A doua cea mai frecventă neoplazie hematologică, mielomul multiplu (MM), care totalizează aproximativ 1% dintre toate malignităţile, se caracterizează prin proliferarea aberantă a plasmocitelor maligne la nivel medular. Categoria cea mai afectată de această boală este reprezentată de vârstnici, cu o incidenţă anuală de 5-6 cazuri la 100.000 de locuitori.

Ultimele două decenii au însemnat aprobarea a zece noi agenţi terapeutici din patru clase diferite pentru tratamentul MM. Dezvoltarea noilor terapii a dus la schimbarea paradigmei de tratament pentru această patologie.

Ghidurile terapeutice în vigoare (ESMO) recomandă ca tratamentul pacienților nou diagnosticați cu MM simptomatic să cuprindă o fază de inducție, urmată de autotransplant de celule stem (ASCT) pentru pacienții eligibili, la care se poate adăuga tratament de întreținere. Recomandările sunt ca inducția să cuprindă triplă terapie, care constă într-un inhibitor de proteazom și dexametazonă, la care se adaugă un al treilea agent terapeutic, reprezentat de imunomodulatori sau de un agent chimioterapic. Pentru următoarele linii de terapie ghidurile recomandă utilizarea unei clase noi de agenți antitumorali, la care pacientul nu a fost expus în liniile anterioare, având la bază inhibitori de proteazom, agenți imunomodulatori sau anticorpi monoclonali. Principalele grupe de terapii inovatoare care stau la baza tratamentului modern al pacientului cu MM cuprind inhibitorii de proteazom, agenții imunomodulatori, anticorpii monoclonali și inhibitorii de histon-deacetilază. În ultimii ani se fac eforturi și pentru extinderea utilizării terapiei CAR-T pentru această patologie.

       În numărul trecut am prezentat primele două clase de noi agenţi terapeutici descoperiţi:

1 – inhibitorii de proteazom, IP (Bortezomib, Carfilzomib și Ixazomib) și

2 – agenţii imunomodulatori, IMiD (Thalidomida, Lenalidomida și Pomalidomida).

3. Anticorpii monoclonali

        Anticorpii monoclonali au revoluţionat tratamentul în MM, oferind rezultate promiţătoare atât în prima linie de tratament, cât și pentru pacienţii cu MM recăzut/refractar. Până la momentul actual, ţintele de interes pentru dezvoltarea anticorpilor monoclonali sunt reprezentate de CD38 și anti-SLAMF7 (signaling lymphocytic acti­vation molecule family member 7). Daratumumab și Elotuzumab sunt agenţii aprobaţi de FDA la acest moment pentru tratamentul pacienţilor cu MM. În România, Daratumumab, anticorp monoclonal anti-CD38, este aprobat în cazul pacienţilor recăzuţi care au primit cel puţin o linie anterioară de tratament, sau în asociere cu combinaţia VMP (Bortezomib, Melphalan, Dexametazonă) pentru pacienţii noneligibili pentru transplant autolog de celule stem (ASCT).

3.1 Daratumumab

        Daratumumab este un anticorp umanizat IgG1 care are ca ţintă CD38, marker celular de suprafaţă exprimat universal, uniform, la nivelul plasmocitelor și în număr relativ mic pe limfocitele sănătoase. CD38 este o glicoproteină transmembranară implicată în reglarea semnalizării mediate de calciu, cu rol în declanșarea apoptozei, a supravieţuirii și a proliferării celulare. Markerul CD38 joacă un rol important și în adeziunea celulară, mediind astfel interacţiunea dintre plasmocitul malign și micromediul tumoral. Daratumumab își exercită activitatea antitumorală prin citotoxicitate anticorp dependentă, punând în contact porţiunea sa Fc cu limfocitele NK. Determină fagocitoză macrofagică dependentă de anti­corpi, citotoxicitate dependentă de anticorpi, apoptoză directă și are efect imunomodulator prin depleţia limfocitelor T supresoare care exprimă CD38. Daratumumab a fost aprobat FDA în anul 2015, când și-a dovedit eficacitatea în studiile clinice atât în monoterapie, cât și în combinaţii terapeutice cu inhibitori de proteazom sau cu imunomodulatori.

        Primele studii clinice, GEN501 și SIRIUS, au oferit datele clinice preliminare legate de eficienţa și siguranţa administrării de Daratumumab la pacienţii pretrataţi anterior. Daratumumab în monoterapie a produs un ORR (overall response rate) de 30% la pacienţii cu MM recăzut/refractar, în timp ce asocierea de Bortezomib sau Lenalidomidă la această combinaţie a dus la un ORR de 83%, respectiv de 93% pentru același subgrup de pacienţi. Beneficiul adăugării Daratumumab la regimurile terapeutice existente, în special în combinaţie cu Lenalidomidă sau Bortezomib, este susţinut de studiile clinice desfășurate. Dovezi pentru eficienţa combinaţiilor cu Bortezomib au fost oferite de studiul CASTOR (Daratumumab-Bortezomib-Dexametazonă vs. Bortezomib-Dexametazonă), în timp ce combinaţia cu Lenalidomidă a fost validată în cadrul trialului clinic POLLUX (Daratumumab-
Lenalidomidă-Dexametazonă vs. Lenalidomidă-Dexametazonă). Combinaţia Daratumumab-Pomalidomidă-Dexametazonă a fost validată de trialul EQUULEUS, care a arătat o rată de răspuns globală de 60% la pacienţii cu MM recăzut/refractar.

        Combinaţia Daratumumab- Carfilzomib-Dexametazonă a fost evaluată în studiul clinic CANDOR și arată rezultate promiţătoare. Evaluarea combinaţiilor pe bază de Daratumumab la pacienţii nou diagnosticaţi a fost evaluată în cadrul studiilor clinice ALCYONE și MAIA, unde regimurile Dara-RD și DARA-VMP au arătat rezultate promiţătoare. Datele clinice susţin faptul că Daratumumab a prezentat efecte sinergice, în special la pacienţii cu răspunsuri suboptimale sau refractari la tratamentul cu Lenalidomidă și Bortezomib, sugerând faptul că Daratumumab poate reinduce sensibilitatea plasmocitelor maligne la tratament. Lenalidomida, în particular, poate augmenta eficacitatea Daratumumab prin citotoxicitate mediată de anticorpi, prin stimularea limfocitelor NK și prin fagocitoză indusă de macrofage.

        Reacţiile adverse principale non-hematologice sunt reprezentate de cele infuzionale și infecţiile de căi aeriene superioare. Din punct de vedere hematologic, Daratumumab poate determina anemie, trombocitopenie și neutropenie.

3.2 Elotuzumab

        Elotuzumab este un anticorp monoclonal umanizat IgG1 care are ca ţintă SLAMF7, glicoproteină exprimată pe suprafaţa celulelor plasmocitare și a limfocitelor NK. Elotuzumab își exercită efectele antimielomatoase determinând citotoxicitate dependentă de anticorpi și având efecte stimulatorii asupra limfocitelor NK.

        Elotuzumab a fost aprobat FDA în anul 2015 ca urmare a datelor provenite din cadrul studiului clinic de fază 3 ELOQUENT 2, care a evaluat eficacitatea Elotuzumab-Lenalidomidă-Dexametazonă versus Lenalidomidă-Dexametazonă la pacienţii cu MM recăzut/refractar care au primit anterior una-trei linii de terapie. Combinaţia Elotuzumab-Lenalidomidă-Dexametazonă a avut rate de răspuns de 79% pentru pacienţii cu MM recăzut/refractar și o supravieţuire globală de 70,6 luni, cea mai lungă de până acum înregistrată pentru un anticorp monoclonal. În 2018, FDA a extins aprobarea pentru combinaţia Elotuzumab-Pomalidomidă-Dexametazonă.

        Elotuzumab nu și-a dovedit eficacitatea în monoterapie la pacienţii cu MM pluritratat, dar Lenalidomida îi potenţează eficacitatea, având acţiune sinergică prin creșterea sintezei de citokine (IL-2, TNF-alfa) și stimulând activitatea limfocitelor NK asupra plasmocitelor maligne. Reacţiile adverse frecvente sunt reprezentate de reacţii infuzionale, tulburări electrolitice, infecţii de căi respiratorii, iar din punct de vedere hematologic, trombocitopenie și leucopenie.

4. Inhibitori de histon deacetilază

        Inhibitorii de histon deacetilază (HDAC) sunt agenţi antitumorali care blochează acţiunea enzimei HDAC. Aceasta este implicată în acetilarea proteinelor histonice și non-histonice cheie, ducând la proliferarea aberantă malignă și inhibând apoptoza. Modificările epigenetice stau și la baza progresiei și evoluţiei clonale în MM, determinând acetilarea reziduurilor de lizină de la nivelul proteinelor cu rol antitumoral, incluzând supresori tumorali ca p53, STAT3 și NF-kB. Inhibitorii de HDAC determină relaxarea cromatinei prin deacetilarea resturilor de lizină de la nivelul proteinelor histonice și non-histonice, permiţând activarea transcripţiei și creșterea sintezei proteinelor cu rol în blocarea ciclului celular și apoptoza plasmocitelor maligne. Până la momentul actual au fost dezvoltaţi patru inhibitori de HDAC, Panobinostat fiind singurul agent din această clasă aprobat pentru tratamentul pacienţilor cu MM. Asocierea la inhibitorii de HDAC de imunomodulatori sau inhibitori de proteazom a dus la rezultate antitumorale semnificative, permiţând utilizarea acestei clase de medicamente în tratamentul pacienţilor cu MM recăzut/refractar.

4.1 Panobinostat

        Este un inhibitor de deacetilază neselectiv aprobat de FDA în februarie 2015 pentru tratamentul pacienţilor cu MM recăzut/refractar, pentru pacienţii care au avut cel puţin două linii anterioare de tratament. Eficienţa Panobinostat a fost demonstrată în cadrul studiului clinic de fază 3 PANORAMA-1, unde a fost evaluată combinaţia Panobinostat-Bortezomib și Dexametazonă vs. Bortezomib-Dexametazonă pentru pacienţii cu MM recăzut/refractar pluritrataţi. Superioritatea s-a înregistrat atât în ceea ce privește perioada de supravieţuire liberă de progresia bolii (PFS) (11,9 luni vs. 8,08 luni), cât și a supravieţuirii globale (OS) (33,6 luni vs. 30,9 luni). La momentul actual, Panobinostat este aprobat pentru utilizarea în combinaţie cu Bortezomib și Dexametazonă la pacienţii care au primit cel puţin două linii anterioare de terapie, incluzând un IP și IMiD.

        Efectele adverse principale non-hematologice includ sindromul diareic, aritmiile cardiace și prelungirea intervalului QT, neuropatia periferică, în timp ce trom­bocitopenia a fost cel mai important efect advers non-hematologic.

5. CAR-T cell

        La momentul actual există peste 50 de studii clinice, desfășurate în special în China și SUA, care evaluează diferite tipuri de CAR-T în tratamentul pacienţilor cu MM, numărul de centre din Europa implicate în dezvoltarea acestui tip de terapie novativă fiind limitat. Din punct de vedere al mecanismului de inginerie genetică utilizat, limfocitele T ale donatorului sunt recoltate și prelucrate pentru a dezvolta un receptor antigenic himeric (chimeric antigen receptor, CAR). CAR-urile sunt receptori obţinuţi sintetic, integraţi printr-un domeniu extracelular la receptorul limfocitelor T (TCR). Până la momentul actual, două tipuri de CAR-T anti CD-19 au primit aprobarea FDA și EMA pentru tratamentul LAL și limfomului difuz cu celulă mare B, pentru care s-au obţinut răspunsuri complete persistente.

        În ceea ce privește MM, cele mai bune rezultate au fost obţinute cu CAR-T obţinute autolog, împotriva antigenului B de maturaţie (B cell maturation antigen BCMA), deși până la momentul actual FDA nu a aprobat niciun produs. Alte potenţiale ţinte evaluate în studiile clinice includ CD38, CD138, CD19 sau Ig kappa. BCMA este un marker de suprafaţă implicat în supravieţuirea și proliferarea plasmocitelor maligne și utilizat în dezvoltarea CAR-T datorită expresiei sale înalte la suprafaţa celulelor plasmocitare și în număr limitat la nivelul ţesuturilor sănătoase. BCMA este o glicoproteină transmembranară care face parte din superfamilia receptorilor TNF. Are rol în diferenţierea limfocitelor B în plasmocite, supravieţuirea și proliferarea acestora. Există 53 de trialuri clinice care evaluează dezvoltarea de CAR-T împotriva BCMA, dar, deși răspunsul la tratament este promiţător, până la momentul actual utilizarea este limitată de reacţiile adverse importante și de lipsa obţinerii unui răspuns susţinut la tratament.

        Limitările utilizării CAR-T sunt reprezentate și de scăderea expresiei antigenului-ţintă la nivelul suprafeţei celulare, mecanism observat și în cazul CAR-T anti-CD-19. În cazul pacienţilor cu MM s-a observat scăderea sau pierderea expresiei BCMA la nivelul celulelor plasmocitare reziduale, cel mai probabil ca urmare a mecanismului de evoluţie clonală.

        Reacţiile adverse asociate cu utilizarea celulelor CAR-T includ sindromul de eliberare de citokine, neurotoxicitatea (delirium, sindrom confuzional, encefalopatie) și toxicitatea determinate de activarea limfocitelor T. Activarea și expansiunea celulelor CAR-T determină eliberarea de niveluri crescute de interferon gamma și de IL-6, ducând la apariţia simptomatologiei specifice sindromului de eliberare de citokine, care include febră, astenie, „flu-like”, până la hipotensiune, hipoxemie, disfuncţie de organ, CID și pancitopenie. Tratamentul cu corticosteroizi duce la scăderea intensităţii simptomelor în detrimentul eficienţei terapeutice CAR-T, astfel încât blocarea Il-6 cu anticorpul monoclonal Tocilizumab reprezintă tratamentul cel mai des utilizat pentru sindromul de eliberare de citokine sever. Neurotoxicitatea include simptome ca somnolenţă, confuzie, deficite focale, convulsii și edem cerebral. Mecanismul de apariţie pare să implice, de asemenea, nivelurile crescute de citokine inflamatorii la nivelul SNC, care determină creșterea permeabilităţii vasculare.

Citește și: Terapii moderne în mielomul multiplu (1)