În numărul din 7 iulie 2017, publicam în „Viaţa medicală” o analiză a unei cohorte de pacienţi, centrată pe tiroidita Hashimoto, în care prezentam date referitoare la evoluţia funcţiei tiroidiene şi evoluţia anticorpilor antitiroidieni la pacienţii cu tiroidită Hashimoto şi la cei cu tiroidită fără ATPO (antitiroidperoxidaza), dar cu niveluri crescute de ATG (anticorpi antitiroglobulina).
Peroxidaza tiroidiană (TPO) este prezentă în microsomii celulelor tiroidiene şi se exprimă la suprafaţa apicală a acestora. Împreună cu tiroglobulina, această enzimă deţine un rol-cheie în iodarea L-tirosinei, proces esenţial pentru formarea hormonilor tiroidieni. Tiroglobulina este sintetizată în glanda tiroidă, fiind principalul component din lumenul foliculului tiroidian. Împreună cu peroxidaza specifică tiroidei (TPO), deţine un rol esenţial în iodinarea L-tirozinei şi în formarea hormonilor tiroidieni T3 şi T4. Atât tiroglobulina, cât şi TPO sunt potenţial autoantigenice. Niveluri crescute de anticorpi anti-tiroglobulină şi anti-TPO sunt sugestive pentru tiroidita cronică Hashimoto.
Afirmam în articolul anterior că diagnosticul de mixedem idiopatic este o formă diferită de tiroidita Hashimoto, deşi datele de inflamaţie cronică tiroidiană erau aceleaşi, prin apreciere ecografică.
În studiul actual, încercăm să aflăm dacă pacienţii care se prezintă cu mixedem idiopatic sunt, de fapt, forme evolutive finale ale tiroiditei Hashimoto. Pentru înţelegerea unor astfel de concepte vom relua unele din aserţiunile din iulie 2017, la care vom adăuga noile interpretări generate de analiza unui lot mai mare de bolnavi şi pacienţi. În cazul mixedemului idiopatic, pacientul avea hipotiroidism, dar toate cauzele de hipotiroidism cunoscute au fost înlăturate, fie ele de tip tiroidită autoimună, tiroidectomie, administrare de 131-iod, radioterapie în aria gâtului sau orice altceva cunoscut.
Echipa care a lucrat la studiul de față este formată din: coordonatori – dr. Dan Pereţianu (Centrul Medical „Povernei”, Bucureşti) [1997–2018], prof. dr. Cătălina Poiană (Institutul de Endocrinologie „C. I. Parhon”, Bucureşti) [2007–2017]; asistenţi coordonatori – dr. Mara Carşote (Institutul de Endocrinologie „C. I. Parhon”, Bucureşti) [2007–2015], asist. Dana Cristina Staicu (Centrul Medical „Povernei”, Bucureşti) [2000–2018]; participanţi (în ordine alfabetică) – dr. Irina Aninişi, dr. Tatiana Bulandra, asist. Alexandrina Clodeanu, dr. Payman Gharibafshar, dr. Mihaela Gheorghiu, dr. Cosmina Ilie, dr. Florentina Matei, dr. Bogdan Oprișan, dr. Denis Păduraru, dr. Mihaela Ratcu, dr. Mihaela Tocilescu, dr. Mihai Tocilescu.
Definiţii
Tiroidita imună este caracterizată printr-o inflamaţie tiroidiană asociată cu mecanisme imune specifice. Definirea tiroiditei ca tiroidită Hashimoto a trecut printr-un proces istoric, la fel ca definirea bolii Graves-Basedow.
Iniţial, Hakaru Hashimoto (1881–1934) a descris în 1912 o formă de boală tiroidiană cu tiromegalie cu inflamaţie foliculară şi cu hipotiroidism diferită de hipotiroidismul cunoscut până atunci, cu atrofie tiroidiană, numit, la începutul secolului XX, „mixedem” sau „tiroidită Ord”. William Miller Ord (1834–1902) a descris atrofia tiroidiană cu inflamaţie tiroidiană încă din 1877. Ulterior, baza patogeniei leziunii de tiroidită a fost recunoscută ca imunologică şi astfel a primit denumirea de „limfocitară”, „cronică” şi/sau „autoimună”.
Sub spectrul clinic al tiromegaliei, în contextul efectuării de rutină a analizei hormonilor tiroidieni şi a TSH, s-a observat că pacienţii cu tiroidită pot fi şi normotiroidieni (eutiroidism), nu neapărat hipotiroidieni, aşa cum iniţial a descris doctorul Hashimoto.
Investigând patogenia acestei boli, s-a observat că ea este generată de un anticorp denumit iniţial „antimicrosomal”, pentru că afecta anumite organite celulare ale tireocitului (de exemplu, microsomii). Alţi anticorpi au fost apoi observaţi în diferite forme de inflamaţii tiroidiene. Anticorpului „antimicrosomal” i s-a descoperit apoi antigenul: tiroperoxidaza. Astfel că denumirea de anticorp antimicrosomal a fost schimbată, anticorpul devenind „antitiroperoxidază” (ATPO). Apoi, şi tiroidita Ord, cu atrofie tiroidiană sau tiromicrie, s-a demonstrat că apare prin aceiaşi anticorpi.
Astfel că tiroidita Hashimoto a devenit tiroidita prin anticorpi anti-tiroperoxidază. Ea este o inflamaţie cronică, limfocitară a tiroidei, caracterizată printr-un mecanism specific imun, de tip ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). Astfel că, în definirea bolii, nu mai apare mărimea tiroidei şi nici funcţionalitatea ei.
Existenţa unui mecanism imun strict individualizat face ca noţiunea mai larg folosită de „boală imună/autoimună tiroidiană” să nu aibă sens. În acest context larg, unii consideră că boala Graves-Basedow, tiroidita Hashimoto, tiroidita postpartum sau alte forme silenţioase de boală tiroidiană imună ar reprezenta o singură boală sau un spectru continuu de boală. Dar izolarea de mecanisme specifice trebuie să conducă la schimbarea concepţiilor şi la afirmarea „un mecanism – o boală”. Pentru că se prezintă ca boală cu patogenie strict localizată, tiroidita a fost inclusă în categoria bolilor imune organ-specifice.
Faptul că tiroida este mare (tiromegalie sau, neadecvat, „guşă”) sau mică (tiromicrie) nu are nicio relevanţă faţă de diagnostic, boala este aceeaşi. Unii cercetători şi autori fac distincţia inadecvată între tiroidită Hashimoto (tiroidită cu „guşă”, adică cu tiromegalie) şi tiroidită limfocitară cronică (tiroidită fără „guşă”), dar aceasta nu are la bază înţelegerea corectă a patogeniei tiroiditei.
Prezenţa de alţi anticorpi, precum anti-tiroglobulină (ATG), creează astfel probleme de taxonomie nosologică. Dar, cum anticorpii ATG sunt orientaţi spre un alt antigen şi cum reacţia imună este diferită, de exemplu, prin complement, nu prin celule, prin adoptarea conceptului de „un mecanism – o boală”, devine evident că tiroidita cu ATG este o altă tiroidită, dacă acceptăm conceptul că tiroidita Hashimoto este cea cu ATPO.
Încă o problemă spinoasă apare atunci cînd se afirmă tiroidită Hashimoto „sero-negativă”, pentru că diagnosticul a fost morfopatologic și în ser nu există niciun tip de anticorp antitiroidian cunoscut în prezent. Prin adoptarea conceptului „un mecanism imun tiroidian – o boală imună tiroidiană” apare evident că tiroidita „sero-negativă” nu este tiroidită Hashimoto. Ea va deveni o altă formă de tiroidită, atunci când anticorpii şi antigenele implicate vor fi descoperite.
În acest context, cum poate fi numită situaţia patogenică a acelor pacienţi care sunt la debut hipotiroidieni, dar nu au nici titrul ATPO, nici al celor ATG sau TRAB (anticorpi anti receptor TSH) crescut? Acestei situaţii i-am spus „mixedem idiopatic”.
Analiza modului de evoluţie a nivelului ATPO la bolnavii cu tiroidită, fie prin ATPO, fie prin ATG, ne-a determinat să aprofundăm cercetarea atunci când am observat că, la pacienţii fără tiroidă, dar cu tiroidită Hashimoto, nivelul ATPO scade sau chiar se normalizează.
Pacienţii
Am efectuat analiza ATPO unui număr de 4.087 de pacienţi. Utilizând definiţiile de mai sus, am înregistrat următoarele date primare (tabelul 1): 1.Tiroidită Hashimoto: 1.761 de pacienţi. 2.Tiroidită doar cu hiper-anti-tiroglobulinemie (T-ATG): 205 pacienţi. 3. Mixedem idiopatic: 125 de pacienţi. 4. Tiroidita „seronegativă”: 23 de paciente. 5. Boala Graves neasociată cu alte forme de tiroidită: 88 (bolnavi cu boala Graves-Basedow, asociată celor două forme de tiroidită am înregistrat astfel: 204 pacienţi asociaţi cu tiroidita Hashimoto şi nouă pacienţi cu tiroidită doar cu ATG; în total bolnavi cu boala Graves-Basedow analizați: 301); 6. În lotul de control am înregistrat 1.885 de pacienţi, din care 268 fără modificări tiroidiene.
Actualmente, dignosticul de tiroidită Hahsimoto este simplu: niveluri de ATPO crescute peste limita considerată normală de 34 ui/ml, coroborativ cu datele ecografice. La acestea se pot adăuga niveluri crescute sau normale de ATG. Din pacienţii noştri, la care am efectuat concomitent ATPO şi ATG (760 de pacienţi), 30% au avut niveluri normale ale ATG.
Am avut un grup de paciente cu niveluri normale ale ATPO şi niveluri normale de ATG, la care diagnosticul de tiroidită a fost efectuat histopatologic, postoperator. Din păcate, la acest grup de paciente nu s-a efectuat ATPO anterior operaţiei, astfel că am denumit aceste paciente „sero-negative” postoperator pentru a face diferenţa cu pacientele care au fost sero-pozitive (cu hiper-ATPO-emie) şi au devenit sero-negative, inclusiv postoperator.
Elemente clinice caracteristice mixedemului idiopatic
Prin definiţie, funcţia tiroidiană la debut a fost în 100% din cazuri de tip hipotiroidism. Celelalte trei elemente clinice investigate comparativ cu celelalte entităţi s-au prezentat astfel: a) prevalenţa volumului tiroidian mic (tiromicrie) sau absent (atrofie) în mixdemul idiopatic a fost mai mare (21 de pacienți – 17,21%), de peste trei ori mai mult decât în TH: p << 0.001, z = –5.37; b) prevalenţa volumului mai mare al glandei tiroide (tiromegalie) a fost mult mai mică, la numai trei paciente (2,5%), de asemenea, extrem de diferit faţă de TH şi T-ATG; c) nodularizarea tiroidei a fost înregistrată la numai 16 pacienţi (13%), nesemnificativ diferită faţă de TH, dar diferită faţă de T-ATG, unde nodularizarea este mai importantă; d) asocierea cu o altă boală autoimună a fost observată în 25 de cazuri (20%). Prevalenţa este uşor mai mică decât în TH şi T-ATG, dar fără semnificaţie majoră.
Comentarii asupra vârstei de diagnostic
Un element extrem de diferit şi semnificativ este vârsta pacienţilor cu mixedem idiopatic. Vârsta medie este cu șase ani mai mare, iar mediana este cu zece ani mai mare în mixedemul idiopatic, comparativ cu formele de tiroidită (p = 0,0011). Acest fenomen apare chiar dacă în acest grup de pacienţi am inclus şi șapte copii cu vârste între 3,5 și 15 ani cu TSH mare, suspecţi de hipotiroidism (5,6%).
Sunt autori care consideră că anticorpii antitiroidieni se evidenţiază la pubertate sau după adolescenţă. De aceea, unii cercetători nu recomandă introducerea pacienţilor din această categorie de vârstă în loturile de analiză. Cu toate acestea, noi am înregistrat 14 paciente cu vârsta sub 15 ani (0,8%) şi în grupul pacienţilor cu tiroidită Hashimoto.
Am efectuat şi un calcul al vârstei de diagnostic între cele două entităţi clinice, eliminând pacientele sub 15 ani. Vârsta pacientelor cu TH a rămas, în linii mari, aceeaşi (50,54 de ani), în timp ce media vârstei pacientelor cu mixedem idiopatic a crescut semnificativ (59,79 de ani), la nivelul medianei (60 de ani); p << 0,001. Datele sugerează că nivelul ATPO ar putea scădea la pacienţii cu tiroidită cu evoluţie extrem de îndelungată.
Moduri de evoluţie a anticorpilor
Analiza evolutivă a anticorpilor a fost considerată numai pentru bolnavii cu o formă de boală autoimună tiroidiană. Am identificat cinci moduri evolutive: „ondulatorie”, „în creştere”, „în scădere”, „nemodificată” şi „normalizare”.
Termenul „în scădere” se referă la faptul că nivelul ATPO a rămas peste limita de cut off. Această limită a fost aleasă la 34–35 ui/ml. S-a considerat că nivelul ATPO/ATG nu s-a modificat dacă valoarea nu a fost mai mare/mică de 15 ui/ml. Am considerat „normalizarea” ATPO/ATG atunci când nivelul acestora a scăzut sub limita de cut off şi a rămas astfel la ultima observaţie.
Evoluţia ATPO în tiroidita Hashimoto
Au fost introduşi în analiză acei pacienţi la care au fost efectuate cel puţin trei teste de ATPO. La cei 452 de pacienţi cu TH reanalizaţi, am înregistrat următoarele tipuri de evoluţie a nivelului ATPO (tabelul 2): Ondulatorie – 313, în scădere – 76, în creştere – 36, nemodificată – 12 şi normalizare – 13.
Numărul pacienţilor/telor cu tipul de evoluţie „ondulatoriu” faţă de numărul de pacienţilor/telor cu tipul de evoluţie „în scădere” este semnificativ statistic (z = 15.94, p << 0.001). Diferenţele faţă de celelalte tipuri de evoluţie sunt şi mai mari.
Nivelurile oscilatorii au fost extrem de variabile: de la 35 ui/ml la peste 3.000 ui/ml. După creşteri de 3000 ui/ml, s-au înregistrat, la aceiaşi pacienţi, scăderi de peste 2.500–5.000 ui/ml. Dacă însumăm modul de evoluţie „ondulatoriu/oscilant” cu cel „nemodificat”, peste 72% din pacienţi evoluează aparent cu niveluri nemodificate în timp. De scos în evidenţă şi faptul că la 20% din pacienţi ATPO scade, la unii (8,5%) până la normalizarea valorilor.
Scăderea valorilor ATPO până la normalizare este de scos în evidenţă. Este prezentă şi la unii pacienţi (aproximativ 50%), la care se observase anterior o evoluţie ondulatorie. Ulterior, nivelul ATPO a recrescut la niveluri mai mari.
Am analizat funcţia tiroidiană la debut şi la ultima investigaţie la aceşti pacienţi (la care nivelul ATPO a fost sub limita de cut off, dar care a revenit la niveluri de peste 34 ui/ml), pentru a extrage unele observaţii mai generalizatoare (tabelul 3).
Astfel: a) vârsta medie a acestui lot de pacienţi a fost de 50,45 de ani, similară cu a tuturor pacienţilor cu tiroidită Hashimoto; b) toţi pacienţii hipotiroidieni au rămas hipotiroidieni – fenomen identic cu cel publicat în 2017; c) opt din nouă pacienţi (90%) cu hipertiroidism au devenit eutiroidieni sub tratament; c) trei din nouă pacienţi (33%) cu eutiroidism au tranzitat spre hipotiroidism.
La pacienţii la care nivelul ATPO a scăzut sub limita de cut off şi a rămas astfel la ultima observaţie, am înregistrat următoarele: a) vârsta medie a acestui lot de pacienţi a fost de 54,11 ani, puţin mai mare, dar fără semnificaţie statistică; b) toţi pacienţii hipotiroidieni au rămas hipotiroidieni; c) doi din 14 (14%) pacienţi cu eutiroidism evoluează în hipotiroidism; ceva mai puţin decât în lotul anterior, dar fără semnificaţie statistică; d) toţi pacienţii cu hipertiroidism devin eutiroidieni posttratament.
Diferenţele faţă de pacienţii din lotul anterior nu sunt semnificative. În schimb se observă că vârsta pacienţilor cu hipotiroidism este mai crescută decât a celorlalţi pacienţi din aceste grupe.
Am prezentat acest mic grup de pacienţi pentru a căuta elemente clinic biologice care să sugereze motivul pentru care ATPO scad în unele cazuri: a) vârsta la momentul diagnosticului a fost similară cu cea a pacienţilor cu TH; b) funcţia tiroidiană la momentul diagnosticului a fost similară cu cea a întregului lot de TH; c) structura ecografică a tiroidei a fost identică cu a întregului lot; scăderea ATPO sub limita de cut off nu a condus la modificarea spre normalitate (tiroidă fin granulară, hiperecogenă, omogenă). La aceşti pacienţi, tiroida rămas la fel de neomogenă, la fel de pseudonodulară şi la fel de hipoecogenă, similară cu cea a majorităţii pacienţilor cu TH.
De menţionat că prezenţa alterării ecografice a tiroidei la pacienţi cu ATPO normal, atunci când există hipotiroidism de cauză necunoscută, este o caracteristică a mixedemului idiopatic.
