Insuficienţa cardiacă este un sindrom
clinic frecvent, care se asociază cu morbiditate şi mortalitate crescute.
Calitatea vieţii bolnavilor cu insuficienţă cardiacă este mult afectată. Există
o serie de tratamente farmacologice care şi-au dovedit eficienţa în ameliorarea
simptomatologiei şi creşterea duratei de supravieţuire în rândul bolnavilor cu
insuficienţă cardiacă, aceste medicamente fiind incluse în ghidurile europene şi
americane de tratament al insuficienţei cardiace. Printre acestea se numără
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi betablocantele, cu eficienţă
dovedită în prelungirea duratei de viaţă, şi diureticele, digitala, blocantele
receptorilor de angiotensină, antagoniştii receptorilor mineralocorticoizi, cu
rol dovedit în ameliorarea simptomatologiei. În ultimii ani au apărut o serie de
posibilităţi terapeutice medicamentoase noi pentru insuficienţa cardiacă, unele
cu eficienţă deja dovedită, altele aflate încă în studiu.
Ivabradina
Plecând de la faptul că la bolnavii cu
insuficienţă cardiacă o alură ventriculară mare, care reflectă activarea
sistemului nervos simpatic, se asociază cu o evoluţie nefavorabilă, au apărut
studii care au investigat efectele unui inhibitor selectiv al nodului sinusal
asupra frecvenţei cardiace. Studiul SHIFT (Systolic Heart failure treatment
with the If inhibitor
ivabradine Trial) a inclus 6.558 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, cu fracţie
de ejecţie de cel mult 35% şi alură ventriculară de cel puţin 70/min, urmăriţi
timp de aproximativ 23 de luni şi randomizaţi la ivabradină şi placebo.
Obiectivul primar al studiului a fost un compozit de deces de cauză
cardiovasculară şi internări pentru insuficienţa cardiacă. S-a constatat că
bolnavii care au primit ivabradină au avut un end-point compozit mai mic în comparaţie cu cei care au primit
placebo. În plus, ivabradina a ameliorat funcţia ventriculului stâng şi
calitatea vieţii.
Potrivit rezultatelor studiului SHIFT,
controlul frecvenţei cardiace este foarte important în rândul pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă. Totuşi, ivabradina nu a influenţat mortalitatea de orice
cauză în studiul SHIFT. Deşi atât ivabradina, cât şi betablocantele scad
frecvenţa cardiacă, dovezile pentru betablocante sunt mai solide, ivabradina
fiind actualmente recomandată de ghiduri la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă insuficient
controlată de tratamentul betablocant optim.
Inhibitorii
neurohormonali
O alta clasă terapeutică aflată în studiu
este reprezentată de inhibitorii neurohormonali: antagoniştii receptorilor de
vasopresină, sildenafil, antagoniştii receptorilor de endotelină, inhibitorii
vasopeptidazei LCZ696 şi neprilizina, relaxina.
O serie de date arată că în insuficienţa
cardiacă avansată se eliberează o cantitate crescută de hormon antidiuretic,
ceea ce conduce la scăderea concentraţiei serice a ionului de sodiu.
Vasopresina sau hormonul antidiuretic stimulează receptorii V1a din celulele
musculaturii netede vasculare, ceea ce creşte rezistenţa vasculară sistemică, şi
receptorii V2, ceea ce induce creşterea retenţiei de apă cu apariţia
hiponatremiei. Hiponatremia la bolnavii cu insuficienţă cardiacă reprezintă la
ora actuală un marker de prognostic rezervat. În consecinţă, a apărut o nouă
clasă medicamentoasă, antagoniştii receptorilor de arginină vasopresină, care
blochează legarea vasopresinei de receptorii V2 din nefronul distal. Tolvaptanul
face parte din această clasă medicamentoasă, existând dovezi că ameliorează
hiponatremia prin efect aquaretic. Aceste dovezi provin din trialul EVEREST
(Efficay of Vasopressin antagonisms in Heart Failure Outcome Study with
Tolvaptan), care a înrolat 4.133 de pacienţi internaţi pentru insuficienţă
cardiacă, având o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng de cel mult 40%. Aceşti
pacienţi au primit fie tolvaptan per os
30 mg/zi, fie placebo, timp de minimum 60 de zile. Bolnavii care au primit
tolvaptan au prezentat o scădere mai accentuată în greutate. Cu toate acestea,
la zece luni nu a existat nicio diferenţă în mortalitatea de orice cauză sau
cea de cauză cardiovasculară între cele două grupuri de pacienţi. În SUA,
tolvaptanul a fost aprobat pentru tratamentul hiponatremiei hipervolemice în
2008, în urma rezultatelor studiilor SALT 1 şi SALT 2, iar în Europa a fost
aprobat de EMA în 2009 pentru tratamentul hiponatremiei din sindromul secreţiei
inadecvate de ADH. Conivaptanul, un alt antagonist de receptori ai
vasopresinei, poate fi de asemenea util la bolnavii cu insuficienţă cardiacă şi
hiponatremie simptomatică, însă deocamdată datele clinice sunt limitate.
Sildenafilul, cunoscutul inhibitor selectiv
al fosfodiesterazei 5, scade rezistenţa vasculară pulmonară şi presiunea
sistolică în artera pulmonară, unele studii indicând scăderea numărului de
spitalizări pentru insuficienţă cardiacă.
Antagoniştii receptorilor de endotelină
sunt, de asemenea, de interes, deoarece endotelina serică este crescută la
bolnavii cu insuficienţă cardiacă, putând avea un rol în progresia disfuncţiei
ventriculului stâng şi dezvoltării hipertensiunii pulmonare secundare. Există
date că tratamentul pe termen scurt cu vasodilatatoare (nitroprusiat,
nesiritide) scade nivelul endotelinei 1. Totuşi, trei studii mari randomizate
(ENABLE, ENCOR şi EARTH) nu au arătat niciun beneficiu al blocadei cronice a
receptorilor de endotelină la bolnavii cu insuficienţă cardiacă. Se încearcă
actualmente dezvoltarea unei strategii alternative pentru tratamentul
antiendotelinic, prin inhibarea conversiei proendotelinei 1 în endotelina 1, cu
inhibitori specifici ai enzimei de conversie a endotelinei, pe baza
rezultatelor unor studii experimentale la câini.
Inhibitorii vasopeptidazei – LCZ696 şi
neprilizinul – scad presiunea sistolică şi medie, ca şi rezistenţa vasculară
renală, crescând fluxul sanguin renal şi excreţia de sodiu la bolnavii cu
insuficienţă cardiacă uşoară. Studiul IMPRESS (Inhibition of metalloprotease by
BMS-186716 in a randomized exercise and symptoms study in subjects with heart
failure) a evaluat un inhibitor de vasopeptidază, omapatrilat, la bolnavii cu
insuficienţă cardiacă; acesta a ameliorat toleranţa la efort, a scăzut rata
internărilor şi deceselor în comparaţie cu placebo. Un alt studiu, OVERTURE
(Omapatrilat versus enalapril randomized trial of utility in reducing events)
nu a găsit o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata deceselor sau a
spitalizărilor pentru insuficienţă cardiacă între pacienţii trataţi cu
omapatrilat şi cei trataţi cu enalapril. Omapatrilatul a fost abandonat din
cauza riscului crescut de angioedem.
LCZ696 este primul agent dintr-o nouă clasă
terapeutică de inhibitori ai receptorilor de angiotensină, fiind format din două
componente: prima este un blocant al receptorilor de angiotensină, valsartan, şi
a doua este un inhibitor de neprilizină (endopeptidază neutră cu rol în
degradarea unor peptide vasoactive endogene, printre care peptidele
natriuretice, bradikinina şi adrenomedulina). LCZ696 a fost studiat comparativ
cu valsartan în trialul PARAMOUNT, un trial multicentric, randomizat, dublu
orb, de fază 2, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasele II–III NYHA, cu
fracţie de ejecţie de cel puţin 45% şi NT-proBNP mai mare de 400 pg/mL. LCZ696
a ameliorat clasa NYHA a insuficienţei cardiace la 36 de săptămâni şi a scăzut
volumul atriului stâng, dovedindu-se promiţător la această categorie de
bolnavi. Studiul PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to
determine impact on global mortality and morbidity in heart failure) a fost
prezentat la congresul european de cardiologie de la Barcelona, în 2014. Acest
trial a înrolat 8.399 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II–IV NYHA şi
cu fracţie de ejecţie de cel mult 40%, care au primit fie LCZ696 200 mg de două
ori/zi sau enalapril 10 mg de două ori/zi, adăugate la tratamentul standard al
insuficienţei cardiace. LCZ696 a ameliorat simptomatologia şi a scăzut
mortalitatea de orice cauză, dovedind în plus un profil de siguranţă superior
enalaprilului. Un aspect important de menţionat este că LCZ696 nu s-a asociat
cu un risc mai mare de angioedem, spre deosebire de omapatrilat.
Serelaxina este o formă recombinantă a hormonului
uman relaxina, întâlnit în sarcină. Relaxina are efecte cardiovasculare
importante, ca augmentarea debitului cardiac, a fluxului sanguin renal şi creşterea
complianţei arteriale. Serelaxina a fost studiată în trialul RELAX-AHF, care a
înrolat pacienţi cu insuficienţă cardiacă acută internaţi în spital, care au
primit randomizat, pe lângă terapia standard, fie serelaxină i.v. 30 mg/kgc/zi timp de 48 de ore, fie
placebo i.v. Tratamentul cu serelaxină
a condus la reducerea semnificativă a numărului de decese în ziua 180,
dovedindu-se promiţătoare la bolnavii cu insuficienţă cardiacă acută.
Ranolazina este un agent care inhibă
selectiv afluxul ionilor de sodiu spre cardiomiocite, ceea ce interferează cu
activitatea canalelor de calciu dependente de sodiu, prin care ionii de calciu
pătrund în celule. Ionii de calciu determină contracţia miocardului. Prin
reducerea afluxului de calciu spre celule, ranolazina facilitează relaxarea
miocardului, aspect important mai ales la bolnavii cu insuficienţă cardiacă şi
disfuncţie diastolică. Studiul RALI-DHF a determinat eficienţa ranolazinei în
ameliorarea funcţiei diastolice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi fracţie
de ejecţie păstrată. Ranolazina a scăzut semnificativ presiunea telediastolică
din ventriculul stâng, ca şi presiunea blocată în capilarele pulmonare, fără
reducerea presiunii telesistolice din ventriculul stâng sau a rezistenţei
sistemice ori pulmonare.
Activatorii miozinei
cardiace
Activatorii miozinei cardiace fac parte
dintr-o clasă nouă de agenţi terapeutici farmacologici şi cresc durata şi
capacitatea de contracţie a cardiomiocitelor, ameliorând şi utilizarea energiei
de către miocite, fără efect asupra calciului intracelular sau AMP ciclic.
Un astfel de agent este omecamtiv, care a
fost studiat la om în cel puţin două studii. Într-unul, 34 de bărbaţi sănătoşi
au fost randomizaţi la omecamtiv sau placebo timp de patru săptămâni; doza
maximă tolerată de omecamtiv mecarbil a fost de 0,5 mg/kgc/oră, pacienţii care
au primit acest agent prezentând creşterea timpului de ejecţie sistolică, a
fracţiei de scurtare şi a fracţiei de ejecţie, comparativ cu placebo, fără
efecte secundare semnificative la o doză de 0,625 mg/kgc/oră. Un alt studiu a
fost efectuat pe 45 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi fracţie de ejecţie
de cel mult 40%, cu rezultate similare, sugerând faptul că omecamtiv mercabil
poate fi un agent terapeutic util la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi fracţie
de ejecţie scăzută, dar rămâne să fie confirmat de studii mai mari.
