În
prezent există o nouă paradigmă a tratamentului în hipotiroidism. Este aceeași
paradigmă care a existat și acum 50 de ani: hipotiroidismul trebuie tratat cu o
combinație de triiodotironină (T3) și levotiroxină (T4), în locul monoterapiei
cu levotiroxină? Problema a plecat de la acele cazuri de hipotiroidism la care
terapia cu T4 nu reușește să amelioreze simptomatologia, sugerând faptul că la
acești pacienți T4 nu acționează.
Pentru
a înțelege modalitatea de tratament este necesară cunoașterea mecanismului de
acțiune a hormonului tiroidian de bază, tiroxina. Tiroxina (T4 – conține 4
atomi de iod) este eliberată în circulație de la nivelul tireocitului, sub
acțiunea hormonului hipofizar de stimulare tiroidiană, numit TSH. Prin legarea
de receptorul specific, TSH trimite semnale către coloid, unde tiroxina se
desprinde de tiroglobulină și reintră în celula tiroidiană sau părăsește
coloidul prin zona latero-bazală ajungând în circulația sanguină
intratiroidiană.
În
sânge, T4 circulă legată de proteinele sanguine (70% legată de albumine și
restul de 30% de globuline). Eliberarea ei la nivelul celulelor țintă conduce
la apariția T4 libere (< 2% din total). Eliberarea se face sub controlul
celulelor țintă, în funcție de necesarul acestora de hormon. T4 intră în
celulele țintă prin intermediul unor proteine membranare numite transportoare
monocarboxilate (monocarboxylate transporters – MCT), numerotate 8, 9, 10 (4).
Lipsa congenitală a MCT 8 conduce la imposibilitatea captării tiroxinei de
către creier și la apariția unei forme specifice de cretinism (sindromul
Allan-Herndon-Dudley) (1). Se poate deduce că, în hipertiroidismul matern,
captarea tiroxinei poate fi inhibată prin scăderea MCT8 fetale (acesta putând
fi considerat un mecanism de protecție față de „surplusul de iod”).
Astăzi,
T4 este considerată un prohormon, fără activitate intrinsecă. Administrarea
controlată a T4 în culturi de celule (prin utilizarea mai multor blocanți ai
acțiunii acesteia la diferite nivele), a permis elaborarea, în timp, a teoriei
„activării T4 prin monodeiodinarea intracelulară”.
Distribuția
monodeiodinazelor (MDI) este țesut-dependentă și diferită ca dezvoltare
ontogenetică (3). MDI-1 se găsește preferențial în ficat și rinichi, MDI-2 în
hipofiză și creier, iar MDI-3 se găsește mai ales în creier. Unul din cei mai
improtanți factori implicați în acțiunea MDI este seleniul, MDI-azele fiind
cunoscute ca enzime-selenium dependente.
Activarea
conversiei T4 - T3 se petrece în mai multe etape. În prima etapă are loc
captarea intracelulară a T4 prin intermediul mai multor transportori, printre
care Na+- dependent/taurocholate-cotransporting polypeptide (rNTCP)
și Na+-independent organic anion-transporting polypeptide (rOATP1).
Principala
cale de metabolizare a T4 este realizată prin intermediul triiodotironinei – T3
(3,5,3’). 5’-monodeiodinarea, eliminarea atomului de iod din poziția 5ʼ,
conduce la formarea intracitosolică a T3. Mecanismul intim de transport al T3
din citosol în nucleu presupune activarea aceluiași „transportor” al tiroxinei,
MCT8. De asemenea, T3 se leagă de receptorii specifici. Au fost descriși trei
receptori: alfa 1, beta 1 și beta 2. Receptorii alfa 1 sunt caracteristici cordului.
Receptorii beta 2 sunt prezenți în celulele producătoare de TSH (par a fi cei
mai implicați în feedback-ul clasic hipotalamo-hipofizo-tiroidian).
Alela
rs2235544, prezentă la nivelul MDI 1 (din ficat și rinichi), este cel mai
puternic activator al conversiei T4 în T3. Prezența alelei 225014 din MDI 2
(hipofiză și creier) necesită coadministrarea T4 și T3. Despre MDI 3 nu există
date asociative. Absența acțiunii T4 și T3 pare a fi asociată alelei C3025T a
transporterului tiroxinei.
Alt
fenomen important este reprezentat de derepresarea unor zone de ADN nuclear
care ulterior devine activ, generând creșterea sintezei de ARN mesager, în
relație cu anumite enzime. În acest sens, cele mai frecvent studiate au fost
enzimele musculare, hepatice, cardiace implicate în acțiuni catabolice
(NADH-dehidrogenaza și fosfokinaza), precum și aspectul și numărul de creste
mitocondriale. Această acțiune se produce prin creșterea enzimelor necesare în
fenomenul de transcripție. Lipsa unor astfel de enzime poate reprezenta o cauză
de insuficiență tiroidiană.
În
cazul în care se activează 5MDI (și nu 5ʼMDI), celula îndrumă T4 pe calea
reverse T3 (rT3, iodul este situat în poziția 3,3’ și 5’). Astfel, se produce
inactivarea unei cantități prea mari de T4 la nivel celular. Din punct de
vedere clinic, sindromul secundar acestor anomalii enzimatice se caracterizează
prin prezența stărilor catabolice sau consumptive: insuficiență renală cronică,
infarct miocardic acut, cetoacidoză diabetică, ciroză etanolică, ciroză biliară
primitivă, hepatită cronică activă. Acesta este alt exemplu de sistem de
control al „excesului de iod”, prezent în organism.
Observarea
acestui mod de acțiune a tiroxinei a permis clinicienilor să adopte acum 50 de
ani paradigma „T4 ca tratament unic al hipotiroidismului”. Ce se întâmplă
atunci când lipsesc monodeiodinazele adecvate? Această anomalie apare secundar
modificărilor genetice ale enzimelor intracitosolice în cursul procesului de
polimorfism genic. Plecând de la observația că la anumiți pacienți este de
preferat administrarea T3 (hormonul activ nuclear), pe lângă T4 (prohormonul),
studiile s-au extins pentru a vedea care este efectul asocierii (în funcție de
anumiți parametrii biologici și preferința pacienților).
În cazul monoterapiei cu T4, fT4 (free T4)
este mai mare iar fT3 (free T3) este mai scăzut comparativ cu subiecții
sănătoși (fără substituție hormonală tiroidiană). Raportul T3/T4 este anormal
la 29% din pacienți. În schimb, dubla terapie T4 + T3 produce valori mai
scăzute ale fT4 și mai mari ale fT3 și, prin urmare, raporturile T3/T4 sunt mai
apropiate de valorile normale. Există dovezi științifice (evidențe slabe, multe
studii sunt în plină desfășurare), că diferiți markeri ai acțiunii hormonului
tiroidian, cum ar fi LDL (low density-lipoprotein), SHBG (sex hormone-binding
globulin), fosfataza alcalină osoasă, sunt mai aproape de normal în cazul
terapiei cu T4 + T3 decât în cazul monoterapiei T4.
În
ceea ce privește alegerea pacienților, un studiu prezentat de prof. dr. Wilmar
Wiersinga (în cadrul Congresului european de endocrinologie de la Lisabona,
2017) 25% din pacienți au preferat monoterapia T4, iar 48% dubla terapie T3/T4;
27% din pacienți nu au exprimat nici o preferință. În cele mai multe cazuri,
preferința a fost legată de pierderea greutății corporale. Prescripția
comprimatelor de T3 a crescut, iar piața farmaceutică a descoperit un mare
potențial pentru T3. Cu toate acestea ghidurile de practică nu recomandă încă
acest tip de terapie. Doar Asociația europeană de tiroidă (ETA) a publicat
linii directoare detaliate despre cum trebuie început tratamentul combinat T4 +
T4. Numeroasele probleme nerezolvate necesită însă mult mai multe studii
clinice.
Concluziile
prezentării ar fi că tratamentul hipotiroidismului se inițiază cu monoterapia
T4. În cazul în care aceasta nu este eficientă în doze mai mici de 100
micrograme T4 pe zi, atunci se introduce și triiodotironină (5–20 micrograme pe
zi). Urmărirea tratamentului se face de obicei numai prin TSH, dar, în anumite
condiții clinice, se preferă și analize biologice mai complexe, respectiv
lipidograma.
Informațiile
prezentate în articolul de față au făcut subiectul expunerii prof. dr. Wilmar
Wiersinga în cadrul Congresului european de endocrinologie, care s-a defășurat
anul acesta la Lisabona, Portugalia în perioada 20–23 mai.