Sindromul
Bardet-Biedl
(BBS) face parte din grupul ciliopatiilor – anomalii morfofuncţionale
caracterizate prin disfuncţia organitelor tubulare numite cili. Reprezintă o
boală genetică rară, afectând între 1:140.000 şi 1:160.000 de nou-născuţi vii.
Este o boală familială, cu transmitere autozomal recesivă, cu distribuţie pe
sexe aproximativ egală (M/F 1,3/1). Fiziopatologia bolii implică o interacţiune
complexă între factorii genetici şi de disfuncţie ciliară. Atunci când este
implicată disfuncţia ciliară majoră a tubilor renali, insuficienţa renală este
o caracteristică predominantă şi cauza principală de mortalitate în BBS.
Sindromul Bardet-Biedl a fost descris
pentru prima dată de medicul francez Georges Louis Bardet, care a prezentat, în
1920, cazul a două surori suferind de retinită pigmentară, polidactilie,
hipogonadism şi obezitate. Doi ani mai târziu, medicul endocrinolog şi patolog
de origine maghiară Artur Biedl a descris aceleaşi simptome, la alte două
surori. Boala poate avea aspect familial, cu o bogată variabilitate clinică şi
genetică, sau mutaţia poate fi de novo,
iar ancheta familială nu identifică alte cazuri.
BBS
se transmite monogenic (fig. 1), după
modelul autozomal recesiv (ambele copii ale genei din fiecare celulă au mutaţia).
Studii de specialitate au demonstrat că anumite forme de BBS necesită o mutaţie
recesivă pe unul din şase loci şi o mutaţie suplimentară într-un al doilea
locus. Acest aspect a fost numit „moştenire trialelică“ sau „moştenire recesivă
cu un modificator de penetranţă“. Ca şi în alte boli cu transmitere recesiv
autozomală, ambii părinţi sunt purtători ai mutaţiei şi clinic sunt sănătoşi.
Consangvinitatea creşte riscul apariţiei cazurilor de BBS.
Din
punct de vedere genetic, au fost identificate mai mult de 14 gene diferite răspunzătoare
de apariţia BBS, denumite gene BBS, cu rol important la nivelul cililor. Cilii
sunt alcătuiţi din microtubuli şi se găsesc pe membrana celulară. Mişcarea
cililor se realizează unidirecţional, prin intermediul braţelor de dineină.
Cilii au rol în procesele de proliferare, polarizare, creştere şi diferenţiere
celulară, în locomoţie şi diferite căi de semnalizare chimică. Mutaţii ale
genelor BBS determină deformări ale cililor, producând astfel întreruperi în căi
de semnalizare importante şi tulburări senzoriale.
Cea
mai mare parte a cazurilor de BBS apar prin mutaţia genelor BBS1 (aproximativ
25% din cazuri), urmată de mutaţii ale genei BBS10 (20%) şi de alte mutaţii ale
genelor BBS. Gena BBS1 este localizată la nivelul braţului lung al cromozomului
11 (fig. 2) şi oferă informaţii
necesare în producerea de proteine celulare în întregul organism. La persoanele
afectate de BBS au fost identificate mai mult de 30 de mutaţii ale genei BBS1;
cea mai frecventă constă în înlocuirea metioninei cu arginina în poziţia 390.
Se
consideră că la aproximativ un sfert dintre cazuri nu se cunoaşte mutaţia
genetică răspunzătoare de apariţia bolii. Mutaţiile genelor BBS pot apărea
singure sau în asociere cu alte mutaţii, ceea ce modifică evoluţia bolii şi determină
largă variabilitate clinică a BBS. Dintre cele mai frecvente boli asociate cu
BBS menţionăm sindromul Meckel-Gruber, sindromul Alström, nefronoftizia,
rinichiul polichistic, dischinezia ciliară primară, retinita pigmentară şi
unele forme de degenerare a retinei. Aceste boli adaugă simptomatologie
suplimentară şi îngreunează diagnosticul.
BBS
se caracterizează prin heterogenitate clinică, fiind o boală cu afectare
multisistemică. Debutul bolii este gradual, ceea ce întârzie stabilirea unui
diagnostic.
Semnele primare ale bolii sunt:
retinopatie; obezitate; polidactilie; dificultăţi de învăţare; hipogonadism la
pacienţii de sex masculin, hipogenitalism; anomalii renale.
Tulburările
de sferă oftalmologică pot apărea precoce sau tardiv în evoluţie. Studii
de specialitate au concluzionat că aproximativ 98% din pacienţii cu BBS dezvoltă
afectare oculară până la vârsta de 30 de ani, aceasta fiind însă foarte rar
întâlnită în prima decadă. Pierderea vederii reprezintă unul dintre cele mai
importante semne de BBS. Aceasta apare pe măsură ce retina se deteriorează. Iniţial,
apare slăbirea vederii în întuneric, pentru ca apoi să se dezvolte pete oarbe
în vederea periferică. Treptat, acestea se măresc şi determină vederea
întunecată; pacientul vede ca printr-un tunel, în care doar centrul este
vizibil iniţial, pentru ca apoi şi acesta să se înceţoşeze, culminând cu
pierderea vederii (fig. 3).
Obezitatea
din BBS are debut precoce, chiar din primul an de viaţă; gradul de severitate
se măreşte odată cu creşterea şi nu răspunde la regim alimentar. Ţesutul adipos
este depus generalizat în perioada copilăriei, iar la vârsta adultă predomină
la nivelul trunchiului şi al membrelor superioare. Se complică frecvent cu
diabet zaharat tip 2 şi hipertensiune arterială. Reprezintă a doua manifestare
ca frecvenţă în BBS, studiile raportând-o în 72–96% din cazuri. Cauza precisă a
obezităţii din BBS nu este pe deplin cunoscută, fiind incriminate afecţiuni
hipofizare şi hipotalamice.
Polidactilia
postaxială este un semn important al BBS, deşi nu este întâlnită la toţi pacienţii.
De asemenea, alte malformaţii ale membrelor pot fi brahidactilia (degete
scurte), sindactilia parţială (degete alipite) sau clinodactilia (degete
încurbate) (fig. 4).
Retardul
mental este una din cauzele dificultăţilor de învăţare. Studiile din
domeniu au clasificat retardul mental ca fiind uşor, mediu şi sever, iar o mare
parte din cazurile de BBS prezintă forma uşoară. Există numeroase cazuri de BBS
cu intelect normal.
Hipogenitalismul a fost raportat mai
frecvent la pacienţii de sex masculin; au existat cazuri de BBS la femei care
au avut copii, în timp ce au fost doar două cazuri de bărbaţi bolnavi de BBS
care să devină taţi. Principalele motive sunt insuficienţa gonadală şi tulburări
ale axei hipotalamo-hipofizare, fără a se putea menţiona cu siguranţă cauza
exactă. În cazul femeilor, cele mai frecvente anomalii de sferă genitală sunt
hipoplazia trompelor uterine, a uterului şi a ovarelor, atrezia vaginală parţială
sau completă, absenţa orificiului vaginal sau uretral.
Dintretulburările
renale, cele mai frecvente sunt boala tubulară chistică, malformaţiile
de tract urinar, glomerulonefrita cronică, insuficienţa renală cronică.
Anomaliile de sferă renală au fost de curând încadrate ca parte a BBS. Sunt
foarte frecvente cazurile în care nu există răsunet clinic al acestor anomalii,
motiv pentru care ele sunt subdiagnosticate.
Semnele secundare de boală sunt: tulburările
de vorbire (voce nazonată, modificarea primei consoane din cuvinte);
strabism/cataractă/astigmatism; brahidactilie/sindactilie; tulburări de
dezvoltare (statură mică); poliurie, polidipsie (creşterea cantităţii de urină şi
a lichidelor ingerate); tulburări de coordonare şi de echilibru; spasticitate
la nivelul membrelor; DZ tip 2; tulburări dentare (dinţi mici, smalţ
hipoplazic, rădăcini dentare scurte); boală congenitală de inimă; fibroză
hepatică. Alte simptome care pot apărea în BBS sunt astmul şi pierderea parţială
sau totală a mirosului (anosmia).
Diagnosticul pozitiv se stabileşte de
regulă pe baza criteriilor clinice. Pentru diagnosticul clinic de BBS este
nevoie de patru semne primare sau de trei semne primare şi două secundare.
Investigaţiile utile pentru
diagnosticarea şi urmărirea pacienţilor cu BBS includ iniţial electroretinograma/răspunsurile
vizuale evocate, ecografia renală, urografie, ecografie cardiacă, ECG, teste
moleculare pentru excluderea sindromului Prader-Willi. Suplimentar, se pot
efectua CT/IRM cerebral şi/sau renal, EEG, examen psihologic, consult logopedic.
La şase luni, se efectuează examenul de urină şi anual se măsoară tensiunea
arterială şi se dozează ureea şi creatinina serice.
Diagnosticul diferenţial se face cu:
sindromul Laurence-Moon (pacienţii prezintă parapareză spastică dar fără
polidactilie); sindromul Cohen (caracterizat prin retard mental, dizabilităţi
intelectuale, miopie progresivă, microcefalie, distrofie retinală); sindromul
Alström (insuficienţă cardiacă, tulburări oftalmologice care evoluează către
orbire, hipoacuzie, insulinorezistenţă, DZ tip 2, insuficienţă renală, fără
retard mental şi fără anomalii ale membrelor); sindromul McKusick-Kaufman
(sindrom malformativ dismorfic caracterizat prin hidrometrocolpos, polidactilie
postaxială şi malformaţii cardiace congenitale, cauzat de o genă de la nivelul
cromozomului 20, denumită gena MKKS şi cunoscută şi ca BBS6); sindromul
Prader-Willi (boală genetică multisistemică determinată de mutaţii la nivelul
cromozomului 15; în perioada neonatală, boala se caracterizează prin supt slab,
alimentaţie dificilă, hipotonie marcată, iar în perioada copilăriei apar absenţa
saţietăţii şi hiperfagia, cu dezvoltarea obezităţii morbide şi a complicaţiilor
acesteia, retard mental şi retard în achiziţii psihomotorii; diagnosticul
diferenţial se realizează prin analiză moleculară).
Nu
există tratament specific pentru
BBS, singurele tratamente disponibile fiind cele simptomatice. Pe măsură ce
vederea scade şi mobilitatea este redusă, pacienţii necesită tehnici de învăţare
pentru autoîngrijire. Este indicat ca aceşti pacienţi să fie îndrumaţi către
centre cu experienţă în tratament. Supravegherea nefrologică este esenţială
pentru prevenirea şi tratarea timpurie a bolilor renale. De asemenea, apariţia
DZ tip 2 şi a insulinorezistenţei impun evaluare endocrinologică periodică.
Este nevoie de o dietă strictă şi de activitate fizică susţinută pentru
gestionarea obezităţii. Există cazuri de BBS care necesită intervenţie
chirurgicală pentru corectarea anomaliilor membrelor, în vederea îmbunătăţirii
funcţionalităţii şi a mobilităţii. Evaluarea neurologică şi consilierea
psihologică urmăresc corectarea tulburărilor de echilibru, comportament şi învăţare.
Sfatul genetic este deosebit de util în
vederea unei sarcini viitoare. Pentru un cuplu cu unul sau mai mulţi copii
afectaţi, riscul de a naşte alt copil cu BBS este de 25%, există 50% şanse de a
naşte un copil care va fi purtător asimptomatic al mutaţiei specifice bolii şi
25% şanse ca acesta să fie sănătos, fără riscul de a transmite boala (fig. 1). Sfatul genetic este dificil
din cauza numărului mare de gene implicate în BBS şi a faptului că purtătorii
mutaţiei genice sunt asimptomatici. Diagnosticul prenatal este posibil în cazul
în care se cunoaşte mutaţia genică la unul dintre membrii familiei cu
diagnostic pozitiv de boală. În această situaţie, se utilizează teste
moleculare sau biochimice ţintite pentru a identifica mutaţia respectivă la părinţi.
De asemenea, ecografia intrauterină poate diagnostica polidactilia sau alte
malformaţii ale membrelor, anomaliile renale sau cardiace, fără ca acestea să
fie specifice pentru BBS, neputând oferi diagnostic de certitudine prenatal.
Prognosticul
bolii depinde în special de gradul de afectare renală. Apariţia insuficienţei
renale cronice agravează prognosticul şi scade speranţa de viaţă a pacienţilor.
De asemenea, afectarea cardiacă, obezitatea morbidă şi complicaţiile acesteia
(DZ tip 2, HTA) scad calitatea vieţii pacienţilor şi agravează prognosticul.
În România, numărul pacienţilor cu BBS
este redus. Cu toate acestea, specialiştii din cadrul Centrului NoRo din Zalău
oferă terapii de recuperare, informaţii şi consiliere, atât pentru pacienţi,
cât şi pentru familiile acestora. Având în vedere asemănările dintre
sindroamele Prader-Willi şi Bardet-Biedl, centrul sălăjean organizează
întâlniri de grup ale pacienţilor diagnosticaţi cu cele două sindroame, în
cadrul cărora pacienţii şi familiile lor beneficiază de activităţi educative,
recreative şi de socializare. Prin intermediul diverselor terapii folosite
(artterapie, ergoterapie), precum şi prin intermediul jocului, aceşti copii
descoperă şi învaţă modalităţi de manifestare şi achiziţii şcolare.
Există,
de asemenea, www.edubolirare.ro, o
platformă web creată de o echipă multidisciplinară (medici, psihologi, asistenţi
sociali, traineri şi specialişti IT), bazată pe nevoile de formare şi informare
ale pacienţilor cu boli rare, ale aparţinătorilor acestora, ale specialiştilor
din domeniul medical, social, psihosocial şi educaţional. Această platformă urmăreşte
creşterea calităţii vieţii persoanelor afectate de boli rare şi creşterea calităţii
serviciilor (sociale, medicale, educaţionale) furnizate acestor persoane.