Descoperirea și dezvoltarea vaccinurilor, începând cu cel variolic al lui Jenner și continuând, în epoca modernă, cu cele puse la punct de Pasteur, au deschis calea ca boli care făceau ravagii în trecut să fie controlate rând pe rând, unele chiar eliminate. Direcţiile principale de cercetare și revoluţia tehnologică au urmărit și urmăresc următoarele aspecte:

• Prepararea de noi vaccinuri care să răspundă noilor provocări  generate de fenomenul globalizării, schimbările climatice, modificările demografice, rezistenţa în creștere la antibiotice și antivirale și, nu în ultimul rând, a extinderii și intensificării circulaţiei de persoane la nivel mondial;
• Îmbunătăţirea vaccinurilor curente în sensul creșterii imunogenităţii și scăderii reactogenităţii în general și la anumite categorii de persoane;
• Creșterea acoperirii vaccinale la nivel naţional și internaţional;
• Continuarea acţiunii de eliminare a unor boli prin campanii extinse de vaccinare;
• Dezvoltarea adjuvanţilor, pentru a scădea cantităţile de antigen folosite la prepararea de vaccinuri;
• Abordarea unor concepte noi în controlul unor boli cu evoluţie pandemică, cum ar fi „vaccinul universal” și „vaccinarea universală” (cu referire la gripă, dar și la alte boli infecţioase);
• Dezvoltarea unor noi căi de administrare a vaccinurilor, pentru creșterea acceptabilităţii și accesibilităţii acestora, dar și pentru reducerea costurilor.

        Aceste direcţii în vaccinologie au în ultimul timp un obstacol redutabil, și anume refuzul vaccinării, care are la bază în principal frica, dar și o informare deformată a efectelor vaccinurilor, promovată agresiv prin mijloacele moderne de comunicare. Efectele acestora poate duce la drame, dar și la diminuarea controlului unor boli infecţioase la nivel populaţional.

        Adversarii vaccinurilor mai au o „armă” relativ redutabilă, și anume costurile vaccinurilor și costurile campaniilor de vaccinare antiepidemice și antipandemice, care sunt mari în prima situaţie și foarte mari în a doua. Se afirmă că vaccinurile îmbogăţesc companiile producătoare și că producţia vaccinurilor generează afaceri care pot fi comparate cu vânzarea de arme și droguri.

        Se uită că istoria omenirii, în sensul luptei împotriva marilor epidemii care au secerat milioane de vieţi omenești, a fost influenţată pozitiv de vaccinuri și de fără despărţire în silabe lor pe scară largă. Vaccinurile au salvat și salvează milioane de vieţi, au mărit durata medie de viaţă, au crescut natalitatea, au întărit starea de sănătate a oamenilor și au susţinut dezvoltarea și bunăstarea în ansamblu a comunităţilor naţionale și a celei mondiale.

        În condiţiile actuale – a globalizării și a mișcărilor masive ale populaţiilor, a scăderii resurselor de hrană și apă, dar și a poluării din ce în ce mai accentuate –, ameninţarea pe care o reprezintă bolile infecţioase cu impact în sănătatea publică devine gravă și devastatoare. În acest context, realizarea obiectivelor legate de dezvoltarea vaccinurilor și vaccinărilor este vitală pentru supravieţuirea populaţiilor. Vom prezenta în continuare o serie de acţiuni pentru realizarea obiectivelor.

BĂTRÂNUL VACCIN ȘI URMAȘII LUI

        În ultimii ani, s-au preparat sau sunt în curs de preparare vaccinuri care vizează mai multe boli din patologia umană, dintre care se remarcă:

a. Vaccinuri autorizate, introduse în practica imunizărilor

• 1980: vaccin gripal din subunităţi;
• 1998: vaccin rotaviral împotriva diareii severe a sugarului și copilului mic;
• 1998: vaccin pneumococic conjugat pentru adulţi >65 de ani;
• 1998: vaccin RSV(anticorpi monoclonali murini);
• 2001: vaccin împotriva varicelei;
• 2001: vaccin gripal preparat pe culturi celulare;
• 2003: vaccin meningococic C conjugat;
• 2004: vaccin gripal viu atenuat;
• 2006-2007: vaccin împotriva virusului Papilloma pentru prevenirea cancerului de col uterin;
• 2008: vaccin pertussis acellular;
• 2009: vaccin gripal pandemic (cu adjuvant și fără adjuvant);
• 2009: vaccin gripal virosomal;
• 2009: vaccin gripal cu doză mare, destinat persoanelor în vârstă;
• 2013: vaccin gripal inactivat ID (intradermic);
• 2013: vaccin gripal recombinant;
• 2016: vaccin gripal tetravalent [2 tulpini de virusuri A (1H1+1H3) și 2 virusuri de tip B (reprezentând cele două linii evolutive)]. OMS recomandă în prezent folosirea variantei de vaccin tetravalent sau trivalent.

b. Vaccinuri aflate în studii clinice, în curs de autorizare

• Vaccinuri împotriva a trei infecţii majore („big three”) – malarie, tuberculoză (preparat din bacilii tuberculoși umani) și HIV;
• Vaccinul gripal „universal” – împotriva subtipurilor majore din tipul A (inclusiv aviare);
• Vaccinul gripal aviar – împotriva subtipurilor H5N1, H7N9 și H7N7;
• Vaccin anti EBOLA;
• Vaccin anti MERS-CoV;
• Vaccin anti Zyka;

c. Vaccinuri urgente

• Vaccin anti SARS-CoV-2 (COVID-19), pentru pandemia în curs.

VACCINURI – AUTORIZARE – OPTIMIZARE

        Obiectiv: creșterea imunogenităţii și scăderea reactogenităţii.

a. Vaccinuri convenţionale și vaccinuri cu adjuvant

• Vaccinuri obţinute pe cultură celulară – vaccin gripal sezonier inactivat, vaccin gripal viu atenuat;
• Vaccinuri virosomale – vaccin gripal sezonier inactivat;
• Vaccinuri cu adjuvant – vaccin gripal sezonier cu adjuvant (MF59) pentru persoanele în vârstă, vaccin gripal pandemic cu adjuvant (MS59);
• Vaccinuri cu doză antigenică mare – vaccin gripal inactivat pentru persoanele în vârstă (60µg/tulpină).

b. Vaccinuri în studii clinice

• Vaccinuri ADN – împotriva tuberculozei;
• Vaccinuri cu nanolipozomi pentru eliminarea dependenţei de lanţul de frig;
• Vaccin împotriva bolii Lyme.

NOI CĂI DE ADMINISTRARE A VACCINURILOR

        Obiectiv: creșterea acceptabilităţii vaccinurilor de populaţii, scăderea cantităţii de antigen și implicit a costurilor, diminuarea reacţiilor adverse și mărirea numărului de vaccinări în campanii pe unitatea de timp.

a. Vaccinuri autorizate:

• Vaccin oral antitifoidic;
• Vaccin oral antiholeric;
• Vaccin gripal viu atenuat administrat cu spray nazal sau oral;
• Vaccin gripal inactivat administrat ID (intradermic).

b. Vaccinuri în curs de autorizare:

• Vaccinuri administrate transcutanat cu micro-laser;
• Vaccinuri administrate transcutanat cu microace;
• Vaccin rujeolos oral;
• Vaccin antituberculos oral.

ÎN AȘTEPTAREA VACCINULUI ANTI-COVID

        Obiectiv: creșterea acoperirii vaccinale și a imunităţii populaţionale.

• Vaccinarea universală – vaccinarea antigripală a tuturor persoanelor cu vârste >6 luni;
• Efectuarea de studii clinico-epidemiologice și de laborator pentru evaluarea EV (eficienţa vaccinării);
• Evaluarea statusului imun al populaţiilor după bolile naturale și vaccinări la toate grupele de vârstă prin serosurvey;
• Intensificarea promovării vaccinurilor și vaccinărilor prin metode convenţionale și prin folosirea noilor metodologii de comunicare;
• Analize sistematice de eșec al vaccinului și al vaccinării.

        După pandemia de gripă A/H1N1 din 2009, care din fericire a fost asemănătoare cu epidemiile sezoniere cu severitate de nivel 1, specialiștii în gripă și experţii OMS, ECDC și CDC au reluat recomandările pentru pregătirea intervenţiei în următoarea pandemie de gripă, mai ales după apariţia unor subtipuri de virusuri aviare (H7N9, H5N6, H10N8), dar și persistenţa unui virus mai vechi, H7N7. Dintre aceste virusuri se detașează H7N9, care se pare că se transmite mai ușor la oameni decât „celebrul H5N1”, iar focarele apărute în ultimii ani în China au determinat OMS și CDC să-l considere principalul candidat la sursa unei noi pandemii de gripă.

        În așteptarea pandemiei de gripă, a venit pandemia de COVID-19 care a bulversat omenirea și pune la încercare grea sistemele de sănătate din întreaga lume, economiile, serviciile comunitare esenţiale, dar cel mai mult sănătatea și viaţa oamenilor.

        Armele prin care acest virus redutabil – SARS-CoV-2 – a devenit inamicul public numărul 1 mondial sunt:

• Contagiozitate redutabilă mai mare decât a altor boli (Tabel);
• Transmitere pe mai multe căi:
  • În principal directă – aeriană prin aerosoli care conţin secreţii respiratorii cu virus, expulzate de un bolnav sau un asimptomatic infectat prin tuse, strănut sau vorbit sub două forme: picături mari (Ø ≤5µ) la o distanţă de ≤1,8 m sau nuclei de picătură ≤3µ, care plutesc în aer cca. 9-12 ore în incinte neaerisite;
  • Indirectă – contactul cu suprafeţe/obiecte/piele, contaminate cu secreţii respiratorii expulzate de un bolnav/persoană infectată asimptomatică prin tuse, strănut, vorbit sau cu saliva acestuia;
  • Fecal-orală, deoarece virusul se elimină prin fecale;
  • Transfuzie de sânge de la un asimptomatic sau un bolnav cu formă ușoară, posibil prin tratamente stomatologice sau intervenţii medicale sângerânde, deoarece virusul este prezent în sânge pe toată durata bolii/infecţiei;
  • Foarte rar prin inhalare de fecale aerosolizate sau contact cu ape reziduale contaminate;
  • Posibil prin contact sexual, deoarece virusul se elimină prin spermă.
• Persistenţa pe o durată relativ mai mare de timp comparativ cu virusul gripal în aer și pe unele suprafeţe, obiecte, piele sau în ape reziduale:
  • Metal (oţel) – 3 zile;
  • Plastic – 2 zile;
  • Cartoane – o zi;
  • Ape reziduale – 6-8 ore;
  • Obiecte/suprafeţe/aparatură (inclusiv medicală/echipamente IT) etc., din materialele mai sus menţionate;
  • Aer (incinte neaerisite), prin nucleii de picătură (Ø ≤3µ), proveniţi din secreţii respiratorii expulzate prin tuse, strănut sau vorbit, cu o persistenţă în aer de 9-12 ore;
  • Pielea contaminată cu secreţii respiratorii care conţin virus, cu o persistenţă de 3-6 ore.
  • Acidul nucleic al virusului în manipulările produselor patologice pentru diagnostic – este infecţios.
• Nedisponibilitatea până în prezent a unui vaccin și a unui antiviral eficace.

        Sunt în curs de autorizare mai multe variante de vaccinuri care au trecut de studiul de fază 3 (procedură accelerată) și a unor molecule active. Se speră ca la sfârșitul acestui an să înceapă vaccinarea anti-COVID-19.

DE CE NU SE POATE MAI REPEDE

        Există o așteptare enormă, o teamă că nu se va prepara un vaccin prea curând sau că aparenta întârziere arată imposibilitate, dificultăţi majore pe care actuala dezvoltare a tehnologiilor și cercetarea nu le pot depăși. Se compară situaţia actuală cu gripa și vaccinul gripal, care poate fi controlată prin vaccin chiar în situaţia unei pandemii și se ia ca exemplu pandemia A/H1N1 din 2009, când după 5 luni de la declararea pandemiei s-a preparat un vaccin sigur și eficace, iar în cazul României la 6 luni.

        Se uită că virusul gripal a fost izolat și identificat în anul 1934, iar primul vaccin gripal a fost preparat în anul 1944. De atunci virusul gripal a fost studiat o perioadă foarte mare de timp, iar vaccinul gripal a fost dezvoltat în permanenţă, ceea ce a dus la prepararea în prezent de vaccinuri cu eficacitate înaltă și reactogenitate redusă. Deși familia coronavirusurilor este cunoscută de foarte mult timp, iar implicaţia acestor virusuri sau mai bine zis a celor pur umane (subfamilia alfacoronavirusuri) în patologie s-a limitat la infecţii respiratorii acute ale căilor respiratorii superioare – mai frecvente în sezonul rece la copii (predominant la cei ≤5 ani) și cu evoluţie ușoară în marea majoritate a cazurilor –, nu au fost identificate evoluţii epidemice și în consecinţă nu s-a impus prepararea unui vaccin. Dar, la sfârșitul anului 2002 apar în China focare de infecţii respiratorii acute cu manifestare pneumonică cu unele cazuri severe și deces. S-a identificat agentul etiologic ca fiind un coronavirus din subfamilia betacoronavirus având ca rezervor liliacul și gazdă intermediară civeta (mamifer sălbatic din China, numit și câinele raton). Focarele s-au extins, numărul de cazuri severe și decesele au crescut, iar apariţia de cazuri în alte zone ale lumii au determinat OMS să declare stare de alertă internaţională. S-au iniţiat de urgenţă cercetări aprofundate ale virusului, denumit SARS-CoV (coronavirusul sindromului acut respirator sever), și punerea la punct a unui vaccin.

        Evoluţia SARS-CoV a continuat până în august 2004, afectând 8.098 de persoane și provocând 774 de decese (aproximativ 10%), majoritate a acestora fiind în China, apoi s-a încheiat brusc. Se pare că și cercetările pentru dezvoltarea unui vaccin au stagnat, dar la sfârșitul anului 2019 au apărut focare determinate de un nou coronavirus, denumit SARS-CoV-2, din aceeași subfamilie (betacoronavirusuri) cu o evoluţie severă și decese și extindere rapidă în alte zone ale globului, ceea ce a determinat OMS să emită iniţial o avertizare mondială, ca apoi să declare, în 14 martie 2020, pandemie cu SARS-CoV-2. Trebuie totuși menţionat că noul virus are ca rezervor tot liliacul, iar ca gazdă intermediară un mamifer solzos, pangolinul. Similitudinea genetică cu SARS-CoV-1 este de 87,6%.

PREPARAREA VACCINULUI

         Revenind la vaccinul împotriva noului virus, trebuie spus că pentru a face un vaccin nou sunt necesare cercetări aprofundate structurale și genetice ale virusului pentru a identifica structurile care pot induce imunitate, precum și procedurile de izolare, purificare a acestor componente. Comparativ cu vaccinul gripal, acestea se cunosc de foarte multă vreme. Izolarea și purificarea componentelor care induc rezistenţă faţă de virus sunt urmate de studii pe animale (mici, apoi mari) care urmăresc producţia de anticorpi, toxicitatea și reacţiile adverse (Fig. 1). Dacă rezultatele studiilor pe animale sunt foarte bune, se poate trece la studiile pe om. De remarcat că trecerea la studiile pe om este autorizată de autorităţile naţionale de control al medicamentelor (inclusiv al vaccinurilor).

        În mod obișnuit, studiile pe om pentru un nou vaccin se efectuează în patru faze, pe grupuri crescânde de participanţi (iniţial, persoane adulte sănătoase cu vârste cuprinse între 18 și 59 de ani și peste 60 de ani, apoi se poate trece la vârste <18 ani). Durata studiilor pe animale (preclinice) și a celor clinice (pe om) poate fi de ani, dar în situaţii de urgenţă se poate obţine o autorizare accelerată (1 an, 1 an și 6 luni), cu reducerea fazelor de la 4 la 3 și efectuarea de controale în paralel (Fig. 2). Deci, ne aflăm în intervalul de timp optim pentru obţinerea unui vaccin eficient și sigur.