Terapii moderne în cancerele colorectale (1)

Cancerul colorectal reprezintă una dintre marile probleme de sănătate publică la nivel european. Cu o incidenţă de 447.000 de cazuri în 2012, este considerat al doilea cel mai frecvent cancer în Europa.

Supravieţuirea la cinci ani se apropie de 60%, valoare ce ar putea fi îmbunătăţită prin extinderea aplicării sistematice a programelor de screening și prin progresele semnificative ale terapiilor moderne.

Medicaţii precum bevacizumabul, un anticorp monoclonal ce blochează angiogeneza, terapiile anti-EGFR (epidermal growth factor receptor), precum cetuximabul și panitumumabul au reușit să prelungească supravieţuirea generală a pacienţilor cu cancer colorectal metastatic și să crească rata de conversie la operabilitate.

După aprobarea acestor terapii , dar și a altora, precum aflibercept, regorafenib, ramucirumab, trifluridin-tipiracil, a urmat o perioadă de identificare a secvenţialităţii optime.

În prezent, ghidurile terapeutice oferă sugestii de personalizare a terapiei sistemice bazate pe factori precum: statusul de performanţă al pacientului, scopul terapiei (curativ versus paliativ), anumiţi factori prognostici moleculari, precum statusul mutaţiilor ras, b-raf sau statusul mmr/msi. Aceste strategii, aplicate personalizat, au scopul de a prelungi supravieţuirea pacienţilor, dar și de a crește calitatea vieţii.

Articolul continuă după recomandări Ars Medici Terapii moderne în cancerele colorectale (3) Articolul analizează tumorile cu supraexpresie/amplificare HER2. Gena HER2 este o protooncogenă care se află pe braţul lung al cromozomului 17. Ars Medici Terapii moderne în cancerele colorectale (2) - Cancerele cu mutaţie BRAF Cancerul colorectal cu mutaţie BRAF reprezintă o entitate biologică distinctă, asociată cu un prognostic nefavorabil.

googletag.cmd.push(function() { googletag.display('div-gpt-ad-1639687061357-0'); }); googletag.cmd.push(function() { googletag.display('div-gpt-ad-1639688836312-0'); });

Nu în ultimul rând, terapii moderne, precum imunoterapia , au arătat deja beneficii la pacienţi selectaţi și promit să adauge beneficii semnificative. În cele ce urmează, ne vom axa pe progresele știinţifice din ultimii ani și pe cercetările ce au potenţialul de a schimba strategia terapeutică în viitorul apropiat.

Inhibitorii PD-1/PD-L1 și CTLA-4 Inhibitorii punctelor de control ale sistemului imun (PD-1/PD-L1) permit sistemului imun al gazdei să recunoască și să distrugă tumorile maligne. Ei au potenţialul de a induce răspunsuri spectaculoase la pacienţii cu tumori ce exprimă mai multe neoantigene tumorale, spre exemplu, cei cu tumori MSI-H/dMMR (microsatellite instability-high/mismatch repair deficient).

Astfel că acești markeri au rol predictiv în aprecierea răspunsului la imunoterapie, numărul mutaţiilor înmagazinate în ADN-ul acestor tumori fiind, uneori, de sute de ori mai mare decât în cazul tumorilor MSS/pMMR (microsatellite stable/proficient mismatch repair).

Imunoterapia în boala metastatică În prezent, imunoterapia este studiată în mai multe stadii ale bolii, dar se pune accent pe stadiul IV de boală. Pembrolizumab este unul dintre primele imunoterapice studiate în cancerele colorectale.

În studiul KEYNOTE-164, acesta a fost studiat la pacienţii cu tumori MSI-H/dMMR, cu boală metastatică, pretrataţi cu cel puţin o linie de tratament (braţul B) sau cu cel puţin două linii de tratament (braţul A).

În ambele braţe, rata de răspuns obiectiv a fost de 33%. În condiţiile unei toleranţe acceptabile, concluzia studiului a fost că la această populaţie, pembrolizumabul reprezintă o opţiune importantă de tratament.

Un alt anticorp monoclonal ce inhibă PD-1 și care a fost studiat în același context este nivolumab . În trialul CheckMate 142, un trial de fază 2, pacienţii cu cancere colorectale în stadiul IV de boală, cu tumori MSI-H/dMMR și care au primit cel puţin o linie anterioară de tratament, au fost expuși la terapia cu nivolumab.

Rezultatele sunt remarcabile, în condiţiile în care mai mult de jumătate dintre pacienţii înrolaţi au avut cel puţin trei linii de tratament anterior (54,1%). După o urmărire mediană de 12 luni, rata de răspuns obiectiv a fost de 68,9%, fără a se atinge mediana răspunsului.

Cu o toxicitate acceptabilă și, în general, ușor de controlat, nivolumab reprezintă o soluţie la pacienţii pretrataţi, ce poate oferi rate mari de răspuns obiectiv și o supravieţuire pe termen lung.

Într-o extensie a studiului CheckMate 142, la tratamentul cu nivolumab a fost adăugat și ipilimumab . Acesta este un anticorp monoclonal ce inhibă CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen). Combinaţia de două imunoterapice cu mecanism de acţiune diferit a arătat rezultate spectaculoase în alte neoplazii, desigur, cu toxicitate adiţională.

În CheckMate 142, autorii au testat aceeași ipoteză la pacienţii cu tumori colorectale MSI-H/dMMR, cu boală metastatică, pretrataţi cu fluoropirimidine, oxaliplatin și irinotecan. Adăugarea unei doze mici de ipilimumab a arătat o rată obiectivă a răspunsului de 55%, cu o rată de control a bolii de 80%, pe o durată de cel puţin 12 săptămâni.

Prin comparaţii indirecte, asocierea acestor două imunoterapice pare să crească eficienţa la această populaţie faţă de monoterapia cu nivolumab. Datele au fost completate în această cohortă prin urmărirea pe termen lung (patru ani) și arată o tendinţă de creștere a ratelor de răspuns complet pe parcursul tratamentului, de la 3% la 13,4 luni până la 13% la 50,9 luni. Mai mult, rata de control a bolii a fost de 88%.

Prin urmare, combinaţia pare să fie deosebit de eficientă pentru această categorie de pacienţi, cu o toxicitate ce pare a fi previzibilă. Totuși, 13% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza efectelor adverse, iar 32% dintre pacienţi au raportat efecte adverse severe (grad 3 și 4).

În lumina acestor date, a fost planificat și se află în desfășurare un studiu de fază 3, CheckMate 8HW. Acesta compară eficienţa nivolumabului în monoterapie sau în combinaţie cu ipilumumab la pacienţii cu cancere colorectale în stadiul IV de boală, cu tumori MSI-H/dMMR, indiferent dacă au primit sau nu o altă de linie de tratament înainte de înrolare.

Acest design va permite investigatorilor să stabilească secvenţierea optimă de tratament și beneficiile imunoterapiei la această populaţie de pacienţi. Astfel, pentru populaţia MSI-H/dMMR cu boală metastatică, Administraţia pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat imunoterapia în monoterapie cu pembrolizumab sau nivolumab și combinaţia nivolumab + ipilimumab.

Combinaţii imunoterapice Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control ale sistemului imun nu este eficientă la pacienţii cu tumori MSS/pMMR. Pentru această populaţie, de altfel majoritară, se încearcă combinaţii de imunoterapice cu chimioterapie, radioterapie, terapii ţintite, cu scopul amplificării imunogenicităţii acestor tumori.

O altă modalitate folosită în trialuri clinice este utilizarea imunoterapiei cu alte mecanisme de acţiune, precum terapia imună adaptativă (citokine, vaccinuri antitumorale, terapii celulare). Avantajul unei astfel de strategii ar fi obţinerea unui răspuns susţinut cu memorie, durabil.

Citokinele proinflamatorii au fost folosite în oncologie de câteva decenii (Interleukina-2 și -6, factorul de necroză tumorală, TNF). În prezent, ele sunt studiate în cancerele colorectale, alături de molecule costimulatorii. O multitudine de vaccinuri antitumorale sunt în studiu, precum cele împotriva antigenului carcinoembrionar sau vaccinuri anti-G12D KRAS.

Terapia adoptivă cu celule T are deja multiple aplicaţii în hemato-oncologie, dar și în tumorile solide. Mai multe studii caută aplicaţii clinice pentru CAR-T (chimeric antigen receptor – CAR – engineered T cells) cu diverse modalităţi de administrare: intravenoasă, intraperitoneală, intratumorală.

În cele din urmă, pentru eficientizarea răspunsului la inhibitori ai punctelor de control ale sistemului imun, aceștia au fost utilizaţi ca terapie de menţinere, după o inducţie cu chimioterapie, în combinaţii cu inhibitori LAG-3 (antilymphocyte activation gene-3), inhibitori TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin domain 3) sau în combinaţie cu chimioterapie și bevacizumab. Deși există o multitudine de direcţii de cercetare, imunoterapia la pacienţii cu tumori MSS/pMMR nu a dovedit, încă, un beneficiu semnificativ.

Un exemplu inedit este studiul REGONIVO, un studiu de fază Ib, ce a testat mai multe doze de regorafenib (un inhibitor tirozin-kinazic cu efect anti-angiogenetic) cu nivolumab. Doza de regorafenib de 80 mg/zi a fost cel mai bine tolerată și combinaţia a fost suficient de bine tolerată cât să arate necesitatea studierii combinaţiei în trialuri mai largi, axate pe beneficiul clinic.

Alte studii importante sunt în desfășurare, toate având potenţialul de a schimba standardul terapeutic.

Imunoterapia în neoadjuvanţa stadiilor avansate (T3,T4,N+) Imunoterapia este studiată și în alte indicaţii, precum în neoadjuvanţa cancerului rectal. Andrea Cercek a prezentat, în cadrul ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2022, datele interimare ale unui studiu mic, ce a inclus 14 pacienţi cu cancer rectal avansat și MSI-H/dMMR.

Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de șase luni cu dostarlimab-gxly, un agent anti-PD1. Rezultatele au fost senzaţionale, toţi pacienţii obţinând răspuns complet.

Din punct de vedere oncologic, rezultatul are o valoare impresionantă, prin posibilitatea creșterii calităţii vieţii la acești pacienţi, existând potenţialul ca aceștia să nu mai necesite radioterapie sau chirurgie, ambele metode având riscul asociat de pierdere a funcţiei sfincteriene, de reducere a volumului vezicii urinare și de afectare a funcţiei sexuale, printre altele.

O urmărire pe termen lung și o populaţie mai reprezentativă sunt necesare pentru confirmarea acestor rezultate, dar viitorul pare a fi foarte promiţător. Tot în scop neoadjuvant, trialul VOLTAGE a urmărit eficienţa nivolumab la pacienţii cu cancer rectal avansat.

În acest trial, imunoterapia a fost folosită în mod secvenţial, după chimio-radioterapie. S-au administrat cinci cicluri de nivolumab, ulterior s-a planificat chirurgia radicală, urmărindu-se rata de răspuns complet. Rata de răspuns complet a fost de 30% la populaţia MSS și de 60% la populaţia MSI-H. În concluzie, o astfel de abordare pare extrem de eficientă.

Citiți și : Sindromul VEXAS, o entitate complexă

Terapii moderne în cancerele colorectale (2) - Cancerele cu mutație BRAF

Material preluat din volumul &bdquo;Terapii moderne în cancer 2022” editat de &bdquo;Viaţa Medicală”

Acasă » EDUCAȚIE » Ars Medici

Terapii moderne în cancerele colorectale (1)

Abonează-te la Viața Medicală!

Abonează-te la Viața Medicală