Tratamentul loco-regional în stadiile incipiente este cel chirurgical sau radioterapic, ce are ca scop obţinerea controlului tumoral la nivelul localizării primare, respectiv a prostatei, dar și la nivelul ariilor ganglionare pelvine. Acest lucru se obţine prin îndepărtarea prostatei, cu obţinerea unei rezecţii chirurgicale confirmate de examenul histopatologic drept R0 (rezecţie totală, fără resturi microscopice restante). Disecţia ganglionară poate confirma că nu a avut încă loc invazia ganglionilor limfatici loco-regionali (prin rezultatul pN0) sau poate fi documentat gradul de progresie a tumorii în această primă reţea ganglionară, descrisă prin specificarea numărului de ganglioni invadaţi.
Factori de prognostic complementari sunt: prezenţa invaziei capsulare a prostatei, a invaziei capsulei ganglionilor loco-regionali, prezenţa invaziei perineurale sau a invaziei la nivelul capilarelor sanguine sau limfatice. Aceste date sunt corelate cu valoarea examinării PSA iniţiale, dar și cu scorul Gleason, stabilit prin examinarea histologică a tumorii primare. Toate aceste date permit clasificarea tumorii (vezi tabel) în categoria cu risc înalt (Gleason 8 – 10, PSA >20) sau în cea cu risc redus (Gleason <7 și PSA <10). Tumorile cu risc intermediar sunt cele cu scorul Gleason 7 și PSA <10-20 ng/ml.
Structura neurovasculară la nivelul prostatei și al ţesuturilor înconjurătoare este redată în fig. 1. Aceste detalii anatomice pot fi evidenţiate prin intermediul tractografiei realizate cu ajutorul rezonanţei magnetice nucleare.

Tratamentul chirurgical și cel radiologic, împreună cu tratamentul hormonal, chimioterapia și tratamentul suportiv sunt reprezentate schematic în fig. 2, în funcţie de evoluţia loco-regională sau sistemică a tumorii.

Monitorizarea valorii PSA permite evaluarea eficienţei tratamentului aplicat local (chirurgical, radiologic), a tratamentului hormonal sau a celui citostatic. Aplicarea fiecărei secvenţe, în special după ce tratamentul hormonal de deprivare androgenică (ADT) nu mai este eficient și tumora devine hormon independentă, este reprezentată în fig. 3.

Prezenţa bolii metastatice și a simptomatologiei face necesară introducerea celorlalte terapii, precum chimioterapia cu docetaxel, enzolutamidă, abirateronă și cabazitaxel. La tratamentul cu bisfosfonat și denosumab se ajunge odată cu apariţia durerii cauzate de prezenţa metastazelor osoase. Reprezentarea grafică a evoluţiei bolii cu secvenţa diferitelor posibilităţi terapeutice este redată în fig. 4.

Tratamentul hormonal are ca scop reducerea valorii testosteronului (<50 ng/dl) și menţinerea controlului hormonal asupra celulelor tumorale. Creșterea valorii PSA sub tratament hormonal denotă apariţia sau începerea fazei de cancer rezistent la castrare, iar prezenţa metastazelor la distanţă sunt semnul începerii fazei metastatice a bolii, cu o tumoră rezistentă la castrare (mCRPC).
În funcţie de simptomatologia metastazelor osoase este iniţiat și tratamentul cu Ra223, ce poate să ofere, în faza de început, un bun control al durerii. În urma multiplelor studii publicate, prin care a fost documentat răspunsul favorabil al tumorilor în faza mCRPC la tratamentul cu Lu177, au apărut studii care susţin aplicarea acestui tip de tratament chiar în fazele iniţiale ale bolii, la pacienţii care nu au început chimioterapia sau alte tratamente sistemice (fig. 5).

Modul de acţiune al radionuclizilor în tratamentul metastazelor osoase și de părţi moi
1. Radiaţia emisă de Ra223 este de tip alfa, adică are acţiune pe distanţă scurtă (de la două până la 10 diametre celulare), dar foarte intense (fig. 6). Leziunile produse la nivelul ADN-ului celulelor tumorale sunt bicatenare, majoritatea fiind ireversibile. Printre efectele secundare ale tratamentului cu Ra223 se numără anemia, trombocitopenia sau diareea.
2. Terapia cu liganzi intermediaţi de antigenul de membrană specific prostatei (PSMA) și marcaţi cu Lu177

Radiaţia emisă de Luteţiu radioactiv (Lu177) este de tip beta (fig. 6). Din punct de vedere energetic, este mai puternică și parcurge o distanţă mult mai mare în ţesutul acumulat, dar nu este atât de densă precum radiaţia alfa. Avantajele efectelor biologice ale radiaţiei alfa sunt conferite de leziunile dublu catenare induse la nivelul ADN-ului, multitudinea acestor leziuni făcând procesele de reparare ineficiente și puţin probabile. Aceste leziuni sunt independente de fazele ciclului celular, depășind radio- și chimiorezistenţa și iniţiind fazele apoptozei. De asemenea, acestea induc multiple aberaţii cromozomiale ce favorizează moartea mitotică. Prezenţa receptorilor PSMA la nivelul membranelor celulelor tumorale este folosită pentru localizarea ligandului special preparat și marcat cu Lu177 (radioactivitate de tip beta), care se fixează la nivelul suprafeţei celulei tumorale datorită receptorilor PSMA. Astfel, este posibil tratamentul cu ajutorul liganzilor (RLT). Distanţa acţiunii radiaţiilor beta emise de Lu177 este de până la 2 mm la nivel tumoral. Substanţa nefixată la nivel celular este eliminată pe cale renală (fig. 7).

În ultimii ani au fost publicate multiple studii ce prezintă rezultate favorabile în privinţa supravieţuirii pacienţilor trataţi numai cu liganzi cu Lu177. Grupul de cercetare condus de profesorul R.P. Baum de la Theranostic Center for Molecular Radiotherapy and Molecular Imaging, Center of Excelence, Bad Berka din Germania, a fost unul dintre primele care au aplicat această terapie începând cu anii 2012, atât în cazul tumorilor neuroendocrine, cât și pentru cancerul de prostată metastazat. În fig. 8 este reprezentată evoluţia unui pacient tratat la centrul condus de profesorul Baum.

Tratamentul efectuat utilizează un ligand pentru receptorul PSMA de pe celulele tumorale de cancer prostatic rezistent la castrare (mCRPC) și marcat cu Lu177. Pacientul în vârstă de 62 de ani avea boală metastatică (multiple metastaze osoase și de părţi moi), cu o valoare a PSA de 365,2 ng/ml. Tratamentul hormonal iniţial a fost cu LRH analogi și bicalutamidă. Pacientul nu a urmat niciun tratament citostatic iniţial. După efectuarea unei examinări PET/CT cu Ga68 ce a evidenţiat boală metastatică la nivelul sistemului osos și metastaze ganglionare, a fost iniţiat tratamenul cu Lu177. Efectul terapeutic este evidenţiat în examinarea PET/CT cu Ga68 la 8 luni și la 17 luni de la introducerea radioterapiei cu liganzi.
Au fost publicate numeroase lucrări în care rezultatele obţinute cu terapia cu Lu177 au fost comparabile sau chiar superioare terapiei standard de linia a treia în stadiile avansate ale bolii, la pacienţii cu mCRPC. Într-un studiu în care au fost comparate cele două metode, pacienţii trataţi cu Lu177 au prezentat rate de supravieţuire asemănătoare sau chiar superioare.
Datorită acestor rezultate promiţătoare ale terapiei cu Lu177 și ale terapiei combinate cu Ac225, a fost deschis un alt studiu, Lu177 PSMA 617, în care este aplicată terapia combinată, cu Lu177 și Ac225, la pacienţii cu volum tumoral redus, evidenţiat prin examinarea PET/CT cu Ga68. Studiul a fost iniţiat în anul 2018 și se va desfășura pe tot parcursul anului 2019, urmând ca rezultatele să fie prezentate la începutul anului 2020. Dacă rezultatele studiului vor fi favorabile, se preconizează că această terapie va fi aplicată chiar înaintea tratamentului hormonal sau a celui citostatic.