Monitorizarea pacientului oncologic care primește terapie cu potenţial cardiotoxic are drept scop identificarea precoce a afectării cardiace și introducerea la timp a terapiei de cardioprotecţie. Ca urmare, monitorizarea este parte integrantă din cardioprotecţie. Pacientul cu neoplazie, fiind un pacient complex, trebuie tratat în echipă multidisciplinară (cardiolog-oncolog). Prin urmare, în ultimul deceniu s-a dovedit esenţială apariţia unei noi subspecializări, și anume cardiooncologia. Ea are în centru concepte de stratificare a riscului și de monitorizare a pacientului cu cancer în timpul chimioterapiei.

Riscul cardiotoxicităţii legat de terapia oncologică poate varia în funcţie de tipul și stadiul cancerului, medicamentele antitumorale, doze și comorbidităţi subiacente. O anumită terapie sau combinaţiile (medicament-medicament sau medicament-radiaţii) pot avea un efect sinergic toxic asupra inimii, eventual în funcţie de momentul succesiunii acestor terapii (secvenţiale sau concomitente) și de comorbidităţile anterioare. Bolile cardiovasculare (BCV) și neoplaziile au în comun factori de risc modificabili și nemodificabili (1). 

Primul pas este optimizarea FRCV (factorilor de risc cardiovascular), a stilului de viaţă: renunţarea la fumat, limitarea consumului de alcool la un maximum de 100 g pe săptămână și menţinerea unei activităţi fizice adecvate (1). Efectuarea unor exerciţii fizice pare a avea un rol promiţător pentru contracararea efectelor secundare ale tratamentului antineoplazic. Diferite tipuri de antrenament, în special aerob, pot fi prescrise în timpul terapiei cancerului în funcţie de pacient și de caracteristicile individuale. Un stil de viaţă sănătos scade riscul de cancer, de BCV, dar și tranziţia de la cancerul diag­nosticat la bolile cardiovasculare asociate.

Prevenţia primară în cardiotoxicitatea legată de tratamentul antineoplazic are ca scop evitarea sau minimalizarea dezvoltării afectării cardiovasculare apărute din cauza terapiei, la pacienţii fără boli cardiovasculare diagnosticate anterior. Este necesară o discuţie în echipa multidisciplinară între oncologi și cardio­logi pentru pacienţii complecși cu tumori și 
multiple comorbidităţi.

Terapia cardioprotectoare

Studiile arată că terapiile neurohormonale cardioprotectoare (blocante ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron, beta-blocante, antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi și inhibitorii de SGLT2) în timpul chimioterapiei cu antracicline sau terapiile ţintite HER2 au redus riscul scăderii semnificative a FEVS (fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng) în perioada urmăririi, cu un beneficiu semnificativ (1,20). 

Astfel, ghidul european de cardiooncologie recomandă cu indicaţie de clasă IIa atât IECA (inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei)/sartani, cât și beta-blocantele selective de tipul carvedilol, nebivolol. Indicaţiile vizează pacienţii aflaţi la risc crescut sau foarte crescut, care sunt trataţi cu antracicline, agenţi anti-HER2 sau alte terapii care au fost asociate cu disfuncţie de VS (1).

IECA și sartanii

Ca inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, IECA/sartanii pot inhiba remodelarea ventriculară pentru a îmbunătăţi prognosticul pacienţilor cu IC, iar efectul protector asupra inimii a fost dovedit. În ultimii 20 de ani, unele studii au început să exploreze dacă IECA/sartanii pot proteja inima de cardiotoxicitatea indusă de antracicline, iar rezultatele au fost consecvente. Evaluarea FEVS este utilizată pe scară largă în diverse studii, deoarece este cel mai important indicator de referinţă pentru modificările funcţiei cardiace în prezent.

Efectele cardioprotectoare ale enalaprilului au fost studiate într-un studiu randomizat, controlat, ce a inclus 473 de pacienţi (53% au avut cancer de sân) care au primit antracicline în doze mari (8). Enalaprilul a fost administrat la o lună după terminarea chimioterapiei și continuat timp de un an. În grupul tratat cu enalapril, FEVS nu s-a modificat în timpul perioadei de urmărire. În schimb, la pacienţii care nu au primit enalapril, s-a observat o scădere progresivă a FEVS și o creștere a volumelor telediastolice și telesistolice (20). De asemenea, pacienţii trataţi cu IECA au avut o incidenţă semnificativ mai mică a evenimentelor cardiace adverse în comparaţie cu martorii, la un an de urmărire (20).

Statinele

La pacienţii cu risc înalt și foarte înalt de cardiotoxicitate, hipolipemiantele sunt recomandate de ghidurile actuale cu clasă de 
indicaţie IIa (1). Statinele exercită efecte pleiotrope, antioxidante, antiinflamatorii. Ele sporesc expresia enzimei antioxidante mitocondriale superoxid-dismutază-2, în plus faţă de reducerea colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută (LDL). 

Într-un studiu retrospectiv caz-control ce a urmărit 67 de femei cu cancer de sân tratate cu antracicline, cărora li s-au administrat statine, a fost observată o incidenţă mai scăzută a IC la o medie de 2,5 ani de urmărire. Valoarea FEVS la șase luni a fost neschimbată în rândul pacientelor tratate cu atorvastatină, în comparaţie cu o scădere absolută de 8% în grupul de control (5). Aceste date oferă sprijin pentru studii clinice randomizate mai mari, care examinează siguranţa și eficacitatea statinelor ca agenţi cardioprotectori la pacienţii care primesc terapie cu antraciclină sau alte terapii  oncologice.

Betablocantele

Carvedilolul este un beta-blocant neselectiv cu activitate antioxidantă, cu efecte semnificative în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă (IC) și disfuncţie de VS. Este un agent cardioprotector eficient dacă este utilizat în perioada tratamentului cu antracicline, respectiv doxorubicină. Unele date indică faptul că utilizarea profilactică a carvedilolului nu exercită niciun impact asupra scăderii precoce asimptomatice a FEVS.

 Se pare însă că atenuează frecvenţa cardiotoxicităţii care se manifestă clinic și previne remodelarea ventriculară (4). Cu toate acestea, sunt justificate studii prelungite și extinse pentru a valida eficacitatea carvedilolului. De altfel, sunt acum în desfășurare mai multe astfel de studii adresate pacienţilor trataţi cu antracicline, cu agenţi anti-HER2 sau supravieţuitorilor cancerelor din copilărie (21).

Un alt beta-blocant cu efect de cardioprotecţie este nebivololul, un beta-blocant beta-selectiv ce are capacitate de donator de oxid nitric. Eficacitatea a fost demonstrată într-un studiu randomizat pe 47 de pacienţi cu cancer de sân, care au primit terapie cu antracicline. Notabil a fost faptul că biomarkerii de tipul NT-proBNP și FEVS au rămas neschimbaţi după șase luni la pacienţii cărora li s-a administrat nebivolol (20). În schimb, în grupul placebo s-a observat o scădere semnificativă a FEVS și o creștere a NT-proBNP (20).

O metaanaliză recent publicată de Lewinter et al., ce a inclus 1.362 de femei din nouă studii, a arătat că atât beta-blocantele, cât și IECA și sartanii conduc la prezervarea FEVS în cursul terapiei cu antracicline sau trastuzumab (22). Beta-blocantele din studii erau carvedilol (cinci studii), metoprolol, bisoprolol și nebivolol (câte un studiu).

Telmisartanul, un blocant al receptorilor de angiotensină, prezintă efect cardioprotector dovedit în prevenirea leziunilor miocardice induse de epirubicină, protejând împotriva ROS (radicalilor liberi de oxigen). De asemenea,  inhibă generarea inflamaţiei, prevenind astfel dezvoltarea insuficienţei miocardice precoce (7). Studiul PRADA (8) a testat dacă candesartanul și/sau metoprololul ar putea preveni fibroza interstiţială asociată terapiei cu antracicline prin cartografierea T1 și a volumului extracelular. Cercetarea a dovedit efecte benefice corelate cu măsurătorile biopsiei miocardice.

Antagoniștii de receptor mineralocorticoid

Tratamentul antagonist al receptorului de mineralocorticoid (RM) sau deleţia RM din miocite previne disfuncţia ventriculară stângă și ameliorează scăderea greutăţii ventriculului prin prevenţia atrofiei, după administrarea de doxorubicină (6). În plus, inhibarea farmacologică a RM, dar nu și ștergerea RM, are un efect benefic modest asupra fibrozei interstiţiale, ceea ce este în concordanţă cu efectele spironolactonei.

 Lother et al. au arătat că eplerenona previne disfuncţia ventriculară stângă indusă de doxorubicină. Acest efect benefic este legat de inhibarea mineralocortocoizilor în miocitele cardiace, independent de prezenţa fibrozei cardiace (6). Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica rolul reglării post-transcripţionale pentru cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină.

Material preluat din volumul „Cardiooncologie – Noţiuni esenţiale 2023”, editat de Viaţa Medicală.

Bibliografie
1.    Alexander R Lyon et al., ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): EHJ, Volume 43, Issue 41, 1 November 2022, Pages 4229–4361
2.    Douedi S, Carson MP. Anthracycline Medications (Doxorubicin) [Updated 2022 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Jan. 2023
3.    Craig J. Beavers et al. and on behalf of the American Heart Association Clinical Pharmacology Committee and Cardio-Oncology Committee of the Council on Clinical Cardiology and Council on Genomic and Precision Medicine; and the Council on Peripheral Vascular Disease, Cardio-Oncology Drug Interactions: A Scientific Statement From the American Heart Association.CirculationVolume 145, Issue 15, 12 April 2022; Pages e811-e838
4.    Huang S, Zhao Q, Yang ZG, Diao KY, He Y, Shi K, Shen MT, Fu H, Guo YK. Protective role of beta-blockers in chemotherapy-induced cardiotoxicity-a systematic review and meta-analysis of carvedilol. Heart Fail Rev. 2019 May;24(3):325-333
5.    Obasi M, Abovich A, Vo JB, Gao Y, Papatheodorou SI, Nohria A, Asnani A, Partridge AH. Statins to mitigate cardiotoxicity in cancer patients treated with anthracyclines and/or trastuzumab: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2021 Dec;32(12):1395-1405
6.    Achim Lother and others, Inhibition of the cardiac myocyte mineralocorticoid receptor ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity, Cardiovascular Research, Volume 114, Issue 2, 01 February 2018, Pages 282–290
7.    Dessì, M., Piras, A., Madeddu, C., Cadeddu, C., Deidda, M., Massa, E.Mercuro, G. (2011). Long-term protective effects of the angiotensin receptor blocker telmisartan on epirubicin-induced inflammation, oxidative stress and myocardial dysfunction. Experimental and Therapeutic Medicine, 2, 1003-1009
8.    Heck SL, Gulati G, Hoffmann P, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Storås TH, Ree AH, Gravdehaug B, Røsjø H, Steine K, Geisler J, Schulz-Menger J, Omland T. Effect of candesartan and metoprolol on myocardial tissue composition during anthracycline treatment: the PRADA trial. Eur Heart J - Cardiovasc Imaging. 2017;19:544–552
9.    McMurray  JJV, Solomon  SD, Inzucchi  SE, et  al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008
10.    Ulusan S, Gülle K, Peynirci A, Sevimli M, Karaibrahimoglu A, Kuyumcu MS. Dapagliflozin May Protect Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Anatol J Cardiol. 2023 Jun;27(6):339-347
11.    Sobiborowicz-Sadowska AM, Kamińska K, Cudnoch-Jędrzejewska A. Neprilysin Inhibition in the Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Cancers (Basel). 2023 Jan 3;15(1):312
12.    Lopatin YM, Rosano GM, Fragasso G, Lopaschuk GD, Seferovic PM, Gowdak LH, Vinereanu D, Hamid MA, Jourdain P, Ponikowski P. Rationale and benefits of trimetazidine by acting on cardiac metabolism in heart failure. Int J Cardiol. 2016 Jan 15;203:909-15
13.    Hai Zou, Xing-Xing Zhu, Ya-Hui Ding, Qin-Yang Jin, Lin-Yan Qian, Dong-Sheng Huang, Xue-Jiang Cen, Trimetazidine in conditions other than coronary disease, old drug, new tricks, International Journal of Cardiology, 234,2017 (234):1-6
14.    M.G Delle Donne and others, Cardioprotective effect of Trimetazidine in patients with early breast cancer receiving anthracycline-based chemotherapy, European Heart Journal, Volume 41, Issue Supplement_2, November 2020
15.    Yi Yang et al, Trimetazidine ameliorates sunitinib-induced cardiotoxicity in mice via the AMPK/mTOR/autophagy pathway, Pharmaceutical Biology, 2019; 57(1): 625–631
16.    Hussein J. Al-Amir, Ali M. Janabi, Salim F. Kadhim, & Rafid M.A. Wasfi. (2023). Isosorbide dinitrate improves doxorubicin-induced cardiotoxicity via diminishing proinflammatory mediators, oxidative stress, and apoptosis. Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology, 30(5), 295–306
17.    Banerjee,  I.,  Robinson,  J.,  Annavarapu,  A.,  & Gupta,  R.  K.  (2021). An insight of medical student’s preference and opinions to Pharmacology textbooks. Journal of Biomedical Sciences, 8(1), 23–32
18.    Abhinav Sharma et al, Coenzyme Q10 and Heart Failure, A State-of-the-Art Review Circulation: Heart FailureVolume 9, Issue 4, April 2016; Page e002639
19.    Shabaan DA, Mostafa N, El-Desoky MM, Arafat EA. Coenzyme Q10 protects against doxorubicin-induced cardiomyopathy via antioxidant and anti-apoptotic pathway. Tissue Barriers. 2023 Jan 2;11(1):2019504
20.    Kourek, C.; Touloupaki, M.; Rempakos, A.; Loritis, K.; Tsougkos, E.; Paraskevaidis, I.; Briasoulis, A. Cardioprotective Strategies from Cardiotoxicity in Cancer Patients: A Comprehensive Review. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2022, 9, 259
21.    Omland T, Lagethon Heck S, Gulati G. The Role of Cardioprotection in Cancer Therapy Cardiotoxicity JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol CardioOnc 2022;4:19–37
22.    Lewinter C, Nielsen TH, Edfors LR et al. A systematic review and meta-analysis of beta-blockers and renin–angiotensin system inhibitors for preventing left ventricular dysfunction due to anthracyclines or trastuzumab in patients with breast cancer. Eur Heart J 2022; 43(27):2562-2569