Evoluţia ATPO corelativ cu evoluţia funcţiei tiroidiene (tabelul 4)

    Evoluţia ondulatorie sau nemodificată a autoanticorpilor pare a fi prevalentă la pacienţii fost eutiroidieni deveniţi hipotiroidieni faţă de cei care rămân normotiroidieni (59% vs 45%), fără a atinge semnificaţia statistică (z = -1.5, p = 0.12). În schimb, pacienţii normotiroidieni care rămân normotiroidieni prezintă o evoluţie „în scădere” semnificativ mai prevalentă faţă de pacienţii eutiroidieni deveniţi hipotiroidieni (33% vs 11%): z = 2.7, p =0.007. Să fie oare scăderea ATPO mai favorabilă în exprimarea eutiroidismului? Dacă este aşa, de chestionat lipsa hiper-ATPO-emiei în mixedemul idiopatic. A nu se uita că mixedemul idiopatic se defineşte major prin hipotiroidism la momentul diagnosticului.
    O semnificaţie clară nu poate fi extrasă din acest model evolutiv, din moment ce un fenomen asemănător se observă la pacienţii hipotiroidieni care rămân hipotiroidieni: evoluţie ondulator/nemodificată – 48% vs evoluţie în scădere – 34%.
    Evoluţia ATPO la pacienţii cu tiroidită Hashimoto care la debut au fost hipertiroidieni păstrează în mare acelaşi pattern ca la pacienţii eutiroidieni sau cei cu hipotiroidism la momentul diagnosticului: 50% ondulatoriu şi nemodificat vs 36%–43% în scădere.
    În plus, la cinci paciente care au fost tiroidectomizate, fără a fi hipertiroidiene (tiroidectomie de cauză nodulară), nivelul ATPO scade după tiroidectomie. Aceste două tipuri de date sugerează că lipsa antigenului (tiroida) poate conduce la scăderea autoanti­corpului (ATPO).

Evoluţia ATPO la pacienţi cu peste zece ani de observaţie şi la cei peste 60 de ani

    Am considerat de un interes special analiza evoluţiei nivelurilor de ATPO la pacienţi cu mai mult de zece ani de observaţie şi la cei mai în vârstă, plecând de la prezumţia, sugerată în articolul din 2017, că ATPO scade odată cu vârsta, mai ales sub limita considerată normală, precum se poate sugera şi din cazurile de mixedem idiopatic.
    În intervalul de timp de observaţie de peste zece ani s-au încadrat 69 de pacienţi (tabelul 5). Vârsta medie la momentul diagnosticului a fost de 50 de ani, cu SD de 13 şi mediana de 50 de ani, valori similare lotulului general. Media anilor de observaţie a fost 12,32, cu SD de 2,82, cu maximum de 23 de ani. La data ultimei raportări (şi a analizei curente), vârsta mediană a pacienţilor era de 62 de ani.
    La cei mai mulţi pacienţi (52 de pacienţi – 75%), evoluţia ATPO este de tip ondulatoriu/oscilant. Diferenţa faţa de lotul general analizat din punctul de vedere al evoluţiei ATPO (nr = 738; cu evaluări de numai două ori, 44%) este extrem de mare (z = 3.37, p = 0.001), sugerând că, în timp, şi la ceilalţi pacienţi care nu au fost observaţi atât de mult timp evoluţia ATPO va fi tot de tip ondulatoriu. O singură pacientă din acest grup a avut o dată o valoare sub cut off.
    În cadrul acestui mod de evoluţie a ATPO, relaţia evoluţiei ATPO cu funcţia tiroidiană este însă asemănătoare cu evoluţia întregului lot analizat. Indiferent de eutiroidism, hipotiroidism sau hipertiroidism, prevalenţa funcţiilor este aceeaşi (vezi comparaţia cu datele din tabelul 4). De remarcat că la acest grup de pacienţi se observă normalizarea ATPO în proporţie de 6%.
    Corelativ cu evoluţia funcţiei tiroidiene, numai 13 pacienţi îşi schimbă funcţia: a) cinci pacienţi cu eutiroidism şi evoluţie ondulatorie evoluează spre hipotiroidism; b) un pacient cu evoluţie ondulatorie şi eutiroidism evoluează spre hipertiroidism; c) o pacientă cu evoluţie ondulatorie şi hipotiroidism evoluează spre hipertirodism; d) cinci pacienţi cu hipertiroidism evoluează spre eutiroidism; la patru dintre aceştia, ATPO evoluează ondulat, la unul se observă normalizarea nivelului; e) un pacient cu hipertiroidism evoluează natural spre hipotiroidism; ATPO evoluează ondulant. Enumerarea acestor cazuri arată că nu există un altfel de pattern evolutiv pentru ATPO decât cel ondulant.
    În plus, am analizat evoluţia ATPO la pacienţii cu tiroidită Hashimoto care la momentul diagnosticului aveau peste 60 de ani, vârsta mediană a pacienţilor cu mixedem idiopatic. În acest grup de pacienţi am înregistrat 124 de pacienţi. Patternurile evolutive nu diferă semnificativ faţă de evoluţia patternurilor întregului grup de pacienţi cu tiroidită reevaluaţi (cel prezentat în tabelul 2), chiar şi pentru tipul de „normalizare”, unde ponderea la peste 60 de ani creşte de la 8,5% la 12,1%.
    Am analizat modul în care evoluează ATPO la toate cazurile de tiroidită Hashimoto, cu hiper-ATPO-emie la momentul diagnosticului sau în oricare alt moment observaţional, incluzând aici şi pacienţi care nu au efectuat minimum trei analize (tabelul 6).
    La pacientele la care a existat hiper-ATPO-emie şi la care nu mai există tiroidă, se constată normalizarea ATPO numai în 35% din cazuri, în timp ce evoluţia ondulatorie se observă la 30%. Patternul în scădere și cel de normalizare (care înseamnă, în fond, tot scăderea nivelului ATPO) însumează 50% din paciente, în timp ce patternul ondulatoriu şi cel nemodificat apar la 40%. Nu există diferenţe semnificative între tipurile de evoluţie la acest număr de investigaţii.
    Un rol important ar putea să îl joace timpul de observaţie. Un timp mai lung de observaţie ar putea conduce la observarea normalizării sau a scăderii semnificative a nivelului ATPO (precum presupuneam în mixedemul idiopatic). Astfel, timpul de observaţie de după TXT a fost: a) în cazul pacientelor cu hiper-ATPO-emie anterioară: media – 5,68 ani; mediana – trei ani; b) în cazul pacientelor cu diagnosticul anatomopatologic de tiroidită cu TXT (nr. = 5), media a fost de 7,4 ani, iar mediana de patru ani. În cazul acestei diferenţe de observaţie de doi ani, este posibil a se întâmpla fenomenele suspicionate de noi. Prezenţa ATPO chiar şi după TXT sau 131-I ridică problema sediului producţiei acestor anticorpi. Există două concepţii legate de locul producţiei ATPO (figura): D) concepţia intratiroidiană. ATPO sunt produşi în tiroidă de celulele limfocitare care se cantonează intratiroidian în tiroidita Hashimoto. Concepţia este susţinută de normalizarea şi/sau scăderea ATPO post TXT; E) concepţia extratiroidiană se bazează pe faptul că, chiar şi în lipsa tiroidei la anumiţi pacienţi, ATPO sunt tot deasupra limitei normalităţii.

Evoluţia ATG în T-ATG

    În tiroidita cu hiper-ATG-emie sau T-ATG exclusiv, am reevaluat nivelurile anticorpilor ATG la 60 de pacienţi. Modul de evoluţie al ATG este sintetizat în tabelul 7.
    Modul evolutiv al ATG din tiroidita T-ATG este complet diferit de cel din tiroidita clasică. Dispariţia ATG (scăderea sub nivel de cut-off) este de 20 de ori mai frecventă faţă de evoluţia aceloraşi anticorpi în TH (20% vs 0,5%). Între prevalenţa „ondulatorie” plus „nemodificat” şi cea „scădere” plus „normalizare” nu este însă o mare diferenţă în entitatea în sine (40% vs 45%, z = -1.2, p = 0.22).
    În schimb, pentru modul de evoluţie „în scădere” plus „normalizare”, diferenţa cu modul de evoluţie din tiroidita clasică este extrem de mare (45% vs 21,5%, z = 2.8, p = 0,02). Acest mod de evoluţie este extrem de interesant şi poate aduce noi idei legate de importanţa ATG. Corelat cu funcţia tiroidiană la momentul diagnosticului, scoatem în evidenţă că modul evolutiv „ondulatoriu” este mai ales observabil la normotiroidieni, fără semnificaţie matematică. Modul de evoluţie „normalizare” și „în scădere” nu sunt mai prevalente la eutiroidieni vs hipotiroidieni (11 vs 10 pacienţi).
    Nici evoluţia funcţiei în sine nu pare a fi legată de vreun mod evolutiv al ATG, din moment ce numai un pacient cu eutiroidism a devenit hipotiroidian, iar la acesta modul evolutiv al ATG a fost normalizarea ATG, nicidecum creşterea ATG ca element patogenic. Din nou, problema legată de asemănarea cu mixedemul idiopatic.

Discuţii

    Ne-am pus problema dacă funcţia tiroidiană evoluează ondulatoriu, aşa cum evoluează prevalent ATPO şi ATG la pacienţii noştri şi dacă TSH este corelativ cu nivelul ATPO. Cu toate acestea, fenomenul nu apare decît în două cazuri, în care pacienţii evolează la limita de cut off a TSH (4 ui/ml).
    Studiile la copii şi adolescenţi sugerează că anticorpii evoluează corelativ cu funcţia (TSH): la eutiroidieni, ATPO ar scădea. Pacienţii noştri, adulţi şi vârstnici, arată fenomene inverse: media ATPO la toţi pacienţii cu tiroidită clasică şi hipertiroidieni
(593 ui/ml) este mai mică decât cea a pacienţilor hipotiroidienei (840 ui/ml).
    La pacienţii noştri, vârsta de diagnosticare a hipertiroidismului este mai scăzută faţă de cea a hipotiroidismului şi a bolii cu eutiroidism. Acest fenomen arată că simptomatologia clinică a hipertiroidismului este mai importantă şi mai pregnantă faţă de cea a hipotiroidismului. Şi alţii au arătat, ca şi noi, că pacienţii cu eutiroidism şi tiroidită Hashimoto evoluează mai ales cu eutiroidism. La fel ca noi, toţi pacienţii cu hipotiroidism rămân cu hipotiroidism. Dar se pot observa şi rezultate contrare, mai ales în ceea ce priveşte evoluţia ATPO vs ATG. La pacienţii noştri, contrar observaţiilor lui Chou, ATPO apar mai agresivi pentru tiroidă faţă de ATG, care sunt mai puţin agresivi. Se consideră că ATG sunt mai agresivi dacă apar la pacienţii cu hipertiroidism. La pacienţii noştri, ATG se comportă diferit în tiroidita Hashimoto faţă de T-ATG.
    În tiroidita Hashimoto, ATG se comportă precum ATPO, fiind crescuţi în hipotiroidism; în schimb, în T-ATG, ATG sunt crescuţi în hipertiroidism. Aceasta sugerează că ATPO sunt anticorpii care distrug tiroida, nu ATG.
    De fapt, ATPO şi ATG evoluează, atât în tiroidita Hashimoto, cât şi în T-ATG, precum evoluează majoritatea anticorpilor în alte numeroase boli autoimune: ondulator sau oscilant. De exemplu: lupus eritematos sistemic, sindromul antispermatic, reacţiile post- şi antitransplant, posibile boli psihice dependente de autoimunitate cauzate de virusul Borna. Este posibil ca acest fenomen ondulatoriu să se desfăşoare din cauza relaţiilor idiotip-antiidiotip dintre autoanticorpi şi auto-autoanticorpi.

Problema nivelelor mici ale ATPO şi ATG în mixedemul idiopatic

    Imaginile ecografice ale pacienţilor cu mixedem idiopatic sunt similare celor cu TH şi T-ATG. Unele pot sugera că acelaşi fenomen patologic lezional se petrece atât în tiroidita Hashimoto, cât şi în mixedemul idiopatic. În plus, vârsta de înregistrare a pacienţilor cu mixedem idiopatic este mai mare, precum se presupune că ar exista la pacienţii cu tiroidită Hashimoto cu hipotiroidism.
    Este oare posibil ca pacienţii cu mixedem idiopatic să fie, la origine, pacienţi cu TH şi/sau T-ATG, la care anticorpii să fi scăzut sub limita de cut off ?
    Fenomenele observate în tiroidita Hashimoto, prezentate mai sus, arată că această supoziţie nu poate fi susţinută: a) analiza evoluţiei ATPO la pacienţi cu evoluţie îndelungată arată că scăderea sub limita cut off a ATPO nu apare preponderent. ATPO predominant evoluează ondulant; b) analiza evoluţiei ATPO la pacienţii la care ATPO scad sub nivelul cut off nu arată evoluţii preponderent spre hipotiroidism, aşa cum se întâmplă în mixedemul idiopatic; c) vârsta înregistrată la momentul diagnosticului la pacienţii cu tiroidită şi hipotiroidism nu este diferită de cea a pacienţilor cu tiroidită şi eutiroidism (testul Student p = 0.17, NS); d) la pacienţii cu tiroidită înregistraţi la prima consultaţie cu 60 de ani sau peste, vârsta mediană a pacienţilor cu mixedem idiopatic, ATPO evoluează în acelaşi mod ondulatoriu, fără ca evoluţia spre normalizare să fie semnificativă statistic.
    Evident, prin acceptarea ideii că tirodita Hashimoto înseamnă hiper-autoanticorpi de tip ATPO, atunci când aceştia sunt normali, nu poate fi tiroidită Hashimoto. Noi am denumit situaţia „mixedem idiopatic”. Alţi cercetători sugerează numele de „tiroidită limfocitară”. Unii consideră că tiroidita Hashimoto şi „tiroidita limfocitară” sunt boli diferite în care nivelul autoanticorpilor este scăzut, dar nivelul tiroglobulinei este crescut, tiroglobulina fiind expresia distrucţiei foliculului tiroidian. Noi nu am observat acest aspect la pacienţii noştri, fie ei cu tiroidită Hashimoto sau cu tiroidită denumită T-ATG.
    Un proces diferit de cel propus de noi pentru „mixedemul idiopatic”, adică scăderea cu vârsta a ATPO şi ATG, a fost observat de alţii: creşterea prevalenţei (dar nu şi a nivelului) hiper-ATPO-emiei şi a hiper-ATG-emiei cu vârsta, la peste 45 de ani şi după peste cinci ani de observaţii.
    La pacienţii noştri urmăriţi după cinci ani, atât în tiroidita Hashimoto, cât şi în T-ATG, în care ATPO şi/sau ATG scad/cresc în evoluţie, nicio corelaţie cu vârsta nu a putut fi efectuată (vezi tabelul 5). O altă problemă de discutat ar fi pacientele denumite „sero-negative”. Aici, diagnosticul a fost anatomopatologic, dar nivelurile de anticorpi postoperator au fost sub 34 ui/ml. Situaţia aminteşte de faptul că este posibil ca eliminarea antigenului (tiroida) să fi condus la scăderea anticorpilor. Dar, la pacientele noastre, situaţia apare în numai șase din 23 de cazuri, căci tiroidectomia totală nu a fost constatată decât în aceste șase cazuri. Restul erau tiroidectomii subtotale. (Ecografia a arătat urme de tiroidă, chiar şi acolo unde intervenţia operatorie a fost consemnată ca TXT.)

Problema normalităţii ATPO

    În medicină, se consideră, pentru valorile continue sau concrete (în antiteză cu valorile discrete care reprezintă entităţi finite de observaţii) care nu au limite inferioare şi/sau superioare, că normalitatea este „media plus/minus două deviaţii standard”. ATPO reprezintă acest tip de valori. Kiturile clinice stabilesc nivelurile de normalitate, de cut off, de obicei la 34–35 ui/ml. Aceasta înseamnă că 34 ui/ml ar reprezenta valorile unui lot în care media normalului ar fi de 20 ui/ml, iar deviaţia standard ar fi de 7 ui/ml.
    Fără legătură directă cu scopul acestei cercetări, dar în conexiune cu observaţiile noastre, am arătat că normalitatea ATPO poate fi diferită de nivelul de 34 ui/ml. În acest sens, am arătat că, la pacienţii noştri normali, adică la acei pacienţi la care ecografia tiroidiană a fost normală, hormonii tiroidieni au fost normali, la fel ca autoanticorpii, limita superioară (cut off-ul) ATPO ar trebui să fie de 23 ui/ml sau chiar mai mică, circa 22 ui/ml1.
    Aceste date pot schimba modul în care se pune diagnosticul de tiroidită Hashimoto: o parte din pacienţii consideraţi a avea mixedem idiopatic devin pacienţi cu tiroidită. O altă parte din pacienţii din lotul de control, mai ales cei care au pattern ecografic neomogen pseudonodular şi hipoecogen, pot suplimenta numărul pacienţilor cu tiroidită. Dacă vom accepta noul mod de raportare a normalităţii ATPO, conform criteriilor din loturile noastre, poate în viitor vom avea alte date de comunicat, diferite de cele de astăzi.

Concluzii

    1. În tiroidita Hashimoto, ATPO evoluează mai ales „ondulant”; 2. modul evolutiv „în scădere” sau de „normalizare” a ATPO din tiroidita Hashimoto diferă de normalitatea ATPO şi ATG observată în mixedemul idiopatic; 3. supoziţia că mixedemul idiopatic poate fi stadiul final al evoluţiei unui pacient anterior cu tiroidită Hashimoto nu este susţinută de datele noastre. De aceea, considerăm că pacienţii cu mixedem idiopatic au o altă formă de tiroidită, cu un alt tip de anticorp care aşteaptă să fie descoperit.