Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Progrese terapeutice medicamentoase în insuficienţa cardiacă

Insuficienţa cardiacă este un sindrom clinic frecvent, care se asociază cu morbiditate şi mortalitate crescute. Calitatea vieţii bolnavilor cu insuficienţă cardiacă este mult afectată. Există o serie de tratamente farmacologice care şi-au dovedit eficienţa în ameliorarea simptomatologiei şi creşterea duratei de supravieţuire în rândul bolnavilor cu insuficienţă cardiacă, aceste medicamente fiind incluse în ghidurile europene şi americane de tratament al insuficienţei cardiace. Printre acestea se numără inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi betablocantele, cu eficienţă dovedită în prelungirea duratei de viaţă, şi diureticele, digitala, blocantele receptorilor de angiotensină, antagoniştii receptorilor mineralocorticoizi, cu rol dovedit în ameliorarea simptomatologiei. În ultimii ani au apărut o serie de posibilităţi terapeutice medicamentoase noi pentru insuficienţa cardiacă, unele cu eficienţă deja dovedită, altele aflate încă în studiu.

 

Ivabradina

 

   Plecând de la faptul că la bolnavii cu insuficienţă cardiacă o alură ventriculară mare, care reflectă activarea sistemului nervos simpatic, se asociază cu o evoluţie nefavorabilă, au apărut studii care au investigat efectele unui inhibitor selectiv al nodului sinusal asupra frecvenţei cardiace. Studiul SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) a inclus 6.558 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, cu fracţie de ejecţie de cel mult 35% şi alură ventriculară de cel puţin 70/min, urmăriţi timp de aproximativ 23 de luni şi randomizaţi la ivabradină şi placebo. Obiectivul primar al studiului a fost un compozit de deces de cauză cardiovasculară şi internări pentru insuficienţa cardiacă. S-a constatat că bolnavii care au primit ivabradină au avut un end-point compozit mai mic în comparaţie cu cei care au primit placebo. În plus, ivabradina a ameliorat funcţia ventriculului stâng şi calitatea vieţii.
   Potrivit rezultatelor studiului SHIFT, controlul frecvenţei cardiace este foarte important în rândul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă. Totuşi, ivabradina nu a influenţat mortalitatea de orice cauză în studiul SHIFT. Deşi atât ivabradina, cât şi betablocantele scad frecvenţa cardiacă, dovezile pentru betablocante sunt mai solide, ivabradina fiind actualmente recomandată de ghiduri la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă insuficient controlată de tratamentul betablocant optim.

 

Inhibitorii neurohormonali

 

   O alta clasă terapeutică aflată în studiu este reprezentată de inhibitorii neurohormonali: antagoniştii receptorilor de vasopresină, sildenafil, antagoniştii receptorilor de endotelină, inhibitorii vasopeptidazei LCZ696 şi neprilizina, relaxina.
   O serie de date arată că în insuficienţa cardiacă avansată se eliberează o cantitate crescută de hormon antidiuretic, ceea ce conduce la scăderea concentraţiei serice a ionului de sodiu. Vasopresina sau hormonul antidiuretic stimulează receptorii V1a din celulele musculaturii netede vasculare, ceea ce creşte rezistenţa vasculară sistemică, şi receptorii V2, ceea ce induce creşterea retenţiei de apă cu apariţia hiponatremiei. Hiponatremia la bolnavii cu insuficienţă cardiacă reprezintă la ora actuală un marker de prognostic rezervat. În consecinţă, a apărut o nouă clasă medicamentoasă, antagoniştii receptorilor de arginină vasopresină, care blochează legarea vasopresinei de receptorii V2 din nefronul distal. Tolvaptanul face parte din această clasă medicamentoasă, existând dovezi că ameliorează hiponatremia prin efect aquaretic. Aceste dovezi provin din trialul EVEREST (Efficay of Vasopressin antagonisms in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan), care a înrolat 4.133 de pacienţi internaţi pentru insuficienţă cardiacă, având o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng de cel mult 40%. Aceşti pacienţi au primit fie tolvaptan per os 30 mg/zi, fie placebo, timp de minimum 60 de zile. Bolnavii care au primit tolvaptan au prezentat o scădere mai accentuată în greutate. Cu toate acestea, la zece luni nu a existat nicio diferenţă în mortalitatea de orice cauză sau cea de cauză cardiovasculară între cele două grupuri de pacienţi. În SUA, tolvaptanul a fost aprobat pentru tratamentul hiponatremiei hipervolemice în 2008, în urma rezultatelor studiilor SALT 1 şi SALT 2, iar în Europa a fost aprobat de EMA în 2009 pentru tratamentul hiponatremiei din sindromul secreţiei inadecvate de ADH. Conivaptanul, un alt antagonist de receptori ai vasopresinei, poate fi de asemenea util la bolnavii cu insuficienţă cardiacă şi hiponatremie simptomatică, însă deocamdată datele clinice sunt limitate.
   Sildenafilul, cunoscutul inhibitor selectiv al fosfodiesterazei 5, scade rezistenţa vasculară pulmonară şi presiunea sistolică în artera pulmonară, unele studii indicând scăderea numărului de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă.
   Antagoniştii receptorilor de endotelină sunt, de asemenea, de interes, deoarece endotelina serică este crescută la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, putând avea un rol în progresia disfuncţiei ventriculului stâng şi dezvoltării hipertensiunii pulmonare secundare. Există date că tratamentul pe termen scurt cu vasodilatatoare (nitroprusiat, nesiritide) scade nivelul endotelinei 1. Totuşi, trei studii mari randomizate (ENABLE, ENCOR şi EARTH) nu au arătat niciun beneficiu al blocadei cronice a receptorilor de endotelină la bolnavii cu insuficienţă cardiacă. Se încearcă actualmente dezvoltarea unei strategii alternative pentru tratamentul antiendotelinic, prin inhibarea conversiei proendotelinei 1 în endotelina 1, cu inhibitori specifici ai enzimei de conversie a endotelinei, pe baza rezultatelor unor studii experimentale la câini.
   Inhibitorii vasopeptidazei – LCZ696 şi neprilizinul – scad presiunea sistolică şi medie, ca şi rezistenţa vasculară renală, crescând fluxul sanguin renal şi excreţia de sodiu la bolnavii cu insuficienţă cardiacă uşoară. Studiul IMPRESS (Inhibition of metalloprotease by BMS-186716 in a randomized exercise and symptoms study in subjects with heart failure) a evaluat un inhibitor de vasopeptidază, omapatrilat, la bolnavii cu insuficienţă cardiacă; acesta a ameliorat toleranţa la efort, a scăzut rata internărilor şi deceselor în comparaţie cu placebo. Un alt studiu, OVERTURE (Omapatrilat versus enalapril randomized trial of utility in reducing events) nu a găsit o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata deceselor sau a spitalizărilor pentru insuficienţă cardiacă între pacienţii trataţi cu omapatrilat şi cei trataţi cu enalapril. Omapatrilatul a fost abandonat din cauza riscului crescut de angioedem.
   LCZ696 este primul agent dintr-o nouă clasă terapeutică de inhibitori ai receptorilor de angiotensină, fiind format din două componente: prima este un blocant al receptorilor de angiotensină, valsartan, şi a doua este un inhibitor de neprilizină (endopeptidază neutră cu rol în degradarea unor peptide vasoactive endogene, printre care peptidele natriuretice, bradikinina şi adrenomedulina). LCZ696 a fost studiat comparativ cu valsartan în trialul PARAMOUNT, un trial multicentric, randomizat, dublu orb, de fază 2, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasele II–III NYHA, cu fracţie de ejecţie de cel puţin 45% şi NT-proBNP mai mare de 400 pg/mL. LCZ696 a ameliorat clasa NYHA a insuficienţei cardiace la 36 de săptămâni şi a scăzut volumul atriului stâng, dovedindu-se promiţător la această categorie de bolnavi. Studiul PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure) a fost prezentat la congresul european de cardiologie de la Barcelona, în 2014. Acest trial a înrolat 8.399 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II–IV NYHA şi cu fracţie de ejecţie de cel mult 40%, care au primit fie LCZ696 200 mg de două ori/zi sau enalapril 10 mg de două ori/zi, adăugate la tratamentul standard al insuficienţei cardiace. LCZ696 a ameliorat simptomatologia şi a scăzut mortalitatea de orice cauză, dovedind în plus un profil de siguranţă superior enalaprilului. Un aspect important de menţionat este că LCZ696 nu s-a asociat cu un risc mai mare de angioedem, spre deosebire de omapatrilat.
   Serelaxina este o formă recombinantă a hormonului uman relaxina, întâlnit în sarcină. Relaxina are efecte cardiovasculare importante, ca augmentarea debitului cardiac, a fluxului sanguin renal şi creşterea complianţei arteriale. Serelaxina a fost studiată în trialul RELAX-AHF, care a înrolat pacienţi cu insuficienţă cardiacă acută internaţi în spital, care au primit randomizat, pe lângă terapia standard, fie serelaxină i.v. 30 mg/kgc/zi timp de 48 de ore, fie placebo i.v. Tratamentul cu serelaxină a condus la reducerea semnificativă a numărului de decese în ziua 180, dovedindu-se promiţătoare la bolnavii cu insuficienţă cardiacă acută.
   Ranolazina este un agent care inhibă selectiv afluxul ionilor de sodiu spre cardiomiocite, ceea ce interferează cu activitatea canalelor de calciu dependente de sodiu, prin care ionii de calciu pătrund în celule. Ionii de calciu determină contracţia miocardului. Prin reducerea afluxului de calciu spre celule, ranolazina facilitează relaxarea miocardului, aspect important mai ales la bolnavii cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie diastolică. Studiul RALI-DHF a determinat eficienţa ranolazinei în ameliorarea funcţiei diastolice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi fracţie de ejecţie păstrată. Ranolazina a scăzut semnificativ presiunea telediastolică din ventriculul stâng, ca şi presiunea blocată în capilarele pulmonare, fără reducerea presiunii telesistolice din ventriculul stâng sau a rezistenţei sistemice ori pulmonare.

 

Activatorii miozinei cardiace

 

   Activatorii miozinei cardiace fac parte dintr-o clasă nouă de agenţi terapeutici farmacologici şi cresc durata şi capacitatea de contracţie a cardiomiocitelor, ameliorând şi utilizarea energiei de către miocite, fără efect asupra calciului intracelular sau AMP ciclic.
   Un astfel de agent este omecamtiv, care a fost studiat la om în cel puţin două studii. Într-unul, 34 de bărbaţi sănătoşi au fost randomizaţi la omecamtiv sau placebo timp de patru săptămâni; doza maximă tolerată de omecamtiv mecarbil a fost de 0,5 mg/kgc/oră, pacienţii care au primit acest agent prezentând creşterea timpului de ejecţie sistolică, a fracţiei de scurtare şi a fracţiei de ejecţie, comparativ cu placebo, fără efecte secundare semnificative la o doză de 0,625 mg/kgc/oră. Un alt studiu a fost efectuat pe 45 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi fracţie de ejecţie de cel mult 40%, cu rezultate similare, sugerând faptul că omecamtiv mercabil poate fi un agent terapeutic util la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi fracţie de ejecţie scăzută, dar rămâne să fie confirmat de studii mai mari.
Bibliografie

1. McMurray JJ et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012 Jul;33(14):1787-847

2. Swedberg K et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85

3. Sossalla S et al. Ranolazine improves diastolic dysfunction in isolated myocardium from failing human hearts—role of late sodium current and intracellular ion accumulation. J Mol Cell Cardiol. 2008 Jul;45(1):32-43

4. Maier LS et al. RAnoLazIne for the treatment of diastolic heart failure in patients with preserved ejection fraction: the RALI-DHF proof-of-concept study. JACC Heart Fail. 2013 Apr;1(2):115-22

5. Verbalis JG et al. Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med. 2007 Nov;120(11 Suppl 1):S1-21

6. Gheorghiade M et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1332-43

7. Udelson JE et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure. Circulation. 2001 Nov 13;104(20):2417-23

8. Guazzi M et al. Long-term use of sildenafil in the therapeutic management of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 27;50(22):2136-44

9. Teerlink JR. Recent heart failure trials of neurohormonal modulation (OVERTURE and ENABLE): approaching the asymptote of efficacy? J Card Fail. 2002 Jun;8(3):124-7
10. Solomon SD et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 20;380(9851):1387-95

11. Teerlink JR et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):29-39

12. Cleland JG et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet. 2011 Aug 20;378(9792):676-83

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.