Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Microbiota și ficatul gras

Viața Medicală
Dr. Naomi Macaru vineri, 30 iulie 2021
Viața Medicală
Prof. dr. Simona Bățagă vineri, 30 iulie 2021

Deși este clar că obezitatea joacă un rol important în patogeneza steatozei hepatice, astăzi există încă numeroase aspecte nerezolvate în ceea ce privește epidemia obezităţii.

2

De mult timp s-a propus ipoteza că anumiţi factori gazdă și în special microbiota intestinală sunt implicaţi în evoluţia ficatului gras non-alcoolic spre fenotipul său inflamator, steatohepatita.

Ficatul gras, cunoscut sub denumirea de steatoză hepatică, se definește ca acumularea excesivă, de peste 5%, a trigliceridelor în celula hepatică.

Steatoza hepatică se poate clasifica în:

  • steatoză alcoolică, în care etiologia este consumul de alcool peste 20 g/zi la femei sau peste 30 g/zi la bărbaţi;
  • steatoză non-alcoolică, a cărei cauză exactă nu se cunoaște; apare mai frecvent la pacienţii cu sindrom metabolic, diabet zaharat, obezitate, dislipidemie.

Boala ficatului gras non-alco­olic ( NAFLD) a devenit o problemă de sănătate majoră pe plan internaţional, incidenţa sa fiind în continuă creștere. Noţiunea de boală a ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) se referă la spectrul afecţiunilor hepatice care apar în absenţa consumului de alcool în cantităţi în care ar putea produce injurii hepatice. Afecţiunea variază de la simpla acumulare de grăsimi (steatoza hepatică), până la apariţia fibrozei hepatice, steatohepatitei non-alcoolice ( NASH), cirozei hepatice și cancerului hepato-celular. Aproximativ 10-20% dintre pacienţii diagnosticaţi cu steatoză hepatică vor evolua cu steatohepatită.

Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD) este una dintre cele mai frecvente patologii hepatice la nivel mondial. Creșterea incidenţei este în principal bazată pe observaţia că obezitatea și bolile asociate obezităţii, precum diabetul zaharat tip 2, sunt într-o continuă creștere, iar NAFLD reflectă o complicaţie tipică a acestor patologii.

Axa ficat-intestin

Tractul gastrointestinal uman este format dintr-un număr impresionant de bacterii, arhee și virusuri. Dezvoltarea medicinei moleculare, tehnicile de secvențiere și calculele recente au evidențiat faptul că pentru fiecare celulă din corpul uman avem trei bacterii în organism, majoritatea aparținând microbiomului intestinal. Inițial s-a presupus că genele microbiotei intestinale sunt implicate, în principal, în controlul funcțiilor de digestie a carbohidraților complecși sau în reglementarea proceselor imune, însă dovezile recente indică faptul că microbiota intestinală are funcții majore în diversele căi metabolice.

De asemenea, microbiomul intestinal are rol în menținerea integrității barierei intestinale și implicit în sănătatea tractului gastrointestinal. Într-adevăr, dovezile evidențiază că integritatea mucoasei este afectată în patologiile asociate obezității, incluzând ficatul gras non-alcoolic.

Microbiota intestinală reglează funcțiile metabolice și joacă un rol în patogeneza NAFLD. Studiile experimentale efectuate pe animale au sugerat că microbiomul intestinal este implicat în dezvoltarea țesutului adipos și implicit afectează evoluția steatozei hepatice. Mai multe studii preclinice și clinice efectuate în ultimii ani au investigat rolul microbiotei intestinale în patologia ficatului gras și au demonstrat că modificările florei intestinale pot influența etiopatogenia și evoluția acestor patologii.

Totodată, există numeroase interacțiuni bidirecționale între ficat și tractul gastrointestinal unde microbiota intestinală afectează procesele de la nivel hepatic și, pe de altă parte, secreția de acizi biliari ce controlează funcțiile metabolice și microbiota intestinală.

 Microbiota intestinală și NAFLD/NASH 

Dezvoltarea și progresia NAFLD implică procese fiziopatologice complexe, fiind influenţate de diverși factori, precum polimorfismul genetic, dieta și, așa cum s-a sugerat și raportat în ultimii ani în articolele de specialitate, compoziţia microbiotei intestinale.

Au fost și încă se realizează multiple eforturi pentru identificarea schimbărilor ce au loc în compoziţia microbiotei intestinale a pacienţilor cu NAFLD comparativ cu grupurile control. Deși încă nu s-a ajuns la o concluzie extrem de clară, iar cercetările sunt necesare în continuare, este evident faptul că microbiomul asociat cu NAFLD prezintă o scădere a abundenţei bacteriene ce caracterizează compoziţia florei intestinale. Prin urmare, nu este încă cunoscut ce determină diferenţele în microbiota pacienţilor cu NAFLD.

S-a presupus faptul că microbiomul intestinal poate crește consumul de energie și astfel să iniţieze procesul de inflamaţie – doi factori ce contribuie la disfuncţia metabolismului. Dar microbiomul intestinal poate să afecteze și alte procese asociate NAFLD, precum rezistenţa la insulină și metabolismul acizilor biliari și al colinei. Microbiota intestinală și metaboliţii săi pot, de asemenea, să contribuie la dezvoltarea ficatului gras non-alcoolic.

Creșterea permeabilităţii intestinale stimulează absorbţia monozaharidelor din lumenul intestinal, conducând la translocarea bacteriană. Endotoxinele produse de aceste bacterii intră în circulaţia portală și cresc activitatea lipopolizaharidelor, promovând sinteza de novo a acizilor grași și producţia de trigliceride și activează receptorii inflamatori Toll-like din hepatocite.

Primele indicii ale rolului microbiomului intestinal în acumularea de grăsime la nivel hepatic au fost descoperite în 1982, când cercetătorii au raportat faptul că tratamentul antibiotic cu metronidazol administrat după o intervenţie de bypass gastric a dus la o reducere a steatozei hepatice. Rezultate similare au fost observate și în studiile realizate pe animale, unde s-a constatat o ameliorare a funcţiei hepatice post- tratament cu metronidazol și tetraciclină.

Un studiu efectuat de Mouzaki et al, ce a caracterizat compoziţia florei intestinale la pacienţi sănătoși, pacienţi cu NAFLD și pacienţi cu NASH, a evidenţiat faptul că pacienţii cu NASH au prezentat o reducere a Bacteroidetes comparativ cu pacienţii cu steatoză hepatică simplă sau cu pacienţii sănătoși, în timp ce compoziţia florei intestinale nu a prezentat modificări la pacienţii cu NAFLD comparativ cu grupurile de control formate din subiecţi sănătoși. Cu toate acestea, Raman et al au arătat că au existat diferenţe semnificative între microbiota pusă în evidenţă din materiile fecale la pacienţii cu NAFLD și cea a grupurilor control, cu o abundenţă mai mare de specii de Lactobacillus și Firmicutes la primii.

De interes este faptul că Helico­bacter pylori poate, în anumite cazuri, să contribuie la dezvoltarea NAFLD. Prezenţa H. pylori a fost pusă în evidenţă la pacienţii cu obezitate importantă și a fost asociată cu rezistenţa la insulină – mecanism evidenţiat și la pacienţii cu NAFLD. Studiile recente au arătat o asociere independentă a H. pylori în stadiile avansate de NASH. O parte au sugerat că mecanismele implicate sunt inhibarea eliberării de leptină din ţesutul adipos, cu creșterea depozitelor de grăsime hepatice. Totodată, efectele prezenţei H. pylori au fost asociate și cu fenomenul de disbioză, endotoxemie și dislipidemie.

Permeabilitatea intestinală

De asemenea, alte date publicate au sugerat că ficatul gras non-alcoolic este asociat cu creșterea permeabilităţii intestinale și creșterea bacteriană din intestinul subţire, iar acești factori sunt asociaţi cu severitatea steatozei hepatice. S-au raportat dovezi de rupere a joncţiunilor strânse de la nivel intestinal și de creștere bacteriană la nivelul intestinului subţire în cazul pacienţilor cu NAFLD.

Mai multe studii efectuate pe animale și pacienţi cu NAFLD sau NASH au arătat o asociere cu creșterea bacteriană de la nivelul intestinului subţire și creșterea permeabilităţii intestinale. Brun et al au demonstrat că deficienţa de leptină la șoarecii obezi prezintă o modificare a permeabilităţii intestinale, o creștere mai mare de citokine inflamatorii în circulaţie și niveluri serice crescute de lipopolizaharide.

Studii de specialitate ce au inclus pacienţi cu obezitate și NAFLD au arătat o legătură între endotoxemia metabolică și inflamaţia sistemică și hepatică. Un alt studiu a evidenţiat că pacienţii obezi cu NASH prezintă o scădere a Faecalibacterium.

De asemenea, o altă cercetare a demonstrat o scădere a Faecalibacterium și Ruminococcus în cazul pacienţilor slabi și cu NASH. Ruminococcus aparţine familiei Ruminococcaceae și sunt anaerobi ce fermentează conducând la producţia de acizi grași cu lanţ scurt, promovând dezvoltarea NAFLD.

Totodată, fibroza avansată (>F2) a fost asociată cu o creștere a Lactobacillus la pacienţii obezi cu NASH. Genul Lactobacillus cuprinde mai mult de 180 de specii cu importante funcţii imunologice și metabolice, iar o bună parte dintre aceste bacterii sunt producătoare de acid lactic ce provine din fermentaţia carbohidraţilor din dietă și poate produce acetat și etanol, inducând injurie hepatică, precum inflamaţie, ceea ce va conduce la progresia NASH.

Mai multe studii au evidenţiat o legătură dintre Bacteroides și Escherichia coli și fibroza avansată. Bifidobacterium spp. și Akkermansia muciniphila au fost puternic asociate cu markerii de metabolism lipidic și negativ asociaţi cu inflamaţia în ţesutul adipos și glucoza, leptina, trigliceridele și insulina din circulaţie. În afara faptului că dieta este direct asociată cu fenomenul de disbioză, un studiu a arătat că microbiota intestinală a persoanelor genetic obeze poate să promoveze debutul steatozei hepatice independent de factorii nutriţionali.

Un alt posibil mecanism prin care microbiota intestinală contribuie la dezvoltarea NAFLD este legat de cantitatea de etanol produsă de anumite bacterii, în special de Escherichia coli. Etanolul produs de aceste bacterii contribuie la modificări fiziologice și morfologice la nivel de barieră intestinală asociate cu creșterea bacteriană de la nivelul intestinului subţire, prin creșterea permeabilităţii intestinale.

Astfel, creșterea pasajului de endotoxine ce provin din lumen către circulaţia portală conduce la o creștere în producerea de specii reactive de oxigen, ce stimulează inflamaţia la nivel hepatic. Etanolul este constant produs de flora intestinală, chiar în absenţa ingestiei de alcool. S-a demonstrat că o dietă bogată în zaharuri rafinate poate să conducă la niveluri crescute de alcool în sânge, iar eliminarea etanolului se realizează cu ajutorul alcool dehidrogenazei de la nivelul ficatului. Această enzimă convertește alcoolul în acetaldehidă, care, chiar în concentraţii scăzute, este toxic pentru corp.

Pacienţii cu NAFLD prezintă o creștere importantă a nivelului sistemic de endotoxine, acest lucru putând reprezenta un marker timpuriu de o potenţială injurie hepatică.

Un studiu clinic a demonstrat că pacienţii cu NASH au o rată mai scăzută de Bacteroidetes comparativ cu pacienţii cu steatoză și grupurile control.

Un alt studiu a evaluat compoziţia microbiomului intestinal și severitatea histologiei hepatice pe 57 de pacienţi diagnosticaţi cu NAFLD. S-a evidenţiat faptul că abundenţa de Bacteroides a fost semnificativ corelată cu severitatea bolii, în timp ce Prevotella a fost scăzută. Tot în acest studiu, Ruminococcus a fost mult crescută în patologiile cu evoluţie severă, în special în fibroza avansată.

Un studiu condus de Schierwagen et al a evidenţiat recent, pe șapte pacienţi diagnosticaţi cu ciroză hepatică ce au suferit o intervenţie cu șunt transjugular portosistemic, că există un microbiom circulant la nivel central, hepatic, în sânge venos portal și sânge venos periferic, cu predominanţa Proteobacteria în circulaţie.

Deși este clar că există o asociere puternică între schimbările compoziţiei microbiotei intestinale și pacienţii cu NAFLD, fapt demonstrat prin numeroasele review-uri publicate în ultimii ani, unele rezultate fiind încă neclare, contradictorii pe alocuri, dovezile comune raportate sunt o scădere a Bacteroidetes (unul dintre membrii ce se află în abundenţă la indivizii cu un microbiom intestinal sănătos) și o creștere a Proteobacteria la pacienţii cu NAFLD.

  • Metaboliții bacterieni reglează evoluția steatozei hepatice și influențează rezistența la insulină. Interacțiunile intestin-ficat sunt bidirecționale și există o axă ficat-intestin care evidențiază faptul că produșii hepatici afectează compoziția microbiotei intestinale. Produșii hepatici sunt în principal acizii biliari, dar mai ales acizii biliari secundari, care sunt reglați de microbiota intestinală. Acizii biliari și derivații acestora interacționează și formează legături cu receptorii nucleari, care reglează cheia căilor metabolice implicate în NAFLD.
  • Deși este clar că există o asociere puternică dintre schimbările compoziției microbiotei intestinale și pacienții cu NAFLD, fapt demonstrat prin numeroasele review-uri publicate în ultimii ani, unele rezultate fiind încă neclare, contradictorii pe alocuri, dovezile comune raportate sunt o scădere a Bacteroidetes (unul dintre membrii ce se află în abundență la indivizii cu un microbiom intestinal sănătos) și o creștere a Proteobacteria la pacienții cu NAFLD.

Material preluat din volumul Gastroenterologie 2021 – „Microbii din aparatul digestiv: dușmani și prieteni”.

 

Bibliografie
1. Agostino Di Ciaula, Jacek Baj et al. Liver Steatosis, Gut-Liver Axis, Microbiome and Environmental Factors. A Never-Ending Bidirectional Cross-Talk. J Clin Med. 2020, 9, 2648
2. Boursier J, Mueller O, Barret M, Machado M, Fizanne L, Araujo-Perez F, et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016;63:764-75
3. Felix Grabherr, Christoph Grander, Maria Effenberger, Timon Erik Adolph and Herbert Tilg. Frontiers in Endocrinology, septembrie 2019, volumul 10, articolul 611
4. Diehl AM, Day C. Cause, pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. (2017) 377:2063-72
5. Cheng D, He C, Ai H, et al. The possible role of Helicobacter pylori infection in non-alcoholic fatty liver disease. Front Microbiol 2017; 8:743
6. Lackner C, Tiniakos D. Fibrosis and alcohol-related liver disease. J Hepatol. (2019) 70:294-304
7. Sebastiao M.B. Duarte, Jose Tadeu Stefano, Claudia P. Oliveira. Microbiota and nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH). Annals of Hepatology 18 (2019):416-421
8. Machado MV, Cortez-Pinto H. Diet, microbiota, obesity, and NAFLD: a dangerous quartet. Int J Mol Sci 2016;17:481
9. Sun L, Xie C et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. Nat Med. (2018) 24:1919-29
10. Thoni V, Pfister A, Melmer A et al. Dynamics of bile acid profiles, GLP-1, and FGF19 after laparoscopic banding. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102:2974-84
11. Drenick EJ, Fisler J, and Johnson D. Hepatic steatosis after intestinal bypass – prevention and reversal by metronidazole, irrespective of protein-calorie malnutrition. Gastroenterology 1982; 82: 535-548
12. Trenell MI. Sedentary behaviour, physical activity and NAFLD: curse of the chair. J Hepatol 2015;63:1064-5
13. Raman M, Ahmed I, Gillevet PM, et al. Fecal microbiome and volatile organic compound metabolome in obese humans with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 868-875
14. Doulberis M, Srivastava S, Polyzos SA, et al. Active Helicobacter pylori infection is independently associated with nonalcoholic steatohepatitis in morbidity obese patients. J Clin Med 2020; 9:933
15. Moschen AR, Kaser S, Tilg H. Non-alcoholic steatohepatitis: a microbiota-driven disease. Trends Endocrinol Metab. (2013) 24:537-45
16. Da Silva HE, Teterina A, Comelli EM, Taibi A, Arendy BM, Fischer SE, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with dysbiosis independent of body mass index and insulin resistance. Sci Rep 2018;8:1466
17. Schierwagen R, Alvarez-Silva C, Madsen MSA, Kolbe CC, Meyer C, Thomas D, et al. Circulating microbiome in blood of different circulatory compartments. Gut. (2019) 68:578-580
18. Loomba R, Seguritan V, Li W, long T, Klitgord N, Bhatt A, et al. Gut microbiome-based metagenomic signature for non-invasive detection of advanced fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease. Cell Metab. (2017) 25:1054-1062
19. Carbajo-Pescador S, Porras D, et al. Beneficial effects of exercise on gut microbiota functionality and barrier integrity, and gut-liver crosstalk in an in vivo model of early obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Dis Model Mech 2019; 12: dmm039206
20. Boursier J, Diehl AM. Implication of gut microbiota in nonalcoholic fatty liver diseases. PloS Pathog 2015:11, e1004559
21. Day CP, Saksena S. Non-alcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:5377-84
22. Li Z, Yang S, Lin H, Huang J, Watkins PA, Moser AB, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. (2003) 37:343-50
23. Miele L, Valenza V, La Torre G, Montalto M, Cammaroa G, Ricci R, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009; 49:1877-87
24. Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2017) 14:32-42
25. Xu J, Gordon J. Honor the symbionts. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:10452-9
26. Machado MV, Cortez-Pinto H. Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2012; 11:440-9
27. Mouzaki M, Comelli EM, Arendt BM, Bonengel J, Fung SK, Fischer SE, et al. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. (2013): 58:120-7.

Etichete: ficat gras NAFLD NASH microbiom microbiota tratament

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.