Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Tratamentul Hepatitei B de la lamivudină la interferon pegilat şi analogi nucleozidici sau nucleotidici

Viața Medicală
Dr. Laura ILIESCU miercuri, 16 mai 2012
Viața Medicală
Dr. Laurenţiu MICU miercuri, 16 mai 2012
Viața Medicală
Prof. dr. Mihai VOICULESCU miercuri, 16 mai 2012
Viața Medicală
Dr. Andreea RĂDĂŞAN miercuri, 16 mai 2012

Tratamentul infecţiei cu virusul hepatitic B a făcut progrese remarcabile în ultimii ani. O incursiune detaliată în istoria sa, de la lamivudină la interferon pegilat şi analogi nucleozidici sau nucleotidici, este realizată de dnele dr. Andreea Rădăşan, dr. Laura Iliescu şi dnii dr. Laurenţiu Micu şi prof. dr. Mihai Voiculescu.

 

     Istoria tratamentului infecţiei cu virus hepatitic B (VHB) este strâns legată de istoria virusului hepatitic B. Descoperit în 1956 prin evidenţierea AgHBs, virusul hepatitic B a fost identificat, câţiva ani mai târziu, la microscopia electronică sub forma particulei Dane. În următorii ani, s-au putut stabili cu precizie ciclul de viaţă al virusului şi semnificaţia markerilor virali privind evoluţia bolii şi riscul de cronicizare. Omul este principala gazdă, iar ficatul este principalul organ în care VHB se multiplică. Pătrunderea VHB în organism se face pe cale parenterală şi principalul organ ţintă este ficatul, întrucât hepatocitele au cea mai mare densitate de receptori pe care se fixează VHB şi cea mai mică densitate de HLA, astfel încât hepatocitele găzduiesc cea mai ridicată cantitate de VHB cu cea mai redusă posibilitate de eliminare imuno­logică a virusului. În afara ficatului, şi alte organe – ca de exemplu splina, intestinul subţire – sunt considerate ţinte şi devin sanctuare extrahepatice unde virusul se fixează şi se replică. Odată pătruns în hepatocite, VHB îşi desface mantaua, eliberează nucleocapsida, evidenţiază revers-trans­criptaza şi începe replicarea. Spre deosebire de virusul hepatitic C (VHC), VHB pătrunde în nucleu şi aici continuă ciclul de replicare şi de stocare a informaţiei ge­netice sub formă de cccDNA. În nucleu, VHB codifică şi arhivează informaţia genetică şi, independent de procesul de arhivare, pătrunde în ge­no­mul celulei gazdă, pe care îl dezorganizează, uneori cu efecte oncogene.
     În fiecare din etapele de replicare a VHB, exceptând forma cccDNA, se poate interveni terapeutic. Fapt remarcabil, spre deosebire de virusul hepatitic C, în infecţia VHB dispunem de un vaccin eficient, cu protecţie de 95–96%. Introducerea vaccinului a condus la scăderea incidenţei şi a prevalenţei infecţiei VHB în întreaga lume, rămânând însă importante rezervoare de purtători aparent sănătoşi sau bolnavi şi care necesită tratament antiviral.
     Primul antiviral anti-VHB administrat a fost interferonul, în 1996. Ulterior, s-au introdus şi dezvoltat analogii de nucleoz(t)ide, în prezent fiind disponibile cinci substanţe cu efect antiviral dovedit.

Interferonul

     Interferonul este primul antiviral utilizat în terapia hepatitei cronice VHB. A fost introdus în 1981, iar in 2001 a fost aprobat interferonul pegylat.
     Inteferonul a are efecte antivirale, antiproliferative şi imunomodulatoare, demonstrându-se că induce supresia replicării virale şi remisiunea bolii hepatice. Este tratamentul de primă linie pentru pacienţii tineri, cu viremii mici, dar transaminaze crescute, în cirozele compensate şi pentru virusurile B cu genotip A sau B.
     Dezavantajele acestei terapii constau în administrarea injectabilă, neplăcută uneori pentru pacient, reacţii adverse frecvente şi, nu în ultimul rând, preţul foarte mare.
     În 2005, a fost realizat un studiu, pe un lot de 814 pacienţi cu AgHBe pozitiv. Un lot de pacienţi a fost tratat cu peginterferon, un al doilea lot cu lamivudină şi un al treilea lot cu lamivudină şi peginterferon. Concluzia studiului a fost că, la sfârşitul săptămânii 72, pacienţii trataţi cu peginter­feron aveau toţi parametrii urmăriţi (nivelul ADN-VHB, seroconversia AgHBe, ni­velul transaminazelor) net superiori celor trataţi cu lamivudină, iar biterapia peginter­feron plus lamivu­dină nu a adus beneficii considerabile. În prezent, peginterferonul rămâne terapia de bază în infecţia cu VHB la pacienţii tineri, cu viremii scăzute şi genotip VHB tip A.

Lamivudina

     Lamivudina a fost aprobată în tratamentul infecţiei cu VHB în 1998. Este primul medicament cu administrare orală \n tratamentul acestei infecţii. Este un analog de nucleoz(t)ide şi acţionează prin inhibarea ADN-sintetazei. Este foarte bine tolerat de pacient, nu are efecte adverse notabile şi are un preţ scăzut.
     Principalul dezavantaj al acestei terapii este dezvoltarea rapidă a rezistenţei din cauza unui prag scăzut al rezistenţei primare. Astfel, 23% din pacienţii trataţi dezvoltă rezistenţă în domeniul YMDD al ADN-polimerazei (codonul rtM204V/I/S) la un an de terapie, crescând la 46% la doi ani, 55% la trei ani şi 65–71% la patru şi cinci ani, aceste valori modificându-se în funcţie de zona geografică.
     Riscul de a dezvolta rezistenţă la lamivudină este direct proporţional cu nivelul viremiei. Pacienţii cu nivelul ADN-VHB mai mic de 200 copii/ml după şase luni de tratament au risc de a dezvolta rezistenţă de numai 8,3%, comparativ cu 60% pentru cei cu viremii mai mari de 200 copii/ml.
     Doza recomandată este de 100 mg/zi la pacienţii cu funcţie renală normală şi terapia trebuie continuată până la seroconversia AgHBe. Astăzi, lamivudina este recomandată în tratamentul cirozelor hepatice, infecţia VHB stadiul Child B sau C, la pacienţii cu boli oncologice sau hematologice maligne, precum şi la pacienţii vârstnici.

Adefovirul

     Adefovir dipivoxil este analog de nucleoz(t)ide aprobat în tratamentul infecţiei VHB în 2002. Acţioneaza prin inhibarea ADN polimerazei şi se administrează \n doze de 10 mg/zi. Este util la pacienţii naivi tera­peutic, dar şi la cei care au urmat tratament cu lamivudină şi au dezvoltat rezistenţă, precum şi la pacienţii AgHBe pozitiv cu niveluri scăzute ale ADN-VHB, în terapia de lungă durată, adefovirul poate induce toxicitate renală. Adefovirul rămâne indicaţia de bază la pacienţii care au urmat tratament cu lamivudină şi au dezvoltat rezistenţă la acesta.

Entecavirul

     Entecavirul a fost aprobat în SUA în 2005 iar în Europa (şi în România) în 2007. Este, de asemenea, un analog de nucleoz(t)ide. Într-un studiu cu entecavir, în săptămâna 96, 80% din pacienţii trataţi aveau niveluri nedetectabile ale vire­miei, faţă de numai 30% din pacienţii trataţi cu lamivudină. Totodată, rata seroconversiei AgHBe ajunge la 31% în săptămâna 96, faţă de 26% la pacienţii trataţi cu lamivudină.
     Entecavirul a fost aprobat pentru tratamentul pacienţilor cu rezistenţă la lamivudină, fiind al doilea medicament cu această caracteristică, după adefovir. La pacienţii trataţi cu entecavir, nu a fost depistat niciun caz de rezistenţă în primii doi ani de tratament, iar printre pacienţii cu rezistenţă la lamivudină, riscul de a dezvolta rezistenţă la entecavir este de 6% în primul an şi de 9% în al doilea an. Este recomandat în tratamentul infecţiei cronice VHB cu AgHBe pozitiv şi în­căr­că­tură virală mare, se administrează în doză de 0,5 mg/zi (1 mg/zi la pacienţii cu rezistenţă la lamivudină).

Tenofovirul

     Tenofovirul este tot un agent nucleoz(t)idic, cu structură similară celei a adefovirului, fiind diferit de acesta printr-o singură grupare metil. A fost aprobat pentru tratamentul infecţiei HIV în 2002 şi pentru tratamentul infecţiei VHB în 2008. Studii clinice au arătat că, la 48 de săptămâni de terapie cu tenofovir, nivelul ADN-VHB a fost nedetectabil la 76% din subiecţii AgHBe pozitiv şi 93% la cei AgHBe negativ.

Discuţii

     Entecavirul şi tenofovirul sunt antivirale de primă linie în infecţia VHB, fără risc de a dezvolta rezistenţă şi cu o rată crescută de seroconversie, atât în sistemul antigenic „e“, cât şi în sistemul antigenic „s“.
     În cadrul terapiei cu analogi nucleozidici sau nucleotidici (NUC), se ridică următoarele probleme: durata crescută a trata­men­tului, uneori luni sau ani până la seroconversie; efectele secundare posibile; costurile ridicate ale tratamen­tului şi monitorizării. Principalele efecte adverse ale analo­gilor sunt legate de nefrotoxicitate (observată uneori la ade­fovir şi tenofovir, dar sub 1–2%), precum şi de inducerea acidozei lactice. Monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor funcţiei tubului proximal (glicozurie, albuminurie, fosfaturie) permite depi­starea precoce a modificărilor funcţionale nefrologice, care sunt reversibile. Experienţa Centrului de Medicină Internă şi Nefrologie din Institutul Clinic Fundeni, de peste 400 de pacienţi, ne-a arătat că nu se întâlnesc efecte nefrologice la entecavir, iar pentru adefovir şi tenofovir acestea sunt rare şi perfect reversibile.
     Privind importanţa terapiei combinate vs. mono­­terapie în infecţia VHB, date recente atrag atenţia că asocierea imunomodulatoarelor cu efect antiviral cu NUC, cu efect direct antiviral, dă rezultate mai bune în ceea ce priveşte negativarea viremiei şi seroconversia AgHBs, faţă de monoterapia cu interferon sau cu NUC. Explicaţia fenomenului constă în faptul că, pentru eliminarea AgHBs şi apariţia anticorpilor anti-HBs, rolul cel mai important îl joacă stimularea răspunsului imun de către inter­feron. Pe baza acestei observaţii, se estimează că, în viitor, este puţin probabil să se renunţe la interferon în terapia VHB, astfel încât această terapie încă rămâne o opţiune tera­peutică importantă în tratamentul infecţiei VHB, sub formă de monoterapie sau, mai bine, de terapie combinată cu NUC.
     Ghidul german de tratament al infecţiei VHB are în vedere ca terapia de primă linie să fie peginterferon a2a, 180 µg/săptămână, cu control la patru şi 12 săptămâni. Scă­derea cu mai puţin de 1 log la patru săptămâni şi persis­tenţa la 12 săptămâni determină stoparea tratamentului cu pegin­ter­feron a2a. De asemenea, ghidul elaborat de American Association for the Study of Liver Diseases menţionează că, pentru pacienţii cu infecţie cronică VHB (AgHBe pozitiv sau negativ), terapia se poate face cu oricare dintre cele şapte substanţe antivirale, dar recomandabile sunt peginterferonul a2a, tenofovirul şi entecavirul.

Concluzii

            Tratamentul infecţiei VHB a făcut progrese remarcabile în ultimii ani şi, în prezent, opţiunile terapeutice existente reu­şesc să reducă rapid şi eficient încărcătura virală. Viremiile devin negative la numai două-patru săptămâni de la înce­perea tratamentului. La 8–10% din bolnavi, se produce dispariţia AgHBs şi seroconversia, cu apariţia anticorpilor anti-HBs. ¥inta finală a tratamentului o constituie eradicarea com­pletă a infecţiei, obiectiv irealizabil până în prezent, din cauza persistenţei în nucleul celular a formei de arhivare a informaţiei genomice cccDNA.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.