoi
la fiecare șase luni timp de alți doi ani.
La
pacienții pediatrici (<5 ani), rezultatele terapeutice sunt comparabile cu
cele ale adulților chiar dacă leucocitoza este mai frecventă la prezentare.
Tratamentul
în caz de risc mare, rezistență primară sau recădere
Pacienții
cu risc mare prezintă de la debut leucocitoză în grade variabile de până la
30.000-50.000/µL, mai frecvent întâlnită în formă M3v. Aceasta obligă la
începerea tratamentului citotoxic simultan cu ATRA și asociat cu dexametazonă
10 mg/zi. Totodată, asocierea la cele trei cicluri de antracicline de
citozin-arabinozid±etopozid în cadrul consolidării se impune. O opțiune ce
urmează a fi propusă este combinația ATRA+ATO+chimioterapie minimă (trial în
curs). Se va avea în vedere, odată remisiunea completă obținută, profilaxia
determinărilor cerebrale prin patru-șase instilări intratecale săptămânale de
metotrexat+metilprednisolon. Tratamentul de întreținere și monitorizarea prin
analize de laborator a LAP pe perioada remisiunii rămâne obligatorie.
Rezistența
primară la tratament se declară atunci când nu s-a obținut remisiunea
hematologică completă la sfârșitul perioadei de inducție și pacientul nu a
decedat în cursul acestei faze. Tot aici se încadrează și rezistența
moleculară, definită prin persistența transcriptului hibrid PML/RARA în două
eșantioane de celule medulare recoltate la interval de două săptămâni după cel
de-al treilea ciclu de consolidare. Decesele survenite în cursul perioadei de
inducție sunt considerate timpurii și pot avea cauze diverse, dar numai o mică
parte, dificil de evaluat, se datorează rezistenței primare. Ele sunt
considerate în prezent cel mai important obstacol în vindecarea completă a LAP.
Rezistența primară este considerată rară și poate fi expresia altor
translocații decât t(15:17), situație în care se tratează ca alte LAM. Pentru
acei pacienți cu LAP, care prezintă boală minimă reziduală la sfârșitul
perioadei de consolidare, TCSH reprezintă o opțiune terapeutică. TCSH heterolog
este preferabil (dacă este posibil) și se practică după o terapie cu ATO.
Recăderile
sunt expresia unei rezistențe secundare și se datorează, în marea majoritate a
cazurilor, reexpansiunii clonei inițiale. Acestea pot fi hematologice,
citogenetice sau moleculare și sunt neobișnuite la pacienții cu risc mic, dar
survin la cei cu risc mare cu o frecvență de până la 30%, cele mai numeroase în
primii doi ani. Recăderea moleculară se stabilește după repetarea RT-PCR la
interval de 14 zile. În caz de recădere, se administrează fie ATRA+chimio ca la
inducția primei remisiuni (răspunsul la ATRA se poate repeta, mai ales dacă
recăderea a survenit după ani), fie ATO (fără ATRA) în doză de 0,15 mg/kg/zi x
60 administrări, obținându-se remisiuni complete până la 85% din cazuri. Pentru
consolidare, ATO se administrează 0,15 mg/kg pe zi cinci zile pe săptămână,
timp de cinci săptămâni. O altă varianta pentru consolidare este aceea că, după
obținerea celei de a doua remisiuni complete cu inducție bazată pe ATRA, să se facă
TCSH autolog dacă celulele transplantabile sunt PCR negative sau TCSH
heterolog.
S-a
constatat că pacienții cu vârstă de peste 60–65 de ani se confruntă cu o
mortalitate de trei ori mai ridicată în cursul inducției și consolidării
îndeosebi datorită sepsisului, având o supraviețuire totală mai mică cu zece
ani față de tineri. De aceea, chimioterapia citotoxică asociată la ATRA se
aplică în doze mai reduse. Mai recent, s-a constatat că asocierea ATRA+ATO are
o eficacitate privind supraviețuirea și o toleranță comparabilă cu cea
înregistrată la cei mai tineri, manifestă și la vârste apropiate de 90 de ani.
De
menționat că indicația de TCSH atât auto-, cât și heterolog s-a redus
considerabil în abordarea actuală a LAP.
Leucemia
acută promielocitară și sarcina
Atitudinea
privind LAP survenită în cursul sarcinii diferă în funcție de vârsta
gestațională și implică intervenția unei echipe multidisciplinare:
obstetrician, hematolog, neonatolog. În primul trimestru, în cazul în care
întreruperea sarcinii nu este acceptată de cuplu, ATRA trebuie evitat fiind
intens teratogen, dar se poate încerca administrarea de daunorubicină,
creditată cu o toxicitate mai redusă pentru făt față de idarubicină. Totuși,
chimioterapia singură crește riscul de hemoragie și, chiar dacă nu induce
malformații, poate induce avort, prematuritate, subponderabilitate, neutropenie
neonatală și sepsis. În caz de remisiune și dacă sarcina decurge normal se
poate adaugă ATRA din trimestrul doi. În trimestrele II și III, inducția
remisiunii se poate face fie numai cu ATRA și amânarea chimioterapiei după
naștere (cu mai puține riscuri imediate de hemoragie, dar cu risc crescut de
SD, mai ales în caz de leucocitoză) fie prin administrare simultană de ATRA și
chimioterapie (cu șanse mai mari de vindecare, dar cu risc mai mare de
hemoragie). ATO nu reprezintă o alternativă indiferent de vârsta gestațională,
acesta fiind intens embriotoxic. Se recomandă nașterea pe cale vaginală, care
are un risc de sângerare mai mic. Monitorizarea cardiacă a nou-născutului este
necesară din cauza cardiotoxicității fetale a ATRA. Alimentația la sân este
contraindicată în timpul terapiei. Nu există studii privind sarcina survenită
în LAP aflată în remisiune dar aceasta este permisă după un interval de minim
una și trei luni de la oprirea ATRA și respectiv ATO. Au fost raportate cazuri
de nașteri normale la paciente aflate la distanță de minimum cinci luni de
terapia cu ATRA+ATO.
În
concluzie, în decurs de numai 20 de ani, LAP s-a transformat din cea mai fatală
în cea mai curabilă leucemie acută a adultului. Mai mult, LAP este singura
afecțiune hematologică malignă în care un tratament lipsit de chimioterapice
citotoxice (“chemo-free”) se dovedește capabil să eradicheze celulele stem
leucemice la majoritatea pacienților și să producă vindecări în proporții
considerabile, constituind un alt progres în ciuda paradigmei de terapiei
“țintită” din oncologie. Acest succes remarcabil a fost rezultatul înțelegerii
bazei moleculare a leucemogenezei, a strânsei colaborări dintre cercetătorii de
laborarator și clinicieni, a realizării rapide de trialuri bine construite și a
cooperării internaționale extinse, desfășurată pe trei continente.