Utilizarea inhibitorilor cotransportorului 2 de sodiu–glucoză (SGLT2is) și a analogilor receptorului peptidei umane 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) a redus incidenţa evenimentelor majore cardiovasculare (CV) la diabetici.

Deși glucoza este o sursă-cheie de energie pentru celule, membrana lipidică a celulelor este impermeabilă la moleculele de glucoză hidrofile, făcând necesară prezenţa transportorilor de glucoză facilitanţi (GLUT) sau a cotransportorilor de sodiu-glucoză (SGLT), pentru ca glucoza să intre în celule. Rolul critic al rinichilor în reglarea și menţinerea homeostaziei glucozei a devenit recent o ţintă terapeutică la pacienţii cu DZ2. SGLT2, transportor exprimat aproape exclusiv în segmentul S1 din tubul proximal, determină 90% din reabsorbţia glucozei. Glucoza reziduală este reabsorbită de SLGT1, transportor localizat la sfârșitul pars convoluta și pars recta (segmente S2/S3) ale tubului proximal.

Complicaţiile cardiovasculare, prevenite cu inhibitori SGLT2 (SGLT2i)

În prezent, există patru SGLT2i (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin și ertugliflozin) aprobaţi de FDA pentru tratamentul DZ2. Din această clasă, empagliflozin are cea mai mare selectivitate pentru SGLT2 faţă de SGLT1. Potenţa lor hipoglicemiantă este însă modestă, SGLT2i fiind dovedit a reduce hemoglobina glicozilată cu numai 0,5-1% la pacienţii cu DZ2. Excreţia urinară a glucozei necesită o funcţie renală moderat conservată, de aceea SGLT2i sunt contraindicaţi la pacienţii cu o valoare estimată a vitezei de filtrare glomerulară (eGFR) <30 ml/min/1,73m2.

În 2015, studiul EMPA-REG (empagliflozin, rezultate cardiovasculare și mortalitate în diabetul zaharat de tip 2), efectuat pe 7.020 de pacienţi diabetici, a relevat o reducere cu 38% a deceselor de cauză CV încă de la începutul acestuia. O reducere de amploare similară a fost, de asemenea, raportată pentru decesul de orice cauză. Scăderea cu 35% a spitalizării pentru IC la pacienţii care au primit empagliflozin a sugerat că reducerile în mortalitatea CV și totală au fost mediate de efecte hemodinamice favorabile.

Efecte similare – o reducere de 14% a triadei infarct-accident vascular cerebral-deces de cauză CV – au fost, de asemenea, observate pentru canagliflozin, în studiul CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Cu toate acestea, efectele asupra mortalităţii CV și totale au fost atenuate statistic.

S-a observat o reducere mare a riscului de spitalizare pentru IC similar rezultatului EMPA-REG. Metaanalize ale studiilor din faza a II-a și a III-a susţin un efect de clasă al SGLT2is asupra complicaţiilor CV, atât pentru prevenţia primară, cât și secundară.

Interacţiuni cardiorenale în diabet și IC

Mecanismele de acţiune ale SGLT2is, în afara efectelor hipoglicemice, nu sunt pe deplin înţelese.

Fiziopatologia legăturii între DZ2 și IC este complexă și multifactorială, incluzând accelerarea aterosclerozei, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), afectarea procesării calciului în cardiomiocite, creșterea stresului oxidativ, fibrozei miocardice și disfuncţiei endoteliale, toate acestea ducând la IC fie cu deficit de umplere, fie cu scăderea fracţiei de ejecţie ventriculară.

Boala vaselor mici din diabet, atunci când implică microcirculaţia coronariană, contribuie, de asemenea, la dezvoltarea IC, deseori cu fracţie de ejecţie păstrată. IC, la rândul ei, contribuie la o stare de rezistenţă la insulină. În plus, mai mulţi agenţi antidiabetici (sulfoniluree, tiazolidindione) pot crește riscul pentru dezvoltarea IC la pacienţii cu DZ2.

Impactul pe sistemul cardiovascular

SGLT2i reduc atât TAs (cu 4-6 mm Hg), cât și TAd (cu 1-2 mm Hg), fără a crește frecvenţa cardiacă la pacienţii cu DZ2. Canagliflozin reface volumul de urină la nivelurile pretratament după 12 săptămâni de terapie, în timp ce reducerea TA persistă, o constatare care sugerează că diureza nu este singurul mecanism implicat în reducerea TA.

Alte mecanisme posibile includ remodelarea nefronilor, îmbunătăţirea funcţiei endoteliului, reducerea rigidităţii arteriale și pierderea greutăţii corporale, ultima rezultată din pierderea calorică prin glicozurie (200 kcal/zi, pentru o pierdere zilnică de 50 g glucoză).

Natriureza și glicozuria mediată de SGLT2i reduc volumul plasmatic și presarcina cardiacă, în timp ce scăderea postsarcinii poate avea loc prin reducerea TA și a rigidităţii.

Empagliflozin, canagliflozin și dapagliflozin inhibă pompa de Na/hidrogen cardiac (Na/H exchanger, NHE), rezultând astfel concentraţii inferioare citosolice de Na și Ca și creșterea concentraţiei mitocondriale de Ca. Aceste acţiuni pot fi cardioprotectoare, deoarece atât nivelul crescut intracelular de Na, cât și activitatea NHE au fost legate de apariţia aritmiilor, a hipertrofiei miocardice și agravarea IC.

Tratamentul de lungă durată cu SGLT2i a generat modificări în metabolismul glucozei. Creșterea metabolizării beta-hidroxibutiratului de către inimă duce la îmbunătăţirea funcţiei mitocondriale și a performanţei miocardice.

Inhibiţia în rinichi

Deși bolile cardiovasculare sunt cauza principală a decesului la pacienţii cu DZ2, modificările microvasculare joacă un rol important în apariţia bolii renale diabetice, principala cauză a insuficienţei renale cronice (IRC).

Creșterea presiunii intraglomerulare, hiperfiltrarea glomerulară și procesele fibrotice sunt implicate în patogeneza nefropatiei diabetice, care se caracterizează clinic printr-o reducere a ratei de filtrare glomerulare și/sau albuminurie.

Relaţiile dintre IC și disfuncţia renală rezultă din interacţiuni bidirecţionale între funcţia cardiacă și cea renală. Aceste descoperiri sugerează un cerc vicios format din DZ2, IC și IRC care ar putea fi întrerupt de SGLT2i.

După modificarea stilului de viaţă și administrarea de metformin, Asociaţia Americană pentru Diabet recomandă să fie luată în considerare utilizarea empagliflozin, canagliflozin, dapaglifozin sau liraglutidă (analog de GLP-1) pentru a reduce evenimentele CV majore și, în cazul empagliflozin și liraglutida, pentru a reduce riscul de deces prin cauză CV la pacienţii cu DZ2 cu boală CV diagnosticată.

Ghidurile europene privind prevenţia bolii cardiovasculare și Societatea Europeană de Cardiologie recomandă empagliflozin „pentru a preveni sau întârzia debutul IC la pacienţii cu diabet și pentru a prelungi viaţa”.