Tromboembolismul
venos
(TEV), termen care include tromboza venoasă profundă şi embolia pulmonară, este
o cauză majoră de mortalitate maternă. Triada Virchow, reprezentată de
hipercoagulabilitate, afectare vasculară şi stază venoasă, toate prezente în
sarcină, conferă un risc crescut femeilor gravide sau în post-partum.
Date
epidemiologice
În comparaţie cu femeile neînsărcinate,
gravidele au un risc de trei-patru ori mai mare de tromboembolism arterial şi
de cinci ori mai mare de tromboembolism venos (1). Post-partum, riscul este
chiar de 20 de ori mai mare (1). Prevalenţa evenimentelor tromboembolice în
sarcină este de aproximativ 2/1.000 de naşteri (1). Din acestea, 20% sunt
arteriale şi 80% venoase (1).
Factorii de risc pentru TEV sunt vârsta
peste 35 de ani, obezitatea (indicele de masă corporală mai mare de 30),
multiparitatea, istoricul familial sau personal de TEV sau trombofilie (2),
prezenţa protezelor valvulare cardiace. Între 15 şi 25% din evenimentele
tromboembolice din sarcină sunt de fapt recurenţe. În studii recente, incidenţa
recurenţei TEV la femeile care nu au fost anticoagulate a fost de 2,4–12,2%
(3); la cele care au primit tratament anticoagulant, rata recurenţei a variat
între 0 şi 2,4% (3). Alţi factori importanţi de risc sunt repausul prelungit la
pat (peste patru zile), deshidratarea, fumatul, anumite afecţiuni (insuficienţa
cardiacă congestivă, infecţiile severe, sindromul nefrotic, preeclampsia,
diabetul zaharat), dar şi intervenţiile chirurgicale (4). Naşterea prin
cezariană are un risc mai mare decât naşterea vaginală.
Studiile au arătat că aproximativ jumătate
din femeile gravide cu TEV au trombofilie, comparativ cu 10% în populaţia
generală (2). Datele disponibile nu recomandă screeningul general pentru
trombofilie, care nu este cost-eficient. Cu toate acestea, unii experţi susţin
testarea femeilor cu istoric personal sau familial de trombofilie sau tromboză
(5). În timpul sarcinii, rezultatele trebuie interpretate cu prudenţă,
deoarece nivelul proteinei S este în mod normal mai scăzut în al doilea
trimestru de sarcină. Sindromul nefrotic se asociază cu scăderea nivelului
antitrombinei, iar bolile hepatice scad nivelul proteinelor C şi S.
Sindromul anticorpilor antifosfolipidici,
cea mai frecventă formă de trombofilie în sarcină, este definit prin prezenţa anticorpilor
antifosfolipidici şi a uneia sau mai multor manifestări clinice, cel mai
frecvent tromboză sau avorturi recurente. Un test pozitiv pentru
anticoagulantul lupic sau titrurile moderat sau înalt crescute ale anticorpilor
IgG sau IgM anticardiolipină aduc confirmarea de laborator a sindromului
anticorpilor antifosfolipidici, dacă rezultatul repetat este pozitiv de două
ori la interval de şase săptămâni. Gravidele trombofilice au risc crescut de
complicaţii în sarcină (pierderea sarcinii, întârziere de creştere intrauterină,
ruptura de placentă).
Tromboza venoasă profundă apare cu frecvenţă
egală în oricare trimestru de sarcină şi în post-partum (6). În timpul
sarcinii, 78–90% din TEV apar la nivelul membrului inferior stâng, 72% în vena
iliofemurală, cu risc mare de embolizare (3). La femeile neînsărcinate, 55% din
TEV apar în membrul inferior stâng şi 9% în vena iliofemurală (2). Embolia
pulmonară este mai frecventă în perioada post-partum decât în timpul sarcinii,
în special după operaţia cezariană.
Diagnosticul TEV la femeia gravidă
Suspiciunea clinică este esenţială pentru
diagnosticul de TEV, deoarece multe din simptomele şi semnele clasice de TEV –
inclusiv edemul membrului inferior, tahicardia, dispneea, tahipneea – sunt
întâlnite în mod normal în sarcină. Cu toate acestea, gravidele cu manifestări
clinice sugestive de TEV trebuie investigate paraclinic pentru excluderea TEV.
Metodele de diagnostic al trombozei venoase
profunde la gravide sunt asemănătoare cu cele folosite la pacientele neînsărcinate.
La acestea, D-dimerii negativi în combinaţie cu un scor de probabilitate redus
au o valoare predictivă negativă de aproape 100%, dacă se utilizează o metodă
de detectare înalt sensibilă (ELISA) (7, 8). Totuşi, D-dimerii cresc progresiv
pe durata sarcinii normale, iar valorile considerate normale în funcţie de săptămâna
gestaţională nu sunt încă universal stabilite (9, 10). Recomandările curente
sugerează că D-dimerii trebuie folosiţi în combinaţie cu alte teste. Un
rezultat negativ al D-dimerilor poate fi util dacă rezultatul ecografiei
vasculare cu compresie este normal, în timp ce un rezultat pozitiv al
D-dimerilor impune teste diagnostice suplimentare (10).
Investigaţiile paraclinice utilizate pentru
stabilirea diagnosticului de tromboză venoasă profundă la femeile negravide
sunt venografia cu contrast, ultrasonografia cu compresie, pletismografia,
D-dimerii şi venografia cu rezonanţă magnetică nucleară. În suspiciunea de
tromboză venoasă profundă la gravidă, primul test diagnostic imagistic
recomandat este ecografia vasculară cu compresie a întregului membru inferior
(8). Un rezultat normal al ecografiei nu exclude tromboza venoasă profundă, de
aceea se recomandă repetarea investigaţiei la una-două zile şi apoi după o săptămână.
Dacă la ecografia cu compresie se suspectează tromboza iliacă, se poate
recomanda venografie sau rezonanţă magnetică.
Pacientele la care se suspicionează embolie
pulmonară, dar cu rezultate normale la ecografia cu compresie, necesită
continuarea investigaţiilor paraclinice. Pentru diagnosticul emboliei pulmonare
la femeile neînsărcinate, metodele folosite sunt angiografia pulmonară,
studiile ventilaţie-perfuzie, tomografia computerizată spirală, la care se
adaugă testarea D-dimerilor. Tomografia spirală este din ce în ce mai folosită
pentru diagnosticul emboliei pulmonare; are o sensibilitate foarte bună pentru
embolii pulmonari mari, centrali, şi mai puţin bună pentru embolii mici,
periferici.
Angiografia pulmonară computer tomografică
este necesară pentru elucidarea diagnosticului de embolie pulmonară la gravide.
Recomandarea acestor investigaţii poate fi dificilă, din cauza temerilor legate
de riscurile expunerii fătului la radiaţii ionizante, în special
oncogenicitatea şi teratogenicitatea. Majoritatea studiilor mari care au
examinat legătura dintre cancerele la copii şi expunerea la radiaţii in utero au raportat o creştere mică a
riscului relativ (între 1,2 şi 2,4) (11). Studiile care au cercetat potenţialul
teratogenic al expunerii la radiaţii in
utero nu au raportat o creştere a riscului de avort ori întârziere de creştere
intrauterină sau retardul mental, ci doar o creştere uşoară a anomaliilor
congenitale oculare (12).
Tratamentul TEV la femeia gravidă
Stabilirea diagnosticului de tromboză venoasă
profundă sau embolie pulmonară impune iniţierea tratamentului anticoagulant.
Principalele opţiuni terapeutice sunt heparinele cu greutate moleculară mică
(HGMM), heparina nefracţionată şi anticoagulantele orale.
Pacientele gravide au fost excluse din toate
trialurile clinice mari care au investigat diferite combinaţii terapeutice
pentru TEV acut. Deşi mulţi ani heparina nefracţionată a fost anticoagulantul
standard folosit în sarcină şi post-partum, ghidurile actuale recomandă HGMM
(13, 14). Avantajele HGMM sunt riscul mai mic de sângerare, farmacocinetica
predictibilă, riscul mai mic de trombocitopenie şi de fracturi în urma
osteoporozei induse de heparină. La femeile neînsărcinate, schemele terapeutice
cu HGMM pentru TEV acut sunt clar stabilite, iar dozele se stabilesc în funcţie
de greutatea corporală. Mai mult, s-a dovedit că tratamentul de lungă durată cu
HGMM este cel puţin la fel de eficient ca antagoniştii de vitamină K pentru
profilaxia TEV recurent. Totuşi, la gravide, tratamentul cu HGMM întâmpină mai
multe dificultăţi. În primul rând, nu se ştie exact dacă stabilirea dozelor
terapeutice de HGMM se poate face luând în considerare greutatea corporală
anterioară sarcinii sau dacă este necesară ajustarea permanentă a dozelor în
funcţie de modificarea greutăţii corporale pe parcursul sarcinii. În al doilea
rând, deoarece volumul de distribuţie al HGMM şi rata filtrării glomerulare se
modifică în al doilea trimestru de sarcină, nu ştim dacă administrarea de două
ori pe zi este preferabilă administrării unice.
Alegerea anticoagulantului optim pentru
tratamentul TEV la gravide trebuie să ia în calcul profilul de siguranţă (atât
pentru mamă, cât şi pentru făt), dar şi eficienţa acestuia. Heparina nefracţionată
şi HGMM nu traversează placenta şi sunt considerate sigure în sarcină, pe baza
numeroaselor studii observaţionale. Antagoniştii de vitamina K traversează
placenta, iar deficitul de vitamina K pe care îl induc la făt poate determina
embriopatie cumarinică, o afecţiune caracterizată prin hipoplazie nazală. Acest
efect teratogen apare numai dacă se administrează antagonişti de vitamina K în
săptămânile 6–12 de gestaţie (15). În ultimul trimestru de sarcină, datorită
riscurilor de sângerare la făt, în special în timpul naşterii, se recomandă
evitarea antagoniştilor de vitamina K.
Fondaparina este un nou inhibitor selectiv
de factor Xa folosit în tromboprofilaxie. Datele despre administrarea sa în
sarcină sunt însă insuficiente.
Referitor la durata tratamentului, datele
derivate din studiile pe femei neînsărcinate sugerează că anticoagularea
terapeutică după un prim episod de TEV trebuie continuată cel puţin şase luni
de zile. În sarcină, recomandările curente susţin o durată a tratamentului
între trei şi şase luni, incluzând şase săptămâni post-partum (16). Tratamentul
pe o durată mai lungă de 12 luni se recomandă femeilor cu TEV şi sindrom
antifosfolipidic şi celor cu trombofilie şi evenimente trombotice recurente.
Dozele terapeutice de heparină în sarcină
sunt:
• HGMM (enoxaparină) 1 mg/kgc s.c. la fiecare 12 ore.
• Heparina nefracţionată 5.000 UI i.v. doză de încărcare, apoi infuzie
continuă i.v. până la o doză de
30.000 UI/24 de ore sau 10.000 UI s.c.
la fiecare opt ore sau 20.000 UI s.c.
la fiecare 12 ore; se monitorizează APTT şi se ajustează doza pentru menţinerea
APTT de 1,5–2 ori mai mare decât valoarea de control. Terapia cu heparină
nefracţionată este urmată de tratament cu HGMM subcutanat.
Dozele profilactice de HGMM la gravide sunt
(14):
• greutate corporală normală: enoxaparină 40
mg/zi, dalteparină 5.000 UI/zi, tinzaparină 4.500 UI/zi;
• greutate corporală sub 50 kg: enoxaparină
20 mg/zi, dalteparină 2.500 UI/zi, tinzaparină 3.500 UI/zi;
• greutate corporală peste 90 kg: enoxaparină
40 mg la 12 ore, dalteparină 5.000 UI la 12 ore, tinzaparină 4.500 UI la 12
ore.
În ultima lună de sarcină, gravidele pot fi
convertite de la HGMM la heparină nefracţionată, deoarece aceasta are o durată
mai scurtă de acţiune şi risc mai mic de hemoragie în timpul naşterii. Naşterea
cezariană dublează riscul de TEV; pacientele cu cel puţin un factor de risc pot
fi candidate pentru tromboprofilaxie prin compresie pneumatică intermitentă,
heparină nefracţionată sau heparină cu greutate moleculară mică. Pacientele cu
factori de risc multipli pentru TEV ar trebui să primească tromboprofilaxie
atât prin compresie pneumatică intermitentă, cât şi cu heparină nefracţionată
sau HGMM. În absenţa factorilor de risc, nu se recomandă tromboprofilaxie
specifică după operaţia cezariană, cu excepţia mobilizării precoce (14).
Post-partum, decizia de tromboprofilaxie
depinde de tipul naşterii. La naşterea pe cale vaginală, în prezenţa a cel puţin
doi factori de risc, se recomandă tromboprofilaxie cel puţin până la externarea
din spital. La naşterea prin operaţie cezariană, în prezenţa a cel puţin un
factor de risc adiţional, se recomandă profilaxie cu HGMM sau heparină nefracţionată,
prima doză administrându-se la trei ore după operaţie (14). La femeile cu
factori majori de risc pentru TEV, se administrează HGMM la trei-patru ore
post-partum şi se continuă până la şase săptămâni.
