Newsflash
Ars Medici

Sindromul Bardet-Biedl

Sindromul Bardet-Biedl

Sindromul Bardet-Biedl (BBS) face parte din grupul ciliopatiilor – anomalii morfofuncţionale caracterizate prin disfuncţia organitelor tubulare numite cili. Reprezintă o boală genetică rară, afectând între 1:140.000 şi 1:160.000 de nou-născuţi vii. Este o boală familială, cu transmitere autozomal recesivă, cu distribuţie pe sexe aproximativ egală (M/F 1,3/1). Fiziopatologia bolii implică o interacţiune complexă între factorii genetici şi de disfuncţie ciliară. Atunci când este implicată disfuncţia ciliară majoră a tubilor renali, insuficienţa renală este o caracteristică predominantă şi cauza principală de mortalitate în BBS.

 

 

 

   Sindromul Bardet-Biedl a fost descris pentru prima dată de medicul francez Georges Louis Bardet, care a prezentat, în 1920, cazul a două surori suferind de retinită pigmentară, polidactilie, hipogonadism şi obezitate. Doi ani mai târziu, medicul endocrinolog şi patolog de origine maghiară Artur Biedl a descris aceleaşi simptome, la alte două surori. Boala poate avea aspect familial, cu o bogată variabilitate clinică şi genetică, sau mutaţia poate fi de novo, iar ancheta familială nu identifică alte cazuri.
   BBS se transmite monogenic (fig. 1), după modelul autozomal recesiv (ambele copii ale genei din fiecare celulă au mutaţia). Studii de specialitate au demonstrat că anumite forme de BBS necesită o mutaţie recesivă pe unul din şase loci şi o mutaţie suplimentară într-un al doilea locus. Acest aspect a fost numit „moştenire trialelică“ sau „moştenire recesivă cu un modificator de penetranţă“. Ca şi în alte boli cu transmitere recesiv autozomală, ambii părinţi sunt purtători ai mutaţiei şi clinic sunt sănătoşi. Consangvinitatea creşte riscul apariţiei cazurilor de BBS.
   Din punct de vedere genetic, au fost identificate mai mult de 14 gene diferite răspunzătoare de apariţia BBS, denumite gene BBS, cu rol important la nivelul cililor. Cilii sunt alcătuiţi din microtubuli şi se găsesc pe membrana celulară. Mişcarea cililor se realizează unidirecţional, prin intermediul braţelor de dineină. Cilii au rol în procesele de proliferare, polarizare, creştere şi diferenţiere celulară, în locomoţie şi diferite căi de semnalizare chimică. Mutaţii ale genelor BBS determină deformări ale cililor, producând astfel întreruperi în căi de semnalizare importante şi tulburări senzoriale.
   Cea mai mare parte a cazurilor de BBS apar prin mutaţia genelor BBS1 (aproximativ 25% din cazuri), urmată de mutaţii ale genei BBS10 (20%) şi de alte mutaţii ale genelor BBS. Gena BBS1 este localizată la nivelul braţului lung al cromozomului 11 (fig. 2) şi oferă informaţii necesare în producerea de proteine celulare în întregul organism. La persoanele afectate de BBS au fost identificate mai mult de 30 de mutaţii ale genei BBS1; cea mai frecventă constă în înlocuirea metioninei cu arginina în poziţia 390.
   Se consideră că la aproximativ un sfert dintre cazuri nu se cunoaşte mutaţia genetică răspunzătoare de apariţia bolii. Mutaţiile genelor BBS pot apărea singure sau în asociere cu alte mutaţii, ceea ce modifică evoluţia bolii şi determină largă variabilitate clinică a BBS. Dintre cele mai frecvente boli asociate cu BBS menţionăm sindromul Meckel-Gruber, sindromul Alström, nefronoftizia, rinichiul polichistic, dischinezia ciliară primară, retinita pigmentară şi unele forme de degenerare a retinei. Aceste boli adaugă simptomatologie suplimentară şi îngreunează diagnosticul.
   BBS se caracterizează prin heterogenitate clinică, fiind o boală cu afectare multisistemică. Debutul bolii este gradual, ceea ce întârzie stabilirea unui diagnostic.
   Semnele primare ale bolii sunt: retinopatie; obezitate; polidactilie; dificultăţi de învăţare; hipogonadism la pacienţii de sex masculin, hipogenitalism; anomalii renale.
   Tulburările de sferă oftalmologică pot apărea precoce sau tardiv în evoluţie. Studii de specialitate au concluzionat că aproximativ 98% din pacienţii cu BBS dezvoltă afectare oculară până la vârsta de 30 de ani, aceasta fiind însă foarte rar întâlnită în prima decadă. Pierderea vederii reprezintă unul dintre cele mai importante semne de BBS. Aceasta apare pe măsură ce retina se deteriorează. Iniţial, apare slăbirea vederii în întuneric, pentru ca apoi să se dezvolte pete oarbe în vederea periferică. Treptat, acestea se măresc şi determină vederea întunecată; pacientul vede ca printr-un tunel, în care doar centrul este vizibil iniţial, pentru ca apoi şi acesta să se înceţoşeze, culminând cu pierderea vederii (fig. 3).
   Obezitatea din BBS are debut precoce, chiar din primul an de viaţă; gradul de severitate se măreşte odată cu creşterea şi nu răspunde la regim alimentar. Ţesutul adipos este depus generalizat în perioada copilăriei, iar la vârsta adultă predomină la nivelul trunchiului şi al membrelor superioare. Se complică frecvent cu diabet zaharat tip 2 şi hipertensiune arterială. Reprezintă a doua manifestare ca frecvenţă în BBS, studiile raportând-o în 72–96% din cazuri. Cauza precisă a obezităţii din BBS nu este pe deplin cunoscută, fiind incriminate afecţiuni hipofizare şi hipotalamice.
   Polidactilia postaxială este un semn important al BBS, deşi nu este întâlnită la toţi pacienţii. De asemenea, alte malformaţii ale membrelor pot fi brahidactilia (degete scurte), sindactilia parţială (degete alipite) sau clinodactilia (degete încurbate) (fig. 4).
   Retardul mental este una din cauzele dificultăţilor de învăţare. Studiile din domeniu au clasificat retardul mental ca fiind uşor, mediu şi sever, iar o mare parte din cazurile de BBS prezintă forma uşoară. Există numeroase cazuri de BBS cu intelect normal.
   Hipogenitalismul a fost raportat mai frecvent la pacienţii de sex masculin; au existat cazuri de BBS la femei care au avut copii, în timp ce au fost doar două cazuri de bărbaţi bol­navi de BBS care să devină taţi. Principalele motive sunt insu­fici­enţa gonadală şi tulburări ale axei hipotalamo-hipofizare, fără a se putea menţiona cu siguranţă cauza exactă. În cazul femeilor, cele mai frecvente anomalii de sferă genitală sunt hipoplazia trompelor uterine, a uterului şi a ovarelor, atrezia vaginală parţială sau completă, absenţa orificiului vaginal sau uretral.
   Dintretulburările renale, cele mai frecvente sunt boala tubulară chistică, malformaţiile de tract urinar, glomerulonefrita cronică, insuficienţa renală cronică. Anomaliile de sferă renală au fost de curând încadrate ca parte a BBS. Sunt foarte frecvente cazurile în care nu există răsunet clinic al acestor anomalii, motiv pentru care ele sunt subdiagnosticate.
  Semnele secundare de boală sunt: tulburările de vorbire (voce nazonată, modificarea primei consoane din cuvinte); strabism/cataractă/astigmatism; brahidactilie/sindactilie; tulburări de dezvoltare (statură mică); poliurie, polidipsie (creşterea cantităţii de urină şi a lichidelor ingerate); tulburări de coordonare şi de echilibru; spasticitate la nivelul membrelor; DZ tip 2; tulburări dentare (dinţi mici, smalţ hipoplazic, rădăcini dentare scurte); boală congenitală de inimă; fibroză hepatică. Alte simptome care pot apărea în BBS sunt astmul şi pierderea parţială sau totală a mirosului (anosmia).
   Diagnosticul pozitiv se stabileşte de regulă pe baza criteriilor clinice. Pentru diagnosticul clinic de BBS este nevoie de patru semne primare sau de trei semne primare şi două secundare.
   Investigaţiile utile pentru diagnosticarea şi urmărirea pacienţilor cu BBS includ iniţial electroretino­grama/răspun­surile vizuale evocate, ecografia renală, urografie, ecografie cardiacă, ECG, teste moleculare pentru excluderea sindromului Prader-Willi. Suplimentar, se pot efectua CT/IRM cerebral şi/sau renal, EEG, examen psihologic, consult logopedic. La şase luni, se efectuează examenul de urină şi anual se măsoară tensiunea arterială şi se dozează ureea şi creatinina serice.
   Diagnosticul diferenţial se face cu: sindromul Laurence-Moon (pacienţii prezintă parapareză spastică dar fără polidactilie); sindromul Cohen (caracterizat prin retard mental, dizabilităţi intelectuale, miopie progresivă, microcefalie, distrofie retinală); sindromul Alström (insuficienţă cardiacă, tul­bu­rări oftalmologice care evoluează către orbire, hipoacuzie, insulino­rezistenţă, DZ tip 2, insuficienţă renală, fără retard men­tal şi fără anomalii ale membrelor); sindromul McKusick-Kaufman (sindrom malformativ dismorfic caracterizat prin hidrometrocolpos, polidactilie postaxială şi malformaţii cardiace congenitale, cauzat de o genă de la nivelul cromozomului 20, denumită gena MKKS şi cunoscută şi ca BBS6); sindromul Prader-Willi (boală genetică multisiste­mică determinată de mutaţii la nivelul cromozomului 15; în perioada neonatală, boala se caracterizează prin supt slab, alimentaţie dificilă, hipotonie marcată, iar în perioada copilăriei apar absenţa saţietăţii şi hiperfagia, cu dezvoltarea obezităţii morbide şi a complicaţiilor acesteia, retard mental şi retard în achiziţii psihomotorii; diagnosticul diferenţial se realizează prin analiză moleculară).
   Nu există tratament specific pentru BBS, singurele tratamente disponibile fiind cele simptomatice. Pe măsură ce vederea scade şi mobilitatea este redusă, pacienţii necesită tehnici de învăţare pentru autoîngrijire. Este indicat ca aceşti pacienţi să fie îndrumaţi către centre cu experienţă în tratament. Supravegherea nefrologică este esenţială pentru prevenirea şi tratarea timpurie a bolilor renale. De asemenea, apariţia DZ tip 2 şi a insulinorezistenţei impun evaluare endocrinologică periodică. Este nevoie de o dietă strictă şi de activitate fizică susţinută pentru gestionarea obezităţii. Există cazuri de BBS care necesită intervenţie chirurgicală pentru corectarea ano­maliilor membrelor, în vederea îmbună­tăţirii funcţionalităţii şi a mobilităţii. Evaluarea neurologică şi consilierea psihologică urmă­resc corectarea tulburărilor de echilibru, comportament şi învăţare.
   Sfatul genetic este deosebit de util în vederea unei sarcini viitoare. Pentru un cuplu cu unul sau mai mulţi copii afectaţi, riscul de a naşte alt copil cu BBS este de 25%, există 50% şanse de a naşte un copil care va fi purtător asimptomatic al mutaţiei specifice bolii şi 25% şanse ca acesta să fie sănătos, fără riscul de a transmite boala (fig. 1). Sfatul genetic este dificil din cauza numărului mare de gene implicate în BBS şi a faptului că purtătorii mutaţiei genice sunt asimptomatici. Diagnosticul prenatal este posibil în cazul în care se cunoaşte mutaţia genică la unul dintre membrii familiei cu diagnostic pozitiv de boală. În această situaţie, se utilizează teste moleculare sau biochimice ţintite pentru a identifica mutaţia respectivă la părinţi. De asemenea, ecografia intrauterină poate diagnostica polidactilia sau alte malformaţii ale membrelor, anomaliile renale sau cardiace, fără ca acestea să fie specifice pentru BBS, neputând oferi diagnostic de certitudine prenatal.
   Prognosticul bolii depinde în special de gradul de afectare renală. Apariţia insuficienţei renale cronice agravează prognosticul şi scade speranţa de viaţă a pacienţilor. De asemenea, afectarea cardiacă, obezitatea morbidă şi complicaţiile acesteia (DZ tip 2, HTA) scad calitatea vieţii pacienţilor şi agravează prognosticul.
   În România, numărul pacienţilor cu BBS este redus. Cu toate acestea, specialiştii din cadrul Centrului NoRo din Zalău oferă terapii de recuperare, informaţii şi consiliere, atât pentru pacienţi, cât şi pentru familiile acestora. Având în vedere asemănările dintre sindroamele Prader-Willi şi Bardet-Biedl, centrul sălăjean organizează întâlniri de grup ale pacienţilor diagnosticaţi cu cele două sindroame, în cadrul cărora pacienţii şi familiile lor beneficiază de activităţi educative, recreative şi de socializare. Prin intermediul diverselor terapii folosite (artterapie, ergoterapie), precum şi prin intermediul jocului, aceşti copii descoperă şi învaţă modalităţi de manifestare şi achiziţii şcolare.
   Există, de asemenea, www.edubolirare.ro, o platformă web creată de o echipă multidisciplinară (medici, psihologi, asistenţi sociali, traineri şi specialişti IT), bazată pe nevoile de formare şi informare ale pacienţilor cu boli rare, ale aparţinătorilor acestora, ale specialiştilor din domeniul medical, social, psihosocial şi educaţional. Această platformă urmăreşte creşterea calităţii vieţii persoanelor afectate de boli rare şi creşterea calităţii serviciilor (sociale, medicale, educaţionale) furnizate acestor persoane.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe