Miastenia gravis este o boală autoimună caracterizată prin oboseală excesivă a musculaturii striate, cu caracter fluctuant, secundară blocării receptorilor de acetilcolină de către anticorpi circulanți. Este parte a unui grup de boli mediate imun ce afectează diverse componente ale sinapsei
neuromusculare, alături de sindromul miastenic Lambert-Eaton (în care sunt sintetizați anticorpi anticanale de calciu voltaj-dependente) și neuromiotonia sau sindromul Isaacs (caracterizat prin hiperexcitabilitate nervoasă periferică, cauzată de anticorpii anticanale de potasiu voltaj-dependente) (fig. 1).
Prevalența bolii în Europa și SUA este de aproximativ 20 de cazuri la 100.000 de locuitori, cu o incidență anuală de unul–două cazuri noi la 100.000 de locuitori. S-a observat o asociere frecventă cu alte afecțiuni autoimune sau cu istoric familial de afecțiuni autoimune, precum lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă, tiroidită autoimună, vitiligo, neuromielită optică etc. Cel mai frecvent sunt afectate femeile, raportul general femei-bărbați fiind de 3:2. Vârsta de debut are o distribuție bimodală, cu două vârfuri: între 20–30 de ani sunt afectate predominant femeile (asociată cu hiperplazia timusului), iar între 60–70 de ani, bărbații (asociată cu tumorigeneză timică și timoame).
Manifestările clinice constau în deficit motor fluctuant, agravat în a doua parte a zilei și la efort, ameliorat la repaus sau după administrare de medicație acetilcolinesterazică, cu distribuție variabilă, fiind afectată musculatura extrinsecă a globilor oculari, musculatura bulbară și cea a extremităților. Evoluția bolii este marcată de frecvente remisiuni și exacerbări, dar, odată cu avansarea bolii, simptomele sunt prezente încontinuu pe tot parcursul zilei, variind doar ca intensitate.
Mai mult de 50% din cazuri debutează cu afectarea musculaturii extraoculare, primele semne de boală fiind diplopia (orizontală sau verticală) și ptoza palpebrală, frecvent asimetrică, care se agravează la privirea susținută în sus și prin susținerea pasivă a pleoapei contralaterale (semnul cortinei). Aproximativ 15% din cazuri debutează cu forma bulbară, prezentând slăbiciune a mușchilor masticatori și a musculaturii orofaringiene. Astfel, acești pacienți prezintă tulburări de masticație (în cazuri severe nu mai pot închide gura, susținându-și bărbia cu mâna), dizartrie, disfonie (cu hipofonie) și disfagie. Afectarea musculaturii faciale se manifestă prin facies inexpresiv, lipsa zâmbetului și imposibilitatea suflatului sau a fluieratului. Mușchii flexori și extensori cervicali sunt, de asemenea, frecvent afectați. Greutatea capului poate depăși forța extensorilor, în special în a doua parte a zilei, rezultând astfel așa-numitul „dropped-head syndrome”, în care pacientul nu mai reușește să își țină capul în poziție verticală, rezultând o poziție vicioasă în flexie forțată. Slăbiciunea musculaturii membrelor în miastenie este predominant proximală, asemănătoare afectării din miopatii. Afectarea mușchilor respiratori atrage după sine imposibilitatea de a tuși și riscul aspirației lichidelor și a alimentelor, în cazuri severe putând culmina cu insuficiență respiratorie severă, amenințătoare de viață, situație numită „criză miastenică”.
Fatigabilitatea este un element clinic cheie în recunoașterea acestei afecțiuni. La examenul neurologic, aceasta poate fi pusă ușor în evidență rugând pacientul să privească repetat în sus sau să efectueze anumite exerciții, precum ridicări de brațe sau genuflexiuni. Reflexele osteotendinoase sunt întotdeauna normale și nu există tulburări de sensibilitate.
Diagnosticul miasteniei gravis se bazează pe o anamneză riguroasă și pe examenul clinic neurologic, cât și pe anumite teste clinice, paraclinice și de laborator. Testele clinice se pot efectua și la patul pacientului, acestea fiind „testul cu gheață” și testul diagnostic cu inhibitor de acetilcolinesterază (edrofoniu sau neostigmină). Testul cu gheață se folosește pentru formele clinice oculare ale miasteniei gravis și se realizează prin aplicarea unei comprese cu gheață pe pleoapa afectată timp de circa două minute, un test pozitiv constând în ridicarea cu minimum 2 mm a pleoapei. Acest fapt este explicat prin faptul că temperatura scăzută inhibă activitatea acetilcolinesterazei, împieducând astfel degradarea acetilcolinei de la nivelul fantei sinaptice. Pentru testul cu neostigmină (se utilizează fiole de 1 ml, 0,5mg/ml) se injectează una–două fiole intramuscular, iar după 20–30 minute se poate observa o ameliorare a simptomatologiei (remiterea ptozei palpebrale, normalizarea oculomotricității, creșterea forței musculare la nivelul membrelor). Un test pozitiv prezintă sensibilitate diagnostică înaltă, de aproximativ 90%.
Anticorpii antireceptor de acetilcolină sunt prezenți la circa 85% din pacienții cu miastenie, dozarea acestora având o sensibilitate de 80–90% pentru detectarea miasteniei gravis generalizate. Dintre pacienții seronegativi, aproximativ 40% prezintă anticorpi anti-MuSK (tirozin-kinaza specifică mușchiului), ceilalți prezentând fie anticorpi cu afinitate scăzută, nedectabili prin metode standard, fie alte tipuri de anticorpi îndreptați împotriva unor proteine musculare, precum titina, receptorii rianodinici etc.
Studiile electrofiziologice joacă un rol major în diagnosticul miasteniei, întrucât pun în evidență un element patognomonic la stimularea nervoasă repetitivă, și anume decrementul amplitudinii potențialului de acțiune muscular după cinci–șase stimulări seriate cu o frecvență de 3 Hz. Decrementul dispare la administrarea de neostigmină sau edrofoniu (fig. 2). Testul are o sensibilitate de 80% pentru detectarea miasteniei generalizate și de 30% pentru miastenia oculară. Pentru a crește sensibilitatea diagnostică se poate efectua un examen electromiografic de fibră musculară unică (single-fiber EMG), care pune în evidență fenomenul de „jitter” (aspect „tremurat” cauzat de variabilitatea intervalului între stimulare și depolarizare a unei singure fibre musculare sau a două fibre ce aparțin aceleiași unități motorii – sensibilitate >90%).
Investigațiile imagistice, precum tomografia computerizată sau imagistica prin rezonanță magnetică, joacă un rol important în măsurarea dimensiunilor timusului și diagnosticarea unei patologii tumorale ale acestuia, dar stabilesc și impactul asupra organelor din jur. Majoritatea pacienților miastenici care prezintă anticorpi antireceptor de acetilcolină asociază și o patologie a timusului, circa 65% prezentând hiperplazie timică, iar 10%., timom. Patologia timică este important de diagnosticat, întrucât de cele mai multe ori boala se ameliorează sau chiar dispare după timectomie.
Un alt aspect important în diagnosticul și managementul miasteniei îl reprezintă probele ventilatorii, efectuate înainte și după administrarea de neostigmină sau edrofoniu, cu rol în depistarea unui eventual deficit la nivelul mușchilor inspiratori, precum și în evaluarea funcției tiroidiene, întrucât miastenia gravis se asociază frecvent cu disfuncție tiroidiană, iar aceasta poate agrava sindromul miastenic.
Tratamentul miasteniei poate fi simptomatic (inhibitori de acetilcolinesterază), „de salvare” (schimb plasmatic și imunoglobuline administrate intravenos), imunomodulator cronic (corticosteroizi, imunosupresoare) și chirurgical (timectomie prin sternotomie sau endoscopică).
Tratamentul simptomatic constă în administrarea de inhibitori de acetilcolinesterază per os, medicamentul de elecție fiind piridostigmina (comprimate de 60 mg), administrată în doze cuprinse între 120–600 mg/zi, în trei–șase prize, în funcție de răspunsul individual la tratament. Reacțiile adverse care pot apărea sunt cele muscarinice (bradicardie, sincopă, mioză, greață, crampe abdominale, diaree) sau nicotinice (crampe, fasciculații musculare). Pentru contracararea reacțiilor adverse muscarinice se poate administra propantelină (15 mg de trei ori pe zi), drotaverină, loperamid. Pentru reacțiile adverse severe cauzate de supradozaj se administrează atropină.
Dacă răspunsul clinic nu este satisfăcător, se adaugă corticoterapia, preferându-se inițial doze mici (10 mg prednison sau 8 mg metilprednisolon), pentru a evita exacerbările bolii, care apar la circa jumătate din pacienți dacă se administrează doze mari de glucocorticoizi. Astfel, se administrează inițial 10–20 mg prednison și se va crește doza cu 10 mg săptămânal, până la ameliorarea semnificativă a simptomatologiei. Ulterior se încearcă scăderea progresivă, lentă, a dozelor sau instituirea unui regim alternativ de administrare, pentru a evita complicațiile pe termen lung ale tratamentului cortizonic (hipertensiune arterială, creștere în greutate, hiperglicemie, osteoporoză, ulcer gastroduodenal, necroză aseptică de cap femural, episoade psihotice etc.).
Agenții imunosupresori (azatioprina, micofenolat mofetil, ciclosporina A, ciclofosfamida, metotrexat) prezintă avantajul scăderii dozelor de cortizon, diminuând riscurile pe termen lung ale corticoterapiei, însă au dezavantajul de a intra foarte greu în acțiune, motiv pentru care tratamentul trebuie suprapus inițial corticoterapiei.
Timectomia este indicată în cazul timoamelor (indiferent de gradul de severitate a bolii), la toți pacienții cu vârsta sub 60 de ani cu forme generalizate de boală, care prezintă anticorpi antireceptor de acetilcolină, aceasta prezentând o rată de remisiune de aproximativ 34% și o rată de ameliorare de circa 32%.
Netratată, miastenia gravis are o evoluție variabilă, inițial cu fluctuații ale simptomatologiei, perioade de exacerbare și ameliorare, dar spre final cu tendință de agravare progresivă și prezența continuă a simptomatologiei miastenice, ulterior cu instalarea insuficienței respiratorii și exitus. Exacerbările pot fi declanșate de: infecții, intervenții chirurgicale, stres, căldură excesivă, sarcină, hipertiroidie, dezechilibre electrolitice și unele medicamente. Este important de menționat că anumite grupe de medicamente pot declanșa sau pot agrava o exacerbare a simptomatologiei, astfel încât acești agenți terapeutici trebuie evitați la pacienții care suferă de
miastenia gravis (tabelul 1).
Agravările apar frecvent în primii ani de boală, cele foarte severe, fiind numite „crizele miastenice”. Factorul de confuzie în conduita terapeutică a acestei boli constă în faptul că aceste crize miastenice au un tablou clinic foarte asemănător aceluia determinat de excesul de medicație anticolinesterazică, așa-numita „criză colinergică”. Este foarte important să se facă distincția între aceste două entități, întrucât, cu excepția faptului că ambele necesită suport ventilator, conduita terapeutică este diferită (în „criza miastenică” se administrează anticolinesterazice, imunoglobuline intravenos sau se efectuează schimb plasmatic, în timp ce în „criza colinergică” se reduce medicația anticolinesterazică și se administrează bronhodilatatoare anticolinergice și atropină) (tabelul 2).
