Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Noi paradigme în relaţia astm bronşic–infecţie bacteriană (2)

Viața Medicală
Prof. dr. Evelina MORARU miercuri, 13 martie 2013
   Între ideea riscului colonizării bacteriene pentru declanşarea, exacerbarea şi severitatea astmului bronşic, pe de o parte, şi ideea infecţiilor bacteriene protectoare, există un echilibru precar şi mult discutat. Recent, se sugerează că infecţia cu H. pylori protejează faţă de astmul bronşic. Este spectaculoasă această afirmaţie pentru o bacterie care, pentru stomac, are risc cancerigen bine cunoscut, dar în acelaşi timp pentru plămân este benefică. Arnold a demonstrat că, la copiii infectaţi cu H. pylori, riscul pentru astm bronşic a diminuat cu 40–60% faţă de cei neinfectaţi. Datele care sprijină această supoziţie arată că expunerea la alergeni a fost inofensivă la cei cu H. pylori, în comparaţie cu un grup de control, efect care a dispărut după eradicarea bacteriană. Celulele T reglatoare se acumulează în plămânul subiecţilor infectaţi şi astfel influenţează benefic răspunsul alergic. Celulele T reglatorii pot acţiona prin migrare de la o suprafaţă mucoasă la alta (în cazul acesta, de la stomac la plămân) şi, astfel, bacteria intragastrică, prin reacţiile inflamatorii declanşate, influenţează benefic, din perspectiva astmului, întregul răspuns imun sistemic (14).
   Legăturile plămânului cu alte teritorii epiteliale au fost mult dezbătute în ultima perioadă, în special în astmul bronşic, prin faptul că s-a constatat că există bacterii care colonizează plămânul în zonele în care a fost considerat întotdeauna steril. În plină evoluţie a teoriei igienei, Bisgaard susţine recent că sugarii care prezintă infecţii pulmonare cu bacterii patogene imediat după naştere au risc mult mai mare pentru astm bronşic. Plămânii adulţilor astmatici conţin mult mai multe bacterii decât plămânii persoanelor fără astm. Pacienţii cu exacerbări uşoare ale bolii au o colonizare bacteriană mult mai mică faţă de cei care au dezvoltat forme severe de astm.
   La om, microbiota intestinală cântăreşte 1 kg şi este reprezentată prin peste 10.000 de miliarde de bacterii, din peste 1.000 de specii diferite. Influenţa acestor bacterii este mult mai profundă decât simpla competiţie de a ne apăra de germeni patogeni la nivel digestiv. Modularea nutriţională a inflamaţiei este dublată de modularea imună protejată prin microbiota intestinală într-o serie întreagă de stări patologice. Elucidarea încă parţială a acestor mecanisme menţine în interesul cercetătorilor subiectul. Există noi frontiere care trebuie elucidate în scopul precizării riscurilor infecţiei şi beneficiului profilaxiei şi tratamentului infecţiei.
   Se reafirmă ideea că arborele bronşic nu este steril, conţinând o medie de 2.000 de genomuri bacteriene pe cm2 de suprafaţă. Această ipoteză de lucru creează speranţe că modularea microbiomului respirator ar putea fi cheia victoriei într-un război atât de lung, fiindcă astmul nu are deocamdată un tratament curativ. Echilibrul bacterian reprezintă un ghid pentru a afirma riscul sau protecţia pentru boală, dezechilibrul acestuia fiind principala verigă în apariţia şi agravarea bolii.
   Un studiu recent al unui grup internaţional de cercetători compară variaţiile microbiotei căilor aeriene la pacienţi adulţi normali, cu astm bronşic şi cu bronhopneumopatie obstructivă cronică, dar şi la copii astmatici şi sănătoşi. Au fost puse în evidenţă 5.054 de secvenţe bacteriene de ARN ribozomal 16S la cei 43 de subiecţi luaţi în studiu, identificându-se peste 70% din speciile existente (fig. 6) (15).
   Revoluţia afirmaţiilor îşi are originea în noile posibilităţi de investigare. Doar 1% din toate bacteriile pot fi cultivate în laborator, astfel încât cultura nu mai este standardul de aur pentru diagnosticul infecţiilor. Metode independente de cultură, pe baze moleculare, au demonstrat că microbiomul uman este mult mai vast decât a fost descris până acum. Relaţiile de simbioză cu flora bacteriană sunt esenţiale pentru menţinerea stării de sănătate. Modificările microecosistemului duc la perturbarea acestei simbioze şi apariţia sau exacerbarea unor boli cronice. Analiza ARN ribozomal 16S la pacienţi sănătoşi a arătat prezenţa majoritară a actinobacteriilor (în special Corynebacteriumspp.) şi a bacteriilor din genul Firmicutes (Staphylococcus spp.) la nivel nazal. Bacteroidetes (în special Prevotella) au fost regasite în orofaringe, iar Haemophilus spp. a prevalat la nivel pulmonar, comparativ cu alte sedii aeriene. În plus, Prevotella modulează producţia de citokine induse de Haemophilus.
   Astmul şi BPOC asociate bacteriilor patogene produc cantităţi de trei-cinci ori mai mari de IL-23, IL-12 şi IL-10, comparativ cu cele produse de bacteriile comensale. Pe baza diferenţelor profilurilor citokinice, bacteriile au efecte proinflamatorii asupra celulelor dendritice, modulând astfel microbiota pulmonară.
   Noile metode de identificare a profilurilor bacteriologice ale căilor aeriene utilizează tehnici moleculare de punere în evidenţă a ARN ribozomal tip 16S. Deşi infecţiile bacteriene sunt implicate în aproape jumătate din exacerbările astmatice, recent sunt caracterizaţi o serie de agenţi patogeni, identificaţi primar prin metodele clasice (cultura produselor biologice recoltate din diverse etaje ale arborelui respirator şi în diferite patologii) şi apoi confirmaţi prin evidenţierea ARN ribozomal bacterian. Aceasta din urmă oferă o specificitate de identificare net superioară metodelor clasice, contribuind cu succes la caracterizarea complexă a microbiomului pulmonar.
   Un colectiv de autori din SUA a identificat peste 1.200 de specii bacteriene din 140 de familii distincte în arborele respirator al pacienţilor cu BPOC. Surprinzător este faptul că multe dintre aceste specii nici nu fuseseră anterior descrise în patologia respiratorie, prezenţa lor fiind legată şi de exacerbări infecţioase acute, dar şi de durata perioadelor de intubaţie. Se consideră că sunt 75 de specii bacteriene de bază, existente ubicuitar atât la pacienţii cu BPOC, cât şi la loturile de control, majoritatea patogeni cunoscuţi şi descrişi. Plecând de la acest tablou iniţial, variaţia microbiomului este determinată de severitatea exacerbărilor respiratorii, necesitatea suportului ventilator şi durata de intubare, dar şi de administrarea antibioticelor, unele specii fiind puse în evidenţă doar în momentul administrării antibioticoterapiei.
   Metodă de înaltă rezoluţie, ce nu necesită cultură, identificarea ARN ribozomal 16S a permis recunoaşterea unor reprezentanţi ai familiilor Pseudomonadaceae, Enterobacteriaceae, Helicobacteriaceae, alături de patogenii cunoscuţi – H. influenzae şi P. aeruginosa, implicaţi în exacerbările bolilor pulmonare cronice. Migrarea bacteriană se realizează în ambele sensuri, în cadrul aparatului respirator (căi aeriene superioare – căi aeriene inferioare şi invers), dar au fost regăsite specii bacteriene specific digestive (H. Cetorum, C. mucosalis) în compoziţia microbiotei respiratorii. Mai mult, prezenţa florei orofaringiene sau digestive la nivelul căilor aeriene inferioare a fost asociată cu un risc mai mare de exacerbare infecţioasă.
   Identificarea relaţiilor dintre speciile bacteriene, expresia lor genomică, răspunsul imun al gazdei şi particularităţile clinico-evolutive individuale – toate acestea sunt elemente ce vor duce la înţelegerea patogeniei bolilor pulmonare cronice şi a exacerbărilor acestora (16).
   Compoziţia microbiomului pulmonar şi intestinal la vârstă mică poate avea rol esenţial în dezvoltarea ulterioară a astmului bronşic. Stimularea bacteriană precoce determină reducerea susceptibilităţii la astm prin creşterea toleranţei imune la bacterii, toleranţă care persistă toată viaţa. În contrast cu această situaţie, perturbările microbiomului determinate de infecţii recurente sau de administrarea excesivă de antibiotice cresc semnificativ riscul pentru apariţia astmului bronşic. Analiza genomică a microbiomului poate reprezenta un potenţial excepţional pentru definirea relaţiilor acestuia cu fenotipul clinic şi evoluţia astmului bronşic. În bolile obstructive pulmonare, posibilitatea de a manipula şi de a modula speciile bacteriene din microbiom s-ar putea dovedi o sursă terapeutică pentru viitor.
   Dacă exacerbările astmului bronşic sunt corelate, în toate studiile clinice, cu infecţii virale, bacteriene sau mixte, se poate susţine că acest lucru este guvernat de calitatea şi funcţionalitatea protectoare a microbiotei pulmonare, cheia echilibrului de siguranţă pentru controlul hiperresponsivităţii bronşice. Proteobacteriile şi speciile de Haemophilus sunt semnificativ mai frecvent întâlnite la pacienţii cu BPOC şi astm bronşic comparativ cu cei sănătoşi, sugerând astfel o anumită implicare în patogenie prin menţinerea inflamaţiei cronice a căilor aeriene. În schimb, Bacteroidetes, în special Prevotella spp., au fost mai frecvent întâlnite la pacienţii sănătoşi decât la cei astmatici sau cu BPOC, sugerând un rol protector al acestora. Din perspectivă pediatrică, acest studiu demonstrează clar prevalenţa proteobacteriilor la copiii cu astm bronşic comparativ cu copiii sănătoşi. Specii ale genului Bacteroidetes sunt prezente în special la pacienţii sănătoşi, demonstrând astfel un rol protectiv al acestora. Copiii astmatici au prezentat colonizare excesivă cu Haemophilus spp. şi Staphylococcus spp., susţinând rolul acestor patogeni în menţinerea şi exacerbarea astmului bronşic la copil.
   În concluzie, infecţiile bacteriene sunt strâns legate de astmul bronşic, putând – prin exacerbări şi severitate – să deterioreze evoluţia bolii, să mărească necesarul de medicaţii patogenice, să întreţină comorbidităţile astmului bronşic.
   Independent de alţi factori de intervenţie, infecţiile bacteriene au relaţie cu remodelarea mucoasei bronşice şi fibroza pulmonară. Antibioticoterapia trebuie administrată judi­cios în perioada neonatală şi de sugar mic, existând dovezi ale relaţiei pe termen lung cu apariţia astmului bronşic. Rolul macrolidelor trebuie reţinut în ideea acţiunii antiinfecţioase, dar şi antiinflamatorii.
   Microbiota pulmonară trebuie cunoscută şi menţinută sub aspectul ei protector. Ideea recentă, de păstrare a celor doi factori protectori la distanţă (microbiota intestinală, posi­bil de modulat nutriţional, şi microbiota locală, pulmonară, factor local de protecţie, posibil de modulat prin vaccinare) se adaugă la ideile actuale de administrare judicioasă a antibioticelor şi poate, în viitor, popularea cu Prevotella spp.
Bibliografie

14. Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C, Müller A. Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells.
J Clin Invest. 2011 Aug;121(8):3088-93

15. Hilty M, Burke C, Pedro H, Cardenas P, Bush A, Bossley C, Davies J, Ervine A, Poulter L, Pachter L, Moffatt MF, Cookson WO. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS One. 2010 Jan 5;5(1):e8578

16. Huang YJ, Kim E, Cox MJ, Brodie EL, Brown R, Wiener-Kronish JP, Lynch SV. A persistent and diverse airway microbiota present during chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. OMICS. 2010 Feb;14(1):9-59

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.