Boala Crohn (BC) este o afecţiune cronică recurentă a tractului gastrointestinal, de etiologie neelucidată, al cărei substrat patogenic constă în interacţiunea dintre răspunsul imun exacerbat împotriva antigenelor intraluminale, susceptibilitatea genetică a gazdei și influenţa factorilor de mediu. Face parte din grupul bolilor inflamatorii intestinale (BII), alături de colita ulcerativă (CU).
Obiectivele terapiei sunt inducţia și menţinerea remisiunii și prevenirea recăderilor. Acestea se urmăresc prin reducerea manifestărilor clinice (număr de scaune, închiderea fistulelor, dispariţia febrei), a elementelor inflamatorii paraclinice (CRP crescut, calprotectină fecală crescută) și endoscopice (vindecarea mucozală).
Cel mai frecvent se practică abordarea step-up, care constă în asocierea agenţilor terapeutici dacă terapia de primă linie este ineficientă într-o anumită perioadă. Alegerea agentului terapeutic de inducţie trebuie să ţină cont de activitatea, extinderea, localizarea și caracterul bolii: stenozant sau fistulizant. Abordarea terapeutică top-down este rezervată doar la pacienţii cu risc crescut de complicaţii.

Inducerea remisiunii

Boala Crohn ileocecală cu activitate ușoară
Budesonida 9 mg/zi reprezintă terapia iniţială recomandată. Există două forme farmaceutice: Entocort, cu eliberare controlată la nivel ileal, și Budenofalk, cu eliberare în funcţie de pH (rezistente la un pH < 6). Aceste preparate au eficienţă inferioară faţă de corticosteroizii convenţionali, însă prezintă mai puţine efecte adverse, datorită biodisponibilităţii sistemice limitate. Între 50% și 60% din pacienţii cu BC ileocecală obţin remisiunea după opt săptămâni de tratament (1).
Antibioticele cu acţiune sistemică (metronidazol, ciprofloxacin) nu sunt recomandate întrucât efectele adverse sunt frecvente, iar eficienţa lor nu a fost dovedită în boala Crohn (2). Antibioticele nonabsorbabile de la nivel intestinal, precum rifaximina (800 mg/zi de două ori pe zi), ar putea avea efecte superioare comparativ cu placebo în inducţia remisiunii în BC moderată (3), dar necesită confirmarea prin alte studii.
Nutriţia enterală exclusivă este terapia de primă linie pentru inducţia remisiunii BC la copii. Metoda constă în administrarea exclusiv de soluţii de alimentaţie enterală per os sau prin intermediul unei sonde de alimentaţie, pe o perioadă de șase-opt săptămâni, cu introducerea ulterioară, gradual, a dietei obișnuite. Această terapie reprezintă o alternativă la corticosteroizi, eficientă la copii, fiind asociată cu o rată crescută a vindecării mucozale, a creșterii ponderale, turnoverului osos, ameliorării nivelului factorului de creștere insulin-like-1 și calităţii vieţii (4). La adulţi însă, nutriţia enterală exclusivă pentru inducţia remisiunii BC nu este bine tolerată și nu și-a dovedit eficienţa.

Boala Crohn ileocecală moderat-severă
Tratamentul de inducţie a remisiunii în BC severă se bazează pe prednisolon (sau echivalent) 0,5–0,75 mg/kg/zi per os, cu scăderea treptată a dozelor într-o perioadă de maximum șase săptămâni, în forma moderată, sau hemisuccinat de hidrocortizon timp de trei-cinci zile în forma severă. Nu se recomandă prelungirea tratamentului cu corticoizi peste 12 săptămâni, din cauza riscului de apariţie a infecţiei, osteoporozei, necrozei acute de cap femural, cataractei sau miopatiei.
În cazul în care ameliorarea clinică nu se obţine (număr de scaune, febră) sau dacă manifestările inflamatorii persistă (febră, CRP crescut), se consideră boală corticorefractară și se recomandă terapia biologică anti-TNF alfa. Aceștia sunt anticorpi monoclonali de tip IgG împotriva receptorului pentru TNF alfa responsabil de răspunsul inflamator de la nivelul peretelui tubului digestiv. Un al doilea mecanism de acţiune ar fi efectul apoptotic asupra celulelor T efectoare. Infliximab este un agent anti-TNF alfa himeric constituit din anticorpi monoclonali de tip IgG1, 25% murini și 75% umani. Adalimumab este un agent anti-TNF alfa complet umanizat de tip IgG1.
În cazul eșecului terapiei anti-TNF alfa, există alternative terapeutice cu alte tipuri de terapii biologice: vedolizumab (anticorp monoclonal anti-integrina alfa 4 beta7) sau ustekinumab (anticorp monoclonal anti IL-12 și IL-23). Ustekinumab nu este încă, din păcate, disponibil în România (5). Mai multe detalii despre dozele și modul de administrare a terapiilor biologice vor fi prezentate într-un capitol separat.
În mod particular, în ţara noastră, înainte de începerea terapiei cu agenţi anti-TNF alfa, pacienţii trebuie atent evaluaţi preterapeutic pentru riscul tuberculozei pulmonare active sau latente (anamneză, tratamente tuberculostatice anterioare, expunere/contact bacilar recent, radiografie pulmonară sau tomografie computerizată, IDR la tuberculină, Quantiferon TB Gold Test). Înaintea iniţierii terapiei biologice, se recomandă screeningul pacienţilor eligibili pentru infecţia VHB (AgHBs, anti-HBc), VHC (anti-VHC), HIV și cu Clostridium difficile și excluderea celor infectaţi. Opţional, la indicaţia medicului curant, pacienţii pot fi evaluaţi și pentru citomegalovirus (CMV), herpes simplex (HSV), virusul varicelo-zosterian (VZV), precum și pentru infecţia cu Yersinia enterocolitica. În cazul pacienţilor seronegativi, se recomandă vaccinarea anti-VHA și VHB. De asemenea, înainte sau în cursul terapiei cu agenţi biologici, se recomandă vaccinarea gripală anuală, pneumococică la trei-cinci ani interval, iar pentru femeile tinere, testarea și vaccinarea anti-HPV, deoarece cancerul de col uterin este mai frecvent la pacientele cu BC. Riscul de limfom este mai crescut în cazul terapiei combinate cu azatioprină.
Asocierea de infliximab cu azatioprină 1,5–2,5 mg/kg/zi este mai eficientă decât infliximab singur pentru obţinerea și menţinerea remisiunii (6). Introducerea la timp a terapiei biologice a fost asociată cu o reducere substanţială (30% în 12 luni) a necesităţii chirurgiei și spitalizării pentru complicaţiile bolii Crohn (7).
În caz de eșec al terapiei biologice, la pacienţii cu boală refractară la terapia convenţională alternativa este intervenţia chirurgicală. Se preferă rezecţia ileocecală laparoscopică, de obicei după două-șase săptămâni de terapie ineficientă. Administrarea de imunomodulatoare și/sau anti-TNF după rezecţia chirurgicală ileocolonică reduce riscul de recurenţă a bolii la un an (8).

Boala Crohn colonică
Pentru inducţia remisiunii, tratamentul iniţial constă în utilizarea corticosteroizilor per os, de tipul prednisonului 0,5 mg/kg/zi, cu scădere treptată a dozelor. La al doilea episod de recurenţă, se introduce un imunomodulator de tipul azatioprinei 1,5–2,5 mg/kg/zi. Nu se consideră acceptabilă supunerea pacienţilor unor cure multiple de corticoterapie în condiţiile în care există opţiunea terapiei eficiente și menţinerii remisiunii cu anti-TNF alfa sau vedolizumab. Dacă simptomele persistă în ciuda tratamentului cu steroizi și/sau azatioprină, este necesară iniţierea terapiei biologice cu infliximab sau adalimumab.
Budesonida cu eliberare ileală nu are efect în BC colonică decât dacă este afectat colonul proximal. Mesalazina, sulfazalazina, metronidazolul sau terapia nutriţională nu sunt recomandate.
Boala refractară la corticosteroizi și/sau la anti-TNF alfa sau cu pierderea răspunsului terapeutic la anti-TNF alfa are ca alternativă vedolizumabul (9). Răspunsul la tratament durează 12-16 săptămâni, dar, odată obţinut, poate fi menţinut pentru cel puţin 52 de săptămâni (10, 11).

Boala Crohn extinsă a intestinului subţire
Activitatea inflamatorie și malabsorbţia sunt mai importante în boala Crohn cu afectare extinsă a intestinului subţire (peste 100 cm) faţă de formele localizate, ceea ce determină apariţia deficienţelor nutriţionale. Tratamentul cu corticosteroizi și introducerea precoce a imunomodulatoarelor sunt considerate opţiunea potrivită în acest caz. Ca adjuvant, se poate lua în considerare nutriţia enterală.
Este considerată o formă de boală cu risc pentru recădere sub tratament și, din acest motiv, atitudinea terapeutică este mai agresivă. Fiind un indicator de prognostic rezervat, alături de vârsta sub 40 de ani, de fumat, de boala perianală și de necesitatea corticosteroizilor la diagnostic (12), terapia anti-TNF alfa este mai eficientă dacă este iniţiată precoce (13). Din același motiv, se preferă asocierea de imunomodulatoare de tipul azatioprinei.

Boala Crohn esofagiană și gastroduodenală
În formele ușoare de boală, este suficient tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni (1). Formele severe sau refractare necesită asocierea unui corticosteroid sistemic sau anti-TNF alfa. În cazul stenozelor simptomatice ale tubului digestiv, opţiunile sunt dilatarea endoscopică cu balonaș sau rezecţia chirurgicală.

Menţinerea remisiunii

Interzicerea fumatului este obligatorie; studiile observaţionale arată că fumatul crește necesitatea tratamentului corticosteroid, imunosupresor și a chirurgiei (14). În schimb, renunţarea la fumat poate ameliora cursul bolii. Pacienţii în remisiune trebuie evaluaţi clinic, biologic (CRP, calprotectină) și endoscopic periodic, la interval de șase luni, pentru monitorizarea activităţii bolii.
Dacă remisiunea a fost obţinută după administrarea de corticosteroizi sistemici tiopurina de tipul azatioprină, inhibitor de sinteză a ribonucleotidelor și inhibitor de apoptoză al celulelor T, este cel mai recomandat tratament pe termen lung. La acești pacienţi este necesară urmărirea hemogramei (risc de leucopenie și de apariţie a bolilor limfoproliferative) și a probelor hepatice la interval de trei luni. Riscul de limfom la administrarea îndelungată de azatioprină este de trei ori mai mare faţă de populaţia generală, și din acest motiv se evită la pacienţii vârstnici.
În caz de intoleranţă la azatioprină, poate constitui o alternativă mercaptopurina (1–1,5 mg/kg/zi), dar nu este disponibilă în România, sau metotrexatul (25 mg/săptămână, intramuscular sau subcutanat). În cazul în care se preferă posologia orală, aceasta se administrează în aceleași doze și la același interval. Se asociază, de asemenea, acid folic între dozele de metotrexat.
La pacienţii cu boală severă și factori de prognostic rezervat, tratamentul trebuie escaladat la terapia biologică anti-TNF alfa.
Nu există nicio evidenţă pentru eficienţa mesalazinei în menţinerea remisiunii, iar absenţa unui tratament de menţinere prezintă riscul recăderii și al corticodependenţei. Tratamentul cu budesonidă crește intervalul între recăderi, dar nu este eficient în menţinerea remisiunii la un an; riscul de osteoporoză este mai redus comparativ cu al corticosteroizilor, dar nu este eliminat. De asemenea, nu este dovedit beneficiul probioticelor în tratamentul de menţinere.
Pentru BC corticodependentă sau corticorefractară sunt recomandate imunomodulatoarele (azatioprină, metotrexat) în asociere cu un agent anti-TNF alfa. Tratamentul combinat poate reduce riscul formării anticorpilor împotriva medicamentelor anti-TNF alfa, scăzând astfel riscul pierderii răspunsului la tratament, aspect important în special în primele șase luni de tratament. Chirurgia poate intra în discuţie la BC localizată.

Durata tratamentului de menţinere
Pentru pacienţii în remisiune sub tratament de menţinere cu tiopurine, sistarea tratamentului poate fi luată în considerare în absenţa semnelor de activitate a bolii, la trei-patru ani de evoluţie fără activitate clinică, biologică și endoscopică a bolii. Un studiu care a comparat sistarea tratamentului cu azatioprină vs. continuarea acestuia peste 3,5 ani a demonstrat că rata recurenţei bolii după 18 luni a fost de 21%, respectiv 8% la cele două grupuri. Tratamentul îndelungat cu tiopurine este asociat cu creșterea riscului de limfom, de cancere de piele, altele decât melanomul, și de displazie de col uterin.Agenţii anti-TNF alfa pot fi utilizaţi pentru o perioadă lungă, dacă este necesar, dar încă nu sunt clare condiţiile în care se poate opri terapia în condiţii de siguranţă, cu excepţia cazurilor în care apar reacţii adverse. Pierderea răspunsului la tratament apare în timp la aproximativ o treime din pacienţi, situaţie în care se recomandă trecerea la anti-integrine sau anti-interleukine.

Boala Crohn inflamatorie cu recurenţă precoce
Recurenţa precoce a bolii se definește ca un puseu acut în mai puţin de șase luni de la obţinerea remisiunii, caz în care asocierea unui imunomodulator este necesară pentru a preveni puseuri de activitate ulterioare. Pacienţii cu un puseu moderat-sever al bolii beneficiază de iniţierea precoce (sub doi ani de la diagnostic) a terapiei biologice anti-TNF alfa. La cei cu pierderea răspunsului la anti-TNF alfa Boala Crohn fistulizantă
BC fistulizantă perianală. În cazul fistulei perianale simple, necomplicate, opţiunea terapeutică este fistulotomia. Fistula perianală simplă complicată, simptomatică, necesită drenajul chirurgical al abcesului, plasarea de seton și tratament antibiotic – metronidazol +/- ciprofloxacină. De regulă, durerea la nivelul unui traiect fistulos este cauzată de un abces subiacent care trebuie exclus imagistic (EUS endorectal și/sau IRM pelvin). Dacă tratamentul antibiotic este ineficient, terapia de a doua linie include azatioprina și/sau agenţii anti-TNF alfa. Fistulotomia și fistulectomia trebuie efectuate selectiv, din cauza riscului de incontinenţă anală. O stomă de diversiune sau proctectomia poate fi necesară în cazul bolii perianale refractare la managementul medical.
BC fistulizantă nonperianală. Fistula enterocutanată poate fi primară, postoperatorie precoce (zilele 7–14 postchirurgical) sau tardivă (peste trei luni de la intervenţia chirurgicală). Fistulele cu debit scăzut, în absenţa abcesului, pot fi tratate cu imunomodulatoare și biologice, dar răspunsul este inferior comparativ cu fistulele perianale. În cazul fistulelor cu debit mare, complicate cu stenoze sau abcese, este necesar tratamentul chirurgical. Fistulele enteroenterale cele mai frecvente sunt ileoileale sau ileocecale. De regulă sunt asimptomatice și nu necesită tratament chirurgical în absenţa complicaţiilor infecţioase. Cele duodenocolice sau ileosigmoidiene sunt mai rare, dar scurtcircuitează segmente extinse de intestin și sunt complicate cu malabsorbţie. Chirurgia se impune în caz de abces sau stenoze intestinale. Fistulele enterovezicale necesită antibioticoterapie pentru infecţia tractului urinar, imunomodulatoare și biologice. Se indică tratament chirurgical în caz de sepsis sau abces. Fistulele enterovaginale necesită tratament chirurgical, cu rezecţia segmentului intestinal implicat. Închiderea completă a fistulei rectovaginale sub tratament anti-TNF alfa survine rareori, iar sutura chirurgicală a fistulei are o rată de succes de 50%.

Boala Crohn stenozantă
Tratamentul chirurgical. În BC ileală sau ileocecală, intervenţia chirurgicală este abordarea de primă intenţie la pacienţii cu simptome de obstrucţie (subocluzie) în ciuda tratamentului medical adecvat. Dacă există complicaţii infecţioase (abces), dar fără simptome obstructive, de primă intenţie este drenajul acestuia (percutan sau chirurgical), urmat de tratament medical.
Stricturoplastia reprezintă o alternativă sigură la rezecţia jejunoileală atunci când lungimea stenozei este mai mică de 10 cm. Cu toate acestea, în afectarea extinsă a intestinului subţire, dacă rezecţia ar compromite lungimea și funcţionalitatea intestinului, pot fi efectuate stricturoplastii neconvenţionale. BC colonică tratată prin rezecţii segmentare prezintă o rată de recurenţă mai mare decât proctocolectomia. Dacă este implicată mai puţin de o treime din colon în afectarea colonică exclusivă, rezecţia segmentului afectat este de preferat. Două rezecţii segmentare pot fi luate în considerare dacă boala afectează macroscopic două segmente separate ale colonului. Stricturoplastia colonică nu este recomandată.
Tratamentul endoscopic. Dilatarea endoscopică a stricturilor este tehnica recomandată pentru BC stenozantă ușoară sau moderată. Majoritatea stricturilor raportate se găsesc proximal de anastomoză, la nivelul ileonului terminal sau al colonului. Beneficiul este pe termen scurt spre mediu, cu interval îndelungat liber de chirurgie obţinut la până la 5% dintre pacienţi.

În concluzie, tratamentul bolii Crohn este complex, depinde de localizarea bolii, de severitatea acesteia și de forma clinică (inflamatorie, stenozantă sau fistulizantă) și se face pe toată durata vieţii pacientului. Abordarea terapeutică a cazurilor complicate este multidisciplinară și include gastroenterolog, chirurg, nutriţionist, internist, medic de familie, cu scopul menţinerii remisiunii, prevenirii recăderilor și, mai ales, al ameliorării calităţii vieţii pacientului.