Newsflash
Ars Medici

Leucemia acută promielocitară, o dramă umană cu deznodământ fericit (2)

de Dr. Radu GOLOGAN - iun. 29 2017
Leucemia acută promielocitară, o dramă umană cu deznodământ fericit (2)
     Tratamentul trebuie inițiat cât mai de timpuriu și constă în dexametazonă 10 mg intravenos la 12 ore, timp până la dispariția simptomelor (minimum trei-patru zile) și întreruperea temporară a ATRA sau/și ATO în cazurile mai severe. Pentru reducerea riscului de apariție a SD, unii autori recomandă asocierea la terapia specifică de prednison 0,5 mg/kg/zi pe toată perioada inducției, îndeosebi la cazurile cu hiperleucocitoză la diagnostic. Introducerea chimioterapiei de la începutul inducției constituie un alt factor care contribuie la reducerea incidenței SD.
     Hiperleucocitoza apare cel mai adesea după prima săptămână de tratament și poate genera suferințe cerebrale legate de leucostază și poate amplifica riscul de hemoragie cerebrală. În condițiile specifice ale LAP și ale tratamentului ei reversor, ea este definită prin valori ale numărului de leucocite >5.000/μL, valori care obligă la o observare atentă și la măsuri terapeutice, obligatorii când aceasta atinge valori de >10.000/μL. Hiperleucocitoza este consecința maturării unei mase mari de celule leucemice într-un timp scurt și poate ajunge la valori de >50.000/μL. La valori mari se tratează cu aplicații ale citostaticului folosit în inducție sau cu hidroxiuree (citostatic cu administrare orală), evitându-se leucaferaza.
     „Pseudotumor cerebri” are ca prim simptom cefaleea foarte intensă și este expresia clinică a unui sindrom de hipertensiune intracraniană ce poate să apară în cursul tratamentului cu ATRA. Survine la aproximativ 3% din cazuri și este mai frecvent la copii și adolescenți. Riscul apariției acestei complicații a determinat utilizarea de la început a unor doze mai reduse de ATRA (25mg/) la aceste vârste. Tratamentul constă în oprirea temporară sau reducerea la jumătate a dozelor și asocierea de analgezice, corticosteroizi și acetazolamidă.

 

Coagulopatia și sindromul hemoragic

 

     Sindromul hemoragic reprezintă complicația cea mai redutabilă a LAP, el fiind responsabil de 50–60% din decesele timpurii. El este în primul rând consecința tulburărilor de hemostază unice ale LAP, care constau în asocierea unei coagulopatii de consum (sindrom de coagulare intravasculară diseminată) cu o hiperfibrinoliză primară, și în al doilea rând trombocitopeniei severe, secundar insuficienței medulare, dar și consumului trombocitelor în procesul de coagulare. În plasmă găsim valori crescute ale produșilor de degradare a fibrinei, ale D-dimerilor, ale fibrinopeptidului A, ale activatorilor plasminogenului, prelungirea timpului de protrombină și a timpului de activare parțială a trombinei concomitent cu nivelurile scăzute de fibrinogen, plasminogen și a2-antiplasmina. Acest mecanism patogenic complex este declanșat prin eliberarea factorilor procoagulanți și profibrinolitici din promielocitele maligne.
     Din punct de vedere clinic, sindromul hemoragic din LAP se distinge prin amploarea sângerărilor cutanate (echimoze extrem de întinse interesând un hemicorp, hemoragii conjunctivale impresionante) și gravitatea hemoragiilor interne (hemoragii cerebrale în proporție de 65–80%, hemoragii digestive și pulmonare intraalveolare). Trom­bozele sunt mai rare, survenind la 9–12% din pacienți, dar sunt mai frecvente decât în LAM non-M3 (3,2%). Pacienții cu vârstă >65 de ani, leucocitoză ≥20000/ μL, număr mare de blaști circulanți și niveluri de fibrinogen >50 mg/dL au un risc hemoragic crescut.
     Anticoagulantele și antifibrinoliticele nu se recomandă în prevenirea manifestărilor hemoragice, tratamentul fiind cel de substituție asociat celui reversor. Nu există protocoale în acest scop. Atât ATRA, cât și ATO s-au dovedit capabili să reducă semnificativ riscul de hemoragie în decurs de cinci-opt zile, chiar dacă testele de hemo­stază se normalizează, uneori, după trei săptămâni. Fără să interfereze cu mecanismele coagulării, ei ameliorează semnificativ coagulopatia prin reducerea progresivă a masei de promielocite maligne în urma efectului de diferențiere. De subliniat este că simpla distrugere a promielocitelor, așa cum are loc în urma terapiei citotoxice, este urmată de agravarea sindromului hemoragic. Tratamentul substitutiv (aport de plasmă, crioprecipitat, fibrinogen, trombocite) are rolul de a compensa consumul de factori de coagulare până când efectul reversor devine manifest.

 

Inițierea tratamentului la cazurile cu risc mic

 

     Diagnosticul de LAP trebuie avut în vedere în orice confruntare cu un caz nou de LAM, deoarece tratamentul este foarte urgent, diferit și eficace comparativ cu toate celelalte subtipuri de LAM.
     O clasificare actuală cu utilitate practică distinge o formă de LAP cu risc mic (cea mai frecventă) și una cu risc mare ce cuprinde pacienții cu un număr de leucocite >10.000/μL sau >65 de ani. Cele ce vor fi prezentate mai jos sunt recomandări terapeutice pentru pacienții cu LAP cu risc mic. Ele sunt valabile și pentru LAP postterapeutică, pentru varianta morfologică (LAM3v), în caz de anomalii cromozomiale adiționale, sau/și markeri imunofenotipici adiționali și izoforme moleculare diferite ale LAP.
     LAP este considerată o urgență medicală de maximă gravitate și necesită transportul rapid al pacientului la cea mai apropiată unitate de hematologie clinică. Totodată poate necesita cooperarea cu serviciul de terapie intensivă, fie de la început, fie pe parcursul evoluției.
     Tratamentul LAP, ca și al altor leucemii acute, are trei faze: inducția remisiunii, consolidarea și întreținerea remisiunii obținute. Atât tratamentul specific (ATRA), cât și cel substitutiv al coagulopatiei se vor institui concomitent și de urgență. Măsurile invazive precum montarea de catetere venoase centrale și puncția lombară (atunci când este indicată) trebuie amânate până la remiterea coagulopatiei.
     Spre deosebire de alte leucemii acute, faza de inducție se începe imediat. Odată ce s-a emis suspiciunea de LAP pe baza semnelor clinice și a examenului frotiului de sânge periferic, începerea tratamentului se poate face chiar la camera de gardă după recoltarea sângelui pentru examenele de laborator, chiar înainte de examinarea măduvei osoase și fără a se aștepta confirmarea diagnosticului prin teste genetice. Tratamentul specific constă în administrarea de ATRA în doză standard de 45 mg/ în două prize (în medie opt capsule pe zi administrate în timpul mesei sau imediat după aceasta). Acesta are scopul de a iniția procesul de diferențiere și de ameliorare a coagulopatiei. Doza poate fi redusă la 25 mg/zi în caz de insuficiență renală sau hepatică. Tratamentul urmează a fi continuat sau modificat ulterior după confirmarea diagnosticului. ATRA este continuat în monoterapie trei zile după care se asociază chimioterapie citotoxică cu o antraciclină. Se continuă cu ATRA în doză standard până la obținerea remisiunii complete. Menținerea unei doze adecvate este considerată necesară pentru obținerea unei remisiuni îndelungate, dar practica a arătat că întreruperea tratamentului se poate face pentru perioade scurte, în caz de efecte adverse mai severe, fără consecințe asupra LAP. Tratamentul substitutiv are de asemenea importanță critică și se începe cât mai rapid și intensiv cu putință, fiind monitorizat prin numărarea elementelor figurate din sângele periferic și timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină activat (TTPa), nivelul de fibrinogen, produșii de degradare ai fibrinei și D-dimeri de cel puțin două ori pe zi. El constă în transfuzii de trombocite și crioprecipitat (aport de fibrinogen) chiar și de mai multe ori pe zi până la obținerea unui nivel de trombocite de minimum 30.000/µL și de fibrinogen de 150 g/dl. Urmărirea coagulopatiei continuă un timp până la stabilizare, riscul de hemoragie fiind menționat până în ziua 20. Principalele măsuri recomandate în această etapă sunt sintetizate în tabel.

 

Măsurile recomandate pentru reducerea ratei de decese timpurii în LAP (5).

 

   1. Instituirea de ATRA fără întârziere la prima suspiciune a diagnosticului fără a se aștepta confirmarea citogenetică sau moleculară.
   2. Se repetă hemograma și testele de coagulare de trei-patru ori/zi, urmărindu-se menținerea numărului de trombocite între 30.000 și 50.000/μL și nivelul fibrinogenului > 150 mg/dL prin transfuzii de trombocite și plasmă, crioprecipitat, la nevoie de mai multe ori pe zi.
   3. Evitarea leucaferezei (în caz de hiperleucocitoză).
   4. Evitarea puncției lombare (în caz de semne neurologice de focar).
   5. Evitarea instituirii unui cateter central.
   6. Vigilența pentru diagnosticarea sindromului de diferențiere; la primele semne sau simptome administrarea de dexametazon 10 mg/m2/zi până la remiterea lor completă. Reluarea tratamentului cu agenți de diferențiere, dacă aceștia au fost opriți, sub acoperire de corticosteroizi.
   7. Evitarea utilizării de factori de creștere mieloizi în cursul inducției.
   8. Administrarea de dexametazonă de la început la pacienții cu risc mare cu leucocitoză ≥30.000–50.000/μL.
   9. A nu se încerca efectuarea de aspirație sau biopsie medulară în perioada de pancitopenie severă din cursul inducției.
După Tallman et al., 2009

 

 

     Asocierea ATRA plus o antraciclina singură sau în asociere cu citozin-arabinozid a reprezentat un standard în terapia de inducție în cazul LAP până de curând și este încă cea mai folosită schemă terapeutică. Ea determină remisiuni complete la 95% și vindecări la 80% din cazuri. Există încă dispute între experți privind protocoalele care folosesc ATRA și chimioterapie, în esență fiind propuse două scheme terapeutice: ATRA+daunorubicin cu/fără citozin-arabinozid, ATRA+idarubicin. Utilizarea unuia sau altuia, precum și variantele folosite în practică ale acestor combinații privind dozele, momentul și secvența administrării fiecărui medicament și alte aspecte specifice acestor terapii reprezintă opțiuni ale diverselor centre sau unități angajate în tratamentul LAP.
     Aceste strategii care folosesc ATRA plus chimioterapie citotoxică bazată pe antracicline determină vindecarea majorității covârșitoare a pacienților nou diagnosticați cu LAP care au supraviețuit fazei de inducție. Mortalitatea în faza de inducție, determinată cel mai frecvent de hemoragii și infecții, variază mult între diversele raportări (10–30%) și este influențată de vârsta și statusul de performanță ale pacienților, prezența comorbidităților și tipul acestora, precum și de gradul de experiență, calificare și dotare a diverselor centre. Consecințele la distanță ale chimioterapicelor, malignități secundare, sindromul mielodisplazic, cardiomiopatia au devenit mai evidente în decursul anilor, pe măsură ce s-au acumulat tot mai mulți supraviețuitori ai bolii. În urma acestui tratament rata recăderilor este de 8–10% în primii doi ani și cea a mortalității în cazul remisiunii, prin infecții, toxicitatea medicamentelor, neoplazii secundare de 2–5%.
     În consecință, a fost încurajată eliminarea chimioterapiei citotoxice atât din faza de inducție, cât și din cea de consolidare, prin folosirea ATO încă din faza de inducție. Inițiată din 2004 de cercetătorii chinezi, asocierea ATRA+ATO ca terapie de inducție s-a dovedit superioară atât lui ATO singur, cât și combinației ATRA+chimio. Asocierea ATRA+ATO a fost aprobată în 2016 în Europa ca tratament de primă linie în inducția remisiunii în LAP. În afară administrării mai simple, a unei toleranțe convenabile și a reducerii intensității tratamentului substitutiv, asocierea ATRA+ATO determină scăderea riscului de infecții, a celui de decese prin hemoragii severe, precum și a celui de apariție a neoplaziilor maligne secundare. Pentru inducție, ATO se administrează intravenos în doză de 0,15mg/kg/zi în perfuzie de una–două ore, zilnic, până la remisiunea completă, maximum 60 de administrări în asociere cu ATRA 45 mg/kgcorp/zi.
     Durata fazei de inducție este în medie de 30 de zile și la sfârșitul ei 90% din pacienții nou diagnosticați se află în remisiune hematologică completă. Remisiunea hematologică completă este definită prin: <5% celule blastice în măduva osoasă cu grunji după examinarea a cel puțin 200 de celule nucleate, absența blaștilor cu corpi Auer, absența bolii extramedulare și un număr absolut de neutrofile >1000/μL și de trombocite de >100.000/μL. Se admite o remisiune completă cu refacere incompletă a măduvei în cazul în care persistă o neutropenie sau/și trombocitopenie reziduală (neutrofile <1.000, trombocite <100.000/ μL). Remisiunea completă moleculară se definește prin absența transcriptului PML/RARA în celulele medulare prelevate după al treilea ciclu de consolidare folosind RT-PCR cu sensibilitate de 10-3 – 10-4 celule pozitive.
      În acest interval are loc confirmarea diagnosticului, în general în prima săptămână, fie prin examen citogenetic standard pe metafazele celulelor din măduva osoasă sau prin FISH din sângele periferic și/sau prin RT-PCR din sângele periferic. Aceasta din urmă este considerată „standardul de aur” în diagnosticul LAP. O altă metodă folosită în Europa în ultimii ani utilizează anticorpi monoclonali fluorescenți anti-PML care detectează și formele de transcript atipice. De subliniat că ATRA se menține fără pauze (cu excepția sindromului de diferențiere sever) și în doze standard până la documentarea remisiunii citologice complete, chiar și în condiții de respirație asistată, când se poate administra pe sondă enterală (este necesară o metodologie de dizolvare specială).
     În faza de consolidare, tratamentul urmărește eliminarea celulelor leucemice care au supraviețuit terapiei de inducție și care nu sunt detectabile prin testele convenționale (morfologice și citogenetice). Ea constă în esență în repetarea agenților folosiți în inducție: fie două-trei cicluri de chimioterapie având la baza o antraciclină (daunorubicină, idarubicină sau mitoxantronă) în asociere cu ATRA care este menținut în aceeași doză, fie, mai recent,  aplicând ATRA+ATO astfel: după trei-șase săptămâni de la terminarea inducției, administrarea de ATO se face în aceeași doză de 0,15 mg/kg x 5 zile/săptămână timp de patru săptămâni alternativ cu patru săptămâni pauză, patru cicluri în total; ATRA în doză standard de 45 mg/ în șapte cicluri a două săptămâni cu două săptămâni pauză.
     Faza de întreținere a remisiunii durează doi ani, sub rezerva apariției unei toxicități redutabile (rare). Se administrează ATRA în doză standard timp de 15 zile (la interval de trei luni) în asociere cu doze mici de purinetol și metotrexat în diverse scheme. Studii mai recente recomandă renunțarea la tratamentul de întreținere la cei cu remisiune moleculară completă la sfârșitul consolidării.
     Monitorizarea eficienței tratamentului este necesară, dar este dependentă de particularitățile evoluției sub tratament a LAP. Contrar utilizării în cazul altor LAM, examenul măduvei osoase se face numai pentru confirmarea remisiunii citologice și eventual citogenetice complete (absența promielocitelor anormale și a translocației) și această după terminarea consolidării, când hemograma s-a normalizat. Totodată se testează nivelul genei hibride PML/RARA prin qRT-PCR – test PCR cantitativ – efectuat pe celule din măduva osoasă (și nu din sângele periferic unde rezultatele sunt inferioare). Testarea prin FISH pentru evaluarea bolii reziduale nu se recomandă, ea având o sensibilitate mai redusă. Se estimează că la sfârșitul fazei de consolidare la aproximativ 99% din cazuri se obține negativarea PCR. La pacienții care sunt încă pozitivi pentru transcriptul genei de fuziune PML/RARA la sfârșitul consolidării se va repeta testarea prin RT-PCR după patru săptămâni. Dacă rezultatul este negativ, se va trece la faza de întreținere, iar în caz de persistență a rezultatului pozitiv se va administra tratamentul indicat formelor rezistente. Testul qRT-PCR pentru gena hibridă PML/RARA este pretențios din punct de vedere tehnic, rezultatele se exprimă în procente față de un martor standard și necesită repetarea în același laborator. El este accesibil în România în unele centre mari de hematologie clinică. Nu există recomandări unanime pentru repetarea testelor de control al remisiunii pe perioada terapiei de întreținere după obținerea remisiunii moleculare complete la cazurile cu risc mic. Ele variază de la absența totală a controlului (în cazul suspiciunii unei recăderi se poate efectua RT-PCR alături de o hemogramă uzuală) până la determinarea cantitativă a genei hibride în măduva osoasă la fiecare trei luni timp de doi ani și apoi la fiecare șase luni timp de alți doi ani.
     La pacienții pediatrici (<5 ani), rezultatele terapeutice sunt comparabile cu cele ale adulților chiar dacă leucocitoza este mai frecventă la prezentare.

 

Tratamentul în caz de risc mare, rezistență primară sau recădere

 

     Pacienții cu risc mare prezintă de la debut leucocitoză în grade variabile de până la 30.000-50.000/µL, mai frecvent întâlnită în formă M3v. Aceasta obligă la începerea tratamentului citotoxic simultan cu ATRA și asociat cu dexametazonă 10 mg/zi. Totodată, asocierea la cele trei cicluri de antracicline de citozin-arabinozid±etopozid în cadrul consolidării se impune. O opțiune ce urmează a fi propusă este combinația ATRA+ATO+chimioterapie minimă (trial în curs). Se va avea în vedere, odată remisiunea completă obținută, profilaxia determinărilor cerebrale prin patru-șase instilări intratecale săptămânale de metotrexat+metilprednisolon. Tratamentul de întreținere și monitorizarea prin analize de laborator a LAP pe perioada remisiunii rămâne obligatorie.
     Rezistența primară la tratament se declară atunci când nu s-a obținut remisiunea hematologică completă la sfârșitul perioadei de inducție și pacientul nu a decedat în cursul acestei faze. Tot aici se încadrează și rezistența moleculară, definită prin persistența transcriptului hibrid PML/RARA în două eșantioane de celule medulare recoltate la interval de două săptămâni după cel de-al treilea ciclu de consolidare. Decesele survenite în cursul perioadei de inducție sunt considerate timpurii și pot avea cauze diverse, dar numai o mică parte, dificil de evaluat, se datorează rezistenței primare. Ele sunt considerate în prezent cel mai important obstacol în vindecarea completă a LAP. Rezistența primară este considerată rară și poate fi expresia altor translocații decât t(15:17), situație în care se tratează ca alte LAM. Pentru acei pacienți cu LAP, care prezintă boală minimă reziduală la sfârșitul perioadei de consolidare, TCSH reprezintă o opțiune terapeutică. TCSH heterolog este preferabil (dacă este posibil) și se practică după o terapie cu ATO.
     Recăderile sunt expresia unei rezistențe secundare și se datorează, în marea majoritate a cazurilor, reexpansiunii clonei inițiale. Acestea pot fi hematologice, citogenetice sau moleculare și sunt neobișnuite la pacienții cu risc mic, dar survin la cei cu risc mare cu o frecvență de până la 30%, cele mai numeroase în primii doi ani. Recăderea moleculară se stabilește după repetarea RT-PCR la interval de 14 zile. În caz de recădere, se administrează fie ATRA+chimio ca la inducția primei remisiuni (răspunsul la ATRA se poate repeta, mai ales dacă recăderea a survenit după ani), fie ATO (fără ATRA) în doză de 0,15 mg/kg/zi x 60 administrări, obținându-se remisiuni complete până la 85% din cazuri. Pentru consolidare, ATO se administrează 0,15 mg/kg pe zi cinci zile pe săptămână, timp de cinci săptămâni. O altă varianta pentru consolidare este aceea că, după obținerea celei de a doua remisiuni complete cu inducție bazată pe ATRA, să se facă TCSH autolog dacă celulele transplantabile sunt PCR negative sau TCSH heterolog.
     S-a constatat că pacienții cu vârstă de peste 60–65 de ani se confruntă cu o mortalitate de trei ori mai ridicată în cursul inducției și consolidării îndeosebi datorită sepsisului, având o supraviețuire totală mai mică cu zece ani față de tineri. De aceea, chimioterapia citotoxică asociată la ATRA se aplică în doze mai reduse. Mai recent, s-a constatat că asocierea ATRA+ATO are o eficacitate privind supraviețuirea și o toleranță comparabilă cu cea înregistrată la cei mai tineri, manifestă și la vârste apropiate de 90 de ani.
     De menționat că indicația de TCSH atât auto-, cât și heterolog s-a redus considerabil în abordarea actuală a LAP.

 

Leucemia acută promielocitară și sarcina

 

     Atitudinea privind LAP survenită în cursul sarcinii diferă în funcție de vârsta gestațională și implică intervenția unei echipe multidisciplinare: obstetrician, hematolog, neonatolog. În primul trimestru, în cazul în care întreruperea sarcinii nu este acceptată de cuplu, ATRA trebuie evitat fiind intens teratogen, dar se poate încerca administrarea de daunorubicină, creditată cu o toxicitate mai redusă pentru făt față de idarubicină. Totuși, chimioterapia singură crește riscul de hemoragie și, chiar dacă nu induce malformații, poate induce avort, prematuritate, subponderabilitate, neutropenie neonatală și sepsis. În caz de remisiune și dacă sarcina decurge normal se poate adaugă ATRA din trimestrul doi. În trimestrele II și III, inducția remisiunii se poate face fie numai cu ATRA și amânarea chimioterapiei după naștere (cu mai puține riscuri imediate de hemoragie, dar cu risc crescut de SD, mai ales în caz de leucocitoză) fie prin administrare simultană de ATRA și chimioterapie (cu șanse mai mari de vindecare, dar cu risc mai mare de hemoragie). ATO nu reprezintă o alternativă indiferent de vârsta gestațională, acesta fiind intens embriotoxic. Se recomandă nașterea pe cale vaginală, care are un risc de sângerare mai mic. Monitorizarea cardiacă a nou-născutului este necesară din cauza cardiotoxicității fetale a ATRA. Alimentația la sân este contraindicată în timpul terapiei. Nu există studii privind sarcina survenită în LAP aflată în remisiune dar aceasta este permisă după un interval de minim una și trei luni de la oprirea ATRA și respectiv ATO. Au fost raportate cazuri de nașteri normale la paciente aflate la distanță de minimum cinci luni de terapia cu ATRA+ATO.
     În concluzie, în decurs de numai 20 de ani, LAP s-a transformat din cea mai fatală în cea mai curabilă leucemie acută a adultului. Mai mult, LAP este singura afecțiune hematologică malignă în care un tratament lipsit de chimioterapice citotoxice (“chemo-free”) se dovedește capabil să eradicheze celulele stem leucemice la majoritatea pacienților și să producă vindecări în proporții considerabile, constituind un alt progres în ciuda paradigmei de terapiei “țintită” din oncologie. Acest succes remarcabil a fost rezultatul înțelegerii bazei moleculare a leucemogenezei, a strânsei colaborări dintre cercetătorii de laborarator și clinicieni, a realizării rapide de trialuri bine construite și a cooperării internaționale extinse, desfășurată pe trei continente.

 

Notă autor:

Bibliografie

1. Abedin S, Altman JK. Acute promyelocytic leukemia: preventing early complications and late toxicities. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):10-15

2. Coombs C.C. et al. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future. Blood Cancer Journal (2015) 5, e304

3. Chen Y. et al. Acute Promyelocytic Leukemia: A Population-Based Study on Incidence and Survival in the United States, 1975 – 2008. Cancer. 2012 Dec 1;118(23):5811-8

4. Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood. 2008 Mar 1;111(5):2505-15

5. Tallman MS, Altman JK. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood 2009 Dec 10;114(25):5126-35

6. Platzbecker U et al. Improved outcomes with Retinoic Acid and Arsenic Trioxide compared with Retinoic Acid and Chemotherapy in non–high-risk Acute Promyelocytic Leukemia: final Results of the randomized Italian-German APL0406 Trial. Journal of Clinical Oncology 2017Feb 20;35(6):605-12

7. Cicconi L, Lo-Coco F. Current management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1474-81

8. Abaza Y et al. Long-term outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab. Blood. 2017 Mar 9;129(10):1275-83

9. Breccia M et al. Pregnancy in acute promyelocytic leukaemia after front-line therapy with arsenic trioxide and all-trans retinoic acid. Br J Haematol. 2014 Nov;167(3):428-30

10. Jardan D et al. Real-time qPCR for assessment of minimal residual disease in acute myeloid and lymphoid leukemia. Rev Romana Med Lab. 2011,19:349

11. Lo-Coco F et al. Management of Acute Promyelocytic Leukemia in the Elderly. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2013 Jun 8;5(1):e2013045

12. Mantha S et al. Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era. Blood. 2017 Mar 30;129(13):1763-67

13. Lo-Coco F, Hasan SK. Understanding the molecular pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2014 Mar;27(1):3-9

14. Breitman TR, Selonick SE et al. Induction of differentiation of the human promyelocytic leukemia cell line (HL-60) by retinoic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980 May;77(5):2936-40

15. Jean-Loup Huret et al. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology in 2013

16. Chauffaille ML et al. Acute promyelocytic leukemia: the study of t(15;17) translocation by fluorescent in situ hybridization, reverse transcriptase-polymerase chain reaction and cytogenetic techniques. Braz J Med Biol Res. 2001 Jun;34(6):735-43

17. Adamson PC. All-Trans-Retinoic Acid Pharmacology and Its Impact on the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia. Oncologist. 1996;1(5):305-14.

18. MolMed Postgraduate Courses 2013

19. Luu HS, Rahaman PA. Mature neutrophils with Auer rods following treatment with all-trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia. Blood. 2015 Jul 2;126(1):121

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe