Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Neurobiologie şi neuroplasticitate

Viața Medicală
Acad. Constantin POPA miercuri, 30 mai 2012

Formarea conexiunilor neuronale reprezintă un proces foarte bine organizat, ce urmează reguli precise. De la naştere (şi, fără îndoială, şi înainte de naştere), stimulii senzoriali modifică funcţionarea şi organizarea creierului şi influenţează comportamentul. Dezvoltarea structurilor cerebrale asociate experienţei este strâns legată de învăţare. În această perspectivă, învăţarea şi memoria pot fi considerate drept adaptări permanente ale circuitelor cerebrale la mediu, dând posibilitatea unui răspuns corect la diferite situaţii, scrie dl acad. Constantin Popa la rubrica Creierul vascular.

 

       Dezvoltarea actuală a neuroştiinţelor a condus la argumente promiţătoare în legătură cu recuperarea funcţiilor cognitive în afecţiunile nevraxiale şi, mai ales, în afecţiunile vasculare. Activarea neuronală şi cunoaşterea mai precisă a apoptozei sunt cele două modalităţi prin care, în prezent, se pot aplica modalităţi de intervenţie nu numai în suferinţa neuronului periferic, ci şi în neuronul central, unde sistemul glial conduce la un nou mod de interpretare a mecanismelor bolii, în sensul obţinerii unor rezultate favorabile de ameliorare metabolică şi, respectiv, funcţională în urma suferinţelor cerebrale vasculare sau non-vasculare.
     Cea mai mare parte din operaţiile realizate de creier depind de interconexiunile foarte precise dintre cele 100 de miliarde de neuroni. Organizarea sistemului vizual, de la retină, corpul geniculat lateral, până la cortex ilustrează importanţa acestui mecanism. Reţelele neuronale sunt elaborate având ca punct de plecare instrucţiunile genetice care permit axonilor detectarea corectă a traiectului lor, atingând ţintele exacte. Totuşi, realizarea definitivă a circuitelor nervoase depinde în mare măsură de informaţiile senzoriale care vin din mediul exterior, în special în perioada copilăriei.
     Originea neuronilor. Prima fază de organizare a circuitelor sistemului nervos priveşte originea neuronilor. Dezvoltarea structurii neuronale cunoaşte trei faze principale: proliferarea, migrarea şi, respectiv, diferenţierea celulară.
     Geneza conexiunilor neuronale (fig. 1). În cursul diferenţierii lor, neuronii emit axoni, care vor întâlni ţintele cele mai apropiate. Se poate considera că dezvoltarea acestei vaste reţele de conexiuni sau formarea de căi se desfăşoară în trei faze: selecţia traiectului, selecţia ţintei şi selecţia destinaţiei. Acest lucru a fost bine demonstrat în contextul dezvoltării căilor vizuale, care pornesc de la retină la corpul geniculat extern. Când neuroblastul, în migrarea sa, găseşte destinaţia adecvată în sistemul nervos, se diferenţiază şi neuronul emite prelungiri, care formează axonul şi dendritele. În această fază precoce, totuşi, prelungirile axonale şi dendritice sunt foarte asemănătoare şi sunt calificate drept neurite. Extremitatea în creştere a unei asemenea structuri este aşa-zisul con de creştere. Acesta serveşte la recunoaşterea traiectului de către structurile respec­tive. Extremitatea exploratoare a conului de creştere este compusă din straturi membranare aplatizate, lame­lipode, care ondulează în mişcarea de finalizare a procesului de creştere. Alte structuri – filopodele – se întind şi se retractă în mod constant, explorând mediul înconjurător.
     Elongaţia axonilor de-a lungul unei „rute moleculare“ este facilitată de procesele defasciculaţie, mecanism care contribuie la asocierea între axonii care se dezvoltă în ansamblu. Fasciculaţia este expresia moleculelor de suprafaţă, denumite molecule de adeziune (sau CAMs – cell adhesion molecules). CAMs de la nivelul membranelor axonale vecine interacţionează imediat, contribuind la o creştere a tuturor axonilor în acelaşi timp.
     O altă problemă se referă la ghidajul axonal. Realizarea căilor neuronale reprezintă o preocupare excepţională din punct de vedere ştiinţific, dacă avem în vedere distanţele foarte importante pe care anumiţi axoni trebuie să le parcurgă în creierul adultului. Orientarea către ţinte se realizează şi cu ajutorul unor molecule de ghidaj, care pot avea caracter atractiv sau repulsiv, în funcţie de natura moleculelor şi de receptorii prezenţi la nivelul axonilor aflaţi în dezvoltare. De asemenea, un factor chemoatractiv este şi molecula difuzibilă care acţionează la distanţă pentru a „atrage“ axonii în dezvoltare către ţinta proprie. Existenţa acestor factori  a fost propusă de aproape un secol de Ramón y Cajal, dar numai foarte recent aceşti factori au fost identificaţi. Unul dintre ei este netrine,secretat de neuroni la nivelul părţii ventrale şi mediane a măduvei spinării.
     Formarea sinapselor are loc atunci când conul de creştere intră în contact cu ţinta sa. El se aplatizează şi formează o sinapsă. Interacţiunea între axon şi ţintă are un dublu sens şi inducţia terminaţiei la nivelul presinaptic implică, de asemenea, acţiunea proteinelor de la nivelul lamei bazale. Factorii legaţi de lama bazală aduşi prin inter­mediul celulelor ţintă pot stimula intrarea calciului în conul de creştere, declanşând astfel eliberarea de neurotransmiţători.
     Eliminarea celulelor şi sinapselor. Într-o perioadă lungă de dezvoltare, de la naştere până la vârste înaintate, aceste conexiuni sunt supuse unor procese de reducere drastică a numărului de neuroni şi sinapse. Este vorba de moartea celulară cunoscută sub numele de moarte celulară programată, un proces care se accentuează în timp. Când axonii şi-au atins ţintele şi s-au format structurile sinaptice, numărul de axoni presinaptici şi de neuroni scade progresiv. Moartea celulară este în relaţie cu o competiţie faţă de factorii trofici, adică substratul nutritiv necesar supravieţuirii ţesuturilor, ca şi celulelor ţintă, furnizate în cantitate limitată.
     Alături de moartea celulară, apar modificări ale capacităţilor sinaptice. În acest caz, fiecare neuron primeşte un număr determinat de sinapse asupra dendritelor sale, precum şi asupra somei. Aceasta reprezintă capacitatea sinaptică a neuronului. În toate structurile nevraxiale, în primele faze de dezvoltare, capacitatea sinaptică este puternică şi scade când neuronul ajunge la maturitate. Modificările capacităţii sinaptice neuronale în cursul dezvoltării creierului se observă cel mai bine la joncţiunea neuromusculară. Într-un prim stadiu, o fibră musculară poate să primească aferenţe pornind de la mai mulţi motoneuroni. Totuşi, această inervaţie polineuronală dispare şi fiecare fibră musculară primeşte în final aferenţe sinaptice de la un singur motoneuron alfa.
    Reorganizarea sinaptică depinde de activitate (fig. 2). Aceste modificări trebuie evaluate în procesul de recuperare. Reorganizarea sinaptică reprezintă etapa finală în procesul de selecţie a destinaţiei. În sens invers, o serie de etape în faze iniţiale ale formării conexiunilor neuronale arată că, totuşi, reorganizarea sinaptică este o consecinţă a activităţii neuronale şi a transmisiei sinaptice.
     David Hubel şi Torsten Wiesel, studiind sistemul vizual, au arătat capacitatea de dezvoltare a căilor compensatorii, fapt ce a condus la cercetări promiţătoare în alte structuri neuronale implicate în procesul de recuperare funcţională. Este util să evocăm aşa-zisul concept de „perioadă critică“. Aceasta se referă la existenţa unui moment când evoluţia celulelor este susceptibilă de a fi modificată de interacţiunile celulare. Acest concept a fost dezvoltat de embriologul Hans Spemann, care a arătat că transplantarea unei părţi dintr-un embrion la altul trebuie să se facă într-o anumită perioadă bine precizată a dezvoltării, deoarece mecanismele de interacţiune celulară pot afecta fenotipul celulelor transplantate. Atunci când un muşchi nu funcţio­nează, apare atrofia şi se pierde forţa musculară. Este vorba de eliminarea sinapselor, private de activitate. La nivelul cortexului striat, acest fenomen pare să nu se producă, căci modificările în raport cu informaţiile care ajung la nivelul cortexului pot fi într-un proces de competiţie. Competiţia care se stabileşte la nivelul cortexului vizual, de exemplu, este demonstrată de consecinţele unui strabism. Este de subliniat un fapt clinic esenţial şi anume: cataractele conge­nitale, de exemplu, sau lipsa de paralelism ocular trebuie să fie corijate precoce, pentru a evita un handicap vizual definitiv. Plecând de la acest exemplu, se poate discuta de aşa-zisa influenţă modula­torie, care are loc în evoluţia structurală şi care poate fi activată de circuite neuronale corticale în raport cu stimulii adecvaţi.
   Mecanismele elementare ale plasticităţii sinaptice corticale. Două principii de bază pot fi avansate în ceea ce priveşte modificările sinaptice: 1) când neuronul presinaptic este activ şi, în acelaşi timp, neuronul postsinaptic este puternic activat sub influenţa altor aferenţe nervoase, atunci sinapsa formată de neuronul presinaptic este activată. Aceasta este o altă modalitate de formulare a teoriei lui Hebb. În alţi termeni, neuronii care descarcă în ansamblu se dezvoltă în ansamblu; 2) Când neuronul presinaptic este activ şi, în acelaşi timp, neuronul postsinaptic nu este decât slab activat de alte aferenţe nervoase, atunci sinapsa formată de neuronul presinaptic va reacţiona mai slab. Deci neuronii care nu prezintă sincronism în procesul de activare prin descărcare conduc la o scădere a activităţii funcţionale.
     Se impune deci corelaţia. Pentru a obţine o activare „extinsă“, activitatea sinaptică trebuie să fie corelată cu cea legată de numeroase alte aferenţe sinaptice care converg către acelaşi neuron postsinaptic. Atunci când activitatea sinaptică este corelată cu o activare persistentă având un puternic răspuns postsinaptic, sinapsa este selecţionată şi activitatea sa întărită. În caz contrar, atunci când activitatea unei sinapse nu este corelată cu neuronul postsinaptic, sinapsa slăbeşte în activitate şi este eliminată. Din acest punct de vedere, sinapsele sunt „validate“ pe baza capacităţii lor de a participa eficace la descărcările partenerului postsinaptic.
     Care sunt mecanismele responsabile de asemenea mo­dificări care se bazează pe corelarea descărcărilor sinap­tice? Răspunsul se află la nivelul mecanismelor de trans­mitere excitatorii ale sistemului nervos central (fig. 3).
     Se cunoaşte că mecanismele plasticităţii sinaptice sus­cep­tibile de a explica fenomenele de învăţare sunt, în fapt, comparabile cu mecanismele cunoscute de reorga­nizare sinaptică în cursul dezvoltării. Există o serie de perioade critice mai puţin cunoscute în aceste procese. Se pot dezvolta trei ipoteze: 1) Plasticitatea se diminuează atunci când creşterea axonului încetează; 2) Plasticitatea se diminuează atunci când transmisia sinaptică se află în faza com­pletă de maturitate. Se cunoaşte proprietatea recepto­rilor NMDA de a se modifica în cursul perioadei critice; 3) Plasticitatea se diminuează atunci când activitatea corticală este inhibată.
     Întrebarea cu privire la sfârşitul perioadelor critice este importantă. Modificările sinaptice şi reorganizările anatomice ale circuitelor permit o anumită recuperare funcţională atunci când sistemul nervos este afectat. Totuşi, recuperarea este, din păcate, foarte limitată în creierul adultului. Recuperarea funcţională după o leziune a creierului poate fi cvasitotală în sistemul nervos la tineri, în cursul dezvoltării, atunci când reorganizarea sinaptică este încă posibilă. De asemenea, una din ideile importante se referă la înţelegerea mecanismelor plasticităţii din cursul dezvoltării normale, ce se pot adapta la mijloacele de favorizare a unei recuperări funcţionale tardive, în cazurile de leziuni vasculare cerebrale de exemplu.

Neuroplasticitatea, învăţarea şi memoria

     Formarea conexiunilor neuronale reprezintă un proces extraordinar de bine organizat, ce urmează anumite reguli bine precizate. De la naştere (şi, fără îndoială, şi înainte de naştere), stimulii senzoriali modifică funcţionarea şi organizarea creierului şi influenţează comportamentul.
     Dezvoltarea structurilor cerebrale asociate experienţei este strâns legată de învăţare. În această perspectivă, învăţarea şi memoria pot fi considerate drept adaptări permanente ale circuitelor cerebrale la mediu, dând posibilitatea unui răspuns corect la diferite situaţii.
     Diferitele tipuri de memorie şi de amnezie. Procesul de învăţare este achiziţia de noi informaţii sau cunoştinţe şi memoria corespunde reţinerii informaţiilor dobândite. În toată existenţa umană se învaţă şi memorează numeroase date cu caracter diferit şi trebuie subliniat că toate aceste lucruri nu sunt tratate şi stocate de aceleaşi procese neuronale. Deci, în procesul de învăţare/recuperare, învăţarea nu implică o singură structură cerebrală sau un singur mecanism celular. În plus, procesele de stocaj al unor informaţii particulare pot varia în fiecare moment.
     Memoria declarativă şi memoria non-declarativă. În general, memoria declarativă este disponibilă pentru o reamintire conştientă, ceea ce nu este cazul pentru memoria non-declarativă. Memoria declarativă corespunde, în general, la ceea ce numim „amintire“ în limbajul curent, în timp ce memoria procedurală este mai apropiată de „obişnuinţă“ sau de obişnuinţa dobândită.
     Memoria pe termen scurt şi memoria de lungă durată se referă la amintiri de zile, luni sau ani după achiziţie.
     Memoria de scurtă durată este de ordinul câtorva secunde sau ore şi este relativ labilă. Consolidarea mnezică este procesul necesar şi posibil de realizat.

Amnezia

     În viaţa cotidiană, uitarea este un fapt la fel de obişnuit ca şi învăţarea. Acest proces este normal şi inevitabil. Totuşi, diferitele leziuni cerebrale, în special vasculare, dar şi non-vasculare, pot interfera cu procesele mnezice.
     În cazul unei amnezii date de aceste leziuni, amnezia retrogradă se manifestă prin uitarea evenimentelor ce s-au derulat în timpul perioadei care a precedat leziunea, dar amintirile mai vechi sunt prezervate. În cazul amneziei anterograde, evenimentele care au precedat traumatismul, de exemplu, sunt conservate, dar subiectul nu este capabil de a reda amintirile ce au avut loc după traumatism (fig. 4).
     Amnezia globală tranzitorie este o altă formă de amnezie, care nu durează decât puţin timp. Ea apare brutal, ca un episod de amnezie anterogradă ce nu durează decât câteva minute sau câteva zile, asociată cu o amnezie retrogradă pentru evenimentele recente care au precedat acest episod. Acest tip de amnezie este în general legat de o scurtă ischemie cerebrală, când debitul sanguin este tempo­rar redus la nivelul creierului. Cazurile de amnezie globală tranzitorie – asociate stresului excesiv, folosirii drogurilor şi duşurilor reci – au fost raportate, întrucât aceste evenimente afectează debitul sanguin cerebral.

Cercetarea engramelor

     Reprezentarea fizică sau localizarea memoriei este denumită engramă. Cunoaşterea engramelor a beneficiat de metode experimentale numeroase, metoda labirintului fiind cea mai cunoscută. Teoria lui Hebb (fig. 5) şi teoria ansamblului celular arată că ideile lui Hebb au favorizat dezvoltarea unor modele matematice ale circuitelor neuronale, conducând la rezultate promiţătoare în procesele de influenţare a fenomenelor de stocaj mnezic.
     După teoria lui Hebb, dacă o engramă se bazează pe informaţia transmisă printr-o singură modalitate senzorială, va trebui să permită localizarea zonelor cortexului corespun­zătoare acestui sistem.

Lobul temporal şi memoria declarativă

     Asocierea lobului temporal este probată în ceea ce priveşte rolul particular de stocare a evenimentelor trecute. Lobii temporali sunt formaţi de cortexul temporal, care este un loc de stocaj al memoriei de lungă durată. Trebuie menţionat că în această structură se găsesc hipocampul şi alte structuri, esenţiale în formarea amintirilor memoriei declarative. Hipocampul este o structură situată în raport cu ventriculul lateral. Trei regiuni importante situate ventral de hipocamp – cortexul entorinal, cortexul peririnal şi cortexul parahipocampic – participă la procesul de memorie. Una din căile eferente majore ale hipocampului este fornixul, care descrie o buclă în jurul talamusului, ajungând la hipotalamus.
     În procesul de memorie, diencefalul reprezintă o zonă extrem de sensibilă în procesele mnezice. Leziunile vasculare cerebrale de la nivelul cortexului cerebral şi, desigur, cele cu localizare talamo-hipotalamică, sunt întâlnite frecvent şi cu numeroase particularităţi la nivelul perturbărilor microcirculaţiei.
     O serie de cercetări au arătat că striatum reprezintă o structură critică în ceea ce priveşte memoria procedurală implicată în formarea abilităţilor motorii.
     În esenţă, învăţarea şi memoria nu pot fi localizate doar într-o singură regiune a creierului. Nu putem vorbi de un număr de celule specializate sau de „celule pentru memorie“, a căror activitate serveşte stocării informaţiilor legate de experienţa de viaţă, fără niciun raport cu alte funcţii ale creierului.
     Problema care se pune se referă la înţelegerea modului în care interacţionează toate aceste regiuni cerebrale pentru a ne permite înţelegerea. Se poate spune, totuşi, că memoria de lungă durată prezintă o formă mai puţin labilă şi rezistă întreruperilor la anestezie, ca şi în cazul unor traumatisme inerente. În fapt, organizarea creierului se poate modifica constant, pentru a se adapta experienţelor vieţii, fapt ce stă la baza mecanismelor de învăţare şi memorizare.

Mecanismele moleculare de învăţare şi de memorie

     Este vorba, în primul rând, de plasticitatea sinaptică a cortexului cerebelos, a hipocampului şi a neocortexului, precum şi de bazele moleculare ale memoriei de lungă durată, în care sinteza proteinelor şi consolidarea mnezică conduc la aşa-zisa plasticitate structurală şi memorie.
     Sinapsa poate fi locul mecanismelor de învăţare şi de memorie. Indiferent de locul în care se află aceste sinapse şi de tipul de memorie, un mare număr de mecanisme subiacente par să fie universale. Manifestarea evenimente­lor care se desfăşoară se traduce, în primul rând, prin modificări ale activităţii electrice cerebrale, în al doilea rând prin intervenţia de mesager molecular şi, în final, prin modi­ficări ale proteinelor sinaptice preexistente. Aceste modificări ale caracterului tranzitoriu sunt convertite în modificări durabile – memorie de lungă durată – prin schimbarea struct­urală a sinapsei însăşi. În numeroase modele de studiu cu privire la memorie, aceste procese implică sinteza unei noi proteine şi organizarea de noi microcircuite. În toate cazurile, procesul de învăţare este asociat unor numeroase mecanisme ce sunt utilizate pentru declanşarea circuitelor neuronale în curs de organizare, în timpul procesului de învăţare. Unul din aspectele comune în toate aceste modele este participarea ionilor de Ca2+. Ionul de calciu nu serveşte doar la consolidarea osului, nu joacă numai un rol critic în secreţia de neurotransmiţători şi în contracţia musculară, ci este, de asemenea, unul din factorii de plasticitate sinaptică, un puternic mesager. Ca2+ are capacitatea unică de a cupla în mod direct activitatea electrică cu modificările de lungă durată de la nivelul creierului.
     Plasticitatea sinaptică a hipocampului şi a neocortexului, pe de o parte, şi a structurilor cerebeloase, pe de altă parte, potenţează şi modelează activităţile cognitive în raport cu timpul.

 
     În concluzie, datele de mai sus reprezintă elementele ştiinţifice de bază cu privire la neuroplasticitate ce se studiază în etapa actuală de cunoaştere.
     Fiecare din ideile principale – sintetizate extrem de succint – ne demonstrează substratul neurobiologic, celular şi molecular, atât în procesul de dezvoltare, cât şi în genetica apoptozei, care se accentuează odată cu vârsta înaintată.
    În fiecare etapă a dezvoltării fenotipice, neuroştiinţele sugerează, la nivel celular (şi, în acelaşi timp, global), numeroase posibilităţi de reversibilitate a unor perturbări neuronale, mai ales sinaptice, precum şi eventuale riscuri de intervenţii neadecvate faţă de un proces natural de neuroplasticitate şi recuperare funcţională.
     Substratul metabolic al acestor modificări care încep în viaţa embrionară şi până la vârstele cele mai avansate este astăzi realizat de substanţa albă şi de alte structuri – întrea­ga structură glială, prin intermediul microcirculaţiei cerebrale, într-o complexitate funcţională care este în faza de descifrare la om, bazându-ne, din păcate, numai pe datele experimentale.
     Patologia vasculară cerebrală nu cuprinde numai entităţile clasice bine cunoscute, ci şi modificări vasculare de cele mai multe ori fără expresie clinică, dar care necesită o cu­noaştere adecvată, deoarece intervenţia terapeutică potrivită este dictată de modul în care oxigenul şi glucoza ajung să fie utilizate acolo unde putem vorbi de o activare neuro­nală şi de o conservare a unui mecanism natural de adaptare.
     În metodele de recuperare specifică neurologică după stroke este nevoie de o cunoaştere cât mai riguroasă a tutu­ror mecanismelor care suferă în procesele cognitive descrise mai sus şi aceasta este premisa unor rezultate favorabile în procesul de recuperare. Mijloacele fizice sau/şi medica­men­toase trebuie să ţină seama de această cerinţă esenţială şi credem că, în viitor, vom putea să obiectivizăm aceste mecanisme.
     Procesul de recuperare în patologia vasculară trebuie activat în permanenţă şi nu se opreşte niciodată, dacă se observă constant un anumit progres.
     Neuroplasticitatea în raport cu suferinţa vasculară ne oferă argumente promiţătoare în legătură cu atenuarea conservatorismului care a dominat până în ultimele decenii, cu privire la imposibilitatea obţinerii unei recuperări funcţionale în procesele lezionale cerebrale, care se referă la complexul sinaptic extraordinar realizat de cei o sută de miliarde de neuroni, înconjuraţi de încă zece miliarde celule gliale din substanţa albă.
   Boala vasculară cerebrală trebuie să fie considerată în permanenţă o boală generală. „Creierul vascular“ cuprinde ansamblul morfologic şi funcţional în condiţii normale şi patologice, aflându-se într-un continuu proces de cunoaştere, în scopul prevenirii şi tratării bolii vasculare cerebrale.
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.