A
șaptea ediție a Congresului sud-est european de chimioterapie s-a desfășurat în
perioada 13–15 octombrie la Sibiu sub egida Societății internaționale de
chimioterapie (ISC). Evenimentul a atras medici specialiști din toate
domeniile, biochimiști, farmaciști, rezidenți și studenți, prin aria largă de
simpozioane, conferințe și mese rotunde. Au fost prezenți peste trei sute de
invitați din 25 de țări, inclusiv nume importante în diverse domenii. Din
comitetul de organizare au făcut parte dr. Mihai Nechifor, președintele
Societății Române de Studiu al Chimioterapicelor, și dr. Camelia Grigore, fost
președinte al Societății Române de Medicină de Laborator.
Roșu
pe harta rezistenței la antibiotice
Încă
din 2014, Organizația mondială a sănătății atrăgea atenția asupra rezistenței
importante a bacteriilor la antibiotice, apreciind că aceasta este mai mult
decât o problemă reală de sănătate publică, o amenințare și că este necesar un
plan de acțiune la nivel local și național, prin care să menținem
susceptibilitatea microorganismelor la antibiotice. Apelul era de limitare a
utilizării iraționale a antibioticelor, de găsire și utilizare a metodelor de
detecție rapidă a rezistenței la antibiotice și de eliminare a administrării
abuzive. Pornind de la aceste date, dr. Victoria Bîrluțiu (Sibiu) a deschis
congresul cu o serie de perspective în antibioticoterapie. „Dacă ne uităm la
consumul antibioticelor sistemice în 2014, exprimat în număr de pacienți la mia
de locuitori și pe zi, România ocupă locul doi din Europa, din 30 de țări, cu
un consum foarte mare de peniciline, cefalosporine și fluorochinolone“. În
cadrul aceluiași studiu, s-a constatat că 18% din persoane primesc antibiotice
sau și le administrează din proprie inițiativă, iar 2% chiar păstrează ce le
rămâne, resturi pe care le utilizează ulterior, la nevoie.
Nici
la capitolul educație nu stăm prea bine. Din patru întrebări puse la nivel
european referitor la cunoștințele populației despre antibioticoterapie,
românii sunt pe ultimul loc, cu o medie de doar 1,5 răspunsuri corecte. În
Suedia, populația e informată și răspunde la cel puțin trei întrebări. La noi,
58% din persoanele intervievate primesc sau și-au administrat antibiotic în
ultimele 18 luni. Îngrijorător este că, din cei 17,4% care au utilizat
antibiotic fără prescripție medicală, 70,8% l-au primit direct de la farmacist.
Dintre farmaciștii intervievați, niciunul nu a recunoscut că eliberează
antibiotice fără prescripție, dar numai 19% trimit pacientul la medic.
Întrebați de ce își autoadministrează antibiotice, 46% din respondenți au
afirmat că pentru tratamentul gripei. „Pe harta rezistenței la antibiotice
suntem întotdeauna în zona roșie sau foarte roșie, cu peste 50% din tulpinile
testate. Nu e de mirare că jumătate din enterobacterii sunt rezistente și
producătoare de betalactamaze. Acinetobacter, spre exemplu, este
multidrog rezistent“, arată Victoria Bîrluțiu.
Ultimii
ani ne-au oferit șansa utilizării unor antibiotice noi. Amintim, din grupul
chinolonelor, nemonoxacinul, produs nefluorutat, deja intrat pe piață în
formulă orală sau parenterală, finafloxacinul, util în tratamentul infecțiilor
respiratorii cauzate de Pseudomonas și stafilococ la pacienții cu
mucoviscidoză, și delafloxacinul, cu particularitatea inhibiției apariției
biofilmului în infecțiile stafilococice, lucru important la pacienții
protezați. Pe de altă parte, noi inhibitorii de topoizomeraze tip 2 sunt deja
în studii clinice. Este cazul gepotidacinului, antibiotic cu acțiune
antistafilococică extra- și intracelulară. Plazomocinul e un nou aminoglicozid
a cărui eficiență clinică a fost studiată în infecțiile urinare, cele
abdominale, pneumonii etc. În materie de cefalosprine, nu avem multe noutăți,
doar asocierea lor cu inhibitori noi de betalactamază.
Dăm
sau nu antibiotic?
Colita
postantibiotice este una din cele mai serioase complicații ale antibioterapiei,
iar diagnosticarea infecției cu Clostridium difficile a devenit o
provocare în practica de zi cu zi din cauza masei amorfe de semne și simptome.
„Conform CDC, definiția de infecție cu Clostridium cuprinde prezența
scaunelor diareice sau a megacolonului toxic plus un test de laborator pozitiv
pentru toxina bacteriană“, explică dr. Simin Florescu (București). Prezența de Clostridium
ca atare, cu scaun normal, nu înseamnă infecție și trebuie reținut acest lucru
întrucât există o tendință la supradiagnosticare.
Sunt
două categorii de infecție: intraspitalicească și în comunitate. Tabloul
simptomelor e dominat de diaree ușoară sau limitată, febră, leucocitoză în
forme severe, greață, vărsături, anorexie, deshidratare. Aspectele imagistice
pot releva megacolonul toxic, complicație severă a colitei pseudomembranoase,
care, la o radiografie abdominală simplă, poate să arate edem de perete,
pierderea haustrațiilor, iar la endoscopie se pot observa plăci cu aspect ușor
gălbui. Frecvența și incidența crescută au dus la definirea și utilizarea
scorului ATLAS, cu o relevanță foarte bună pentru primul episod, dar nu și în
ce privește recurențele. Factorii de risc pentru colonizarea cu Clostridium
sunt expunerea la antibiotice (cefalosporinele și fluorochinolonele sunt de
primă intenție în spital), vârsta, chirurgia gastrointestinală, bolile
neoplazice, medicația antisecretorie gastrică etc. „Din punct de vedere
epidemiologic, a apărut de ani buni o tulpină hipervirulentă, NAP1. Inițial
găsită în Canada, apoi în Marea Britanie (2004), Franța (2006), acum e
pretutindeni. Este periculoasă pentru că are un nivel mare de rezistență la
fluorochinolone, se răspândește mai rapid și mai eficient și produce două
tipuri de toxină în cantități mult mai mari decât tulpinile obișnuite: toxina A
de 16 ori mai mult și toxina B de 23 de ori mai mult“, declară medicul
bucureștean. Rata de mortalitate determinată de colita NAP1 e de trei ori mai
mare. În privința tratamentului, specialiștii îl recomandă pacienților cu
scaune diareice. Metronidazolul rămâne antibioticul de primă alegere, mai puțin
în episoadele de recurență, când se preferă vancomicina. Transplantul de floră
fecală promite să fie tehnica de viitor care ne va scăpa de aceste (ne)cazuri.
Utilizarea
clinică a biomarkerilor în sepsis
Prin
lucrarea „Biomarkeri în sepsis“, Anca Meda Georgescu (Tg. Mureș) ne informează
despre raportul SEPSIS 3, apărut în 2016, care prezintă concluziile consensului
internațional asupra diagnosticării șocului septic, care ne ajută să încadrăm
pacientul critic infecțios. „Ne gândim la sepsis ca la o insuficiență de organ
amenințătoare de viață, cauzată de un răspuns imun anormal al gazdei.“ Există
și o definiție mai laică: disfuncție de organ amenințătoare de viață prin care
răspunsul organismului este cel care cauzează în final o agresiune împotriva
țesuturilor proprii. „În concepțiunea actuală, biomarkerul e un indicator
măsurabil al prezenței unei stări patologice, cu o determinare reproductibilă
și acuratețe acceptabilă.“ Există o plajă întreagă de biomarkeri testați, însă,
pentru ca aceștia să poată fi utilizați în sepsis, trebuie să îndeplinească
anumite caracteristici: o valoare-prag unică, specifică, repetabilă și care să
nu interfereze cu intervalele normale. Pentru a satisface criteriul de prognostic,
avem nevoie de o substanță cu timp de înjumătățire scurt. Așa am face față
provocării de a diferenția sepsisul de sindromul de răspuns inflamator sistemic
neinfecțios. Dacă vorbim strict de markeri prognostici, avem nevoie de criterii
suplimentare: capacitate de detecție rapidă a pacienților cu risc de
complicații și o bună predicție a mortalității. Dintre biomarkerii de coagulare
folosiți, Anca Georgescu amintește de PAI, o moleculă foarte promițătoare care
ar putea suferi niște modificări cu implicații în sepsis, sub impactul unor
polimorfisme genetice. Implicarea procalcitoninei în sepsis este explicată prin
efectului proinflamator, cu avantajul unei expresii extrem de rapide.
Adrenomedulina, alt marker folosit în sepsis, se corelează foarte bine cu
criteriile de severitate ale acestuia, iar presepsina se exprimă foarte bine pe
suprafața fagocitelor și suferă un clivaj proteolitic în cazul imunoactivării
din sepsis, eliberându-se în circulație, ceea ce o recomandă drept biomarker de
diagnostic rapid. Există și truse comerciale care folosesc metoda
cromatografică, dau rezultat în 17 minute, iar rezultatele sunt perfect
compatibile. Dar, desigur, sunt foarte scumpe. „Concluzia e că ne lipsește un
bun marker diagnostic. Suntem în punctul în care avem nevoie de folosirea unor
scoruri mixte care să folosească și biomarkerii, și scorurile clasice de
severitate“, conchide medicul amintit.
Sexul
feminin, favoritul reacțiilor adverse
Prof.
dr. Mihai Nechifor (Iași) a subliniat tendința crescătoare a reacțiilor
adverse: „Studii recente arată că riscul unei femei de a face o reacție adversă
este de 1,5 până la 1,7 ori mai mare decât riscul unui bărbat. E important și
trebuie să i se acorde atenție. Nu e totuna dacă utilizăm aceeași medicație
antiinfecțioasă la femei sau bărbați“. Investigațiile desfășurate până acum au
arătat că diferența între sexe, în ceea ce privește incidența reacțiilor
adverse, începe odată cu adolescența și este semnificativ mai mare la sexul
feminin. „La noi, diferența e de 1,82, față de americani, care înregistrează
1,5–1,7.
Se
cunosc mai mulți factori implicați: farmacocinetica, farmacodinamica,
clearance-ul total al organismului, enzimele din complexul citocromului,
volumul de distribuție a medicamentului – și aici e o diferență clară între
bărbat și femeie.“ Este dat exemplul palinopsiei drept reacție adversă. Acesta
e un caz special de persistență a imaginii după ce obiectul din fața ochiului
dispare și se întâlnește după ce administrăm o cefalosporină la pacienții cu
hipocarnitinemie. Dacă administrăm carnitină, fenomenul dispare, lucru care
demonstrează importanța stării metabolice în privința apariției reacțiilor
adverse. Hotărâtoare e și doza de medicament, un exemplu pragmatic fiind
reacția clasică a ampicilinei: la 2–4 g/zi avem 10,4% reacții adverse, dar 22%
la o doză mai mare de 6 g/zi. Cam o treime din reacțiile adverse ar putea fi
evitate printr-o practică medicală de calitate. Viitorul aparține proteomicii,
metabolomicii și genomicii, combinate cu o capacitate superioară de a produce
medicamente.
Salmonela,
Shigella și Yersinia în infecțiile digestive ale copilăriei
Unul
dintre cursurile postuniversitare care a atras atenția a vizat infecțiile
digestive ale copilăriei și a fost susținut de dr. Sorin Iurian (Sibiu). Infecțiile
digestive bacteriene sunt frecvente la copii. Salmonella e pe locul al
doilea, după Campilobacter, cu un tablou clinic dominat de
gastroenterită. Particularitatea primei constă în faptul că infecția poate fi
favorizată de imunodeficiențele primare, care generează infecții severe.
Trebuie reținut că, cu cât dăm mai mult antibiotic, cu atât mai mult antigen
bacterian depistăm în scaun.
Cele
47 de serotipuri de Shigella au fost încadrate în patru grupuri, în
funcție de asemănările antigenice și de reacțiile de fermentare. La noi e
prezent grupul D, din fericire cu infecții mai puțin severe. Simptomatologia
copilului e dominată de un număr crescut de scaune pe zi, până la 20, cu crampe
intense abdominale, febră, bacteriemie și chiar complicații la distanță precum
sindrom hemolitic uremic.
Yersinia
enterocolitica, prezentă îndeosebi în sezonul rece, e o bacterie siderofilă
(are nevoie de fier pentru proliferare). Prin urmare, va fi agentul cauzal al
infecțiilor digestive în situațiile în care avem o supraîncărcare cu fier.
Copii cu talasemie sunt din start afectați. Un alt reprezentant al speciei, Yersinia
pseudotuberculosis, determină, pe lângă pseudoapendicită, o afecțiune
febrilă foarte asemănătoare cu boala Kawasaki.
Toxina
care vindecă
Clostridium
botulinum produce una dintre cele mai otrăvitoare toxine din lume. Toxina
botulinică are ca acțiune principală întreruperea transmiterii neuronale prin
distrugerea unor receptori din membrana celulei nervoase și prin blocarea
eliberării de acetilcolină. În acest fel, produce paralizie. Se cunosc trei
tipuri principale de botulism: din toxiinfecțiile alimentare, cel apărut la
nivelul rănilor și infantil. De curând, s-au mai adăugat două tipuri: cel
iatrogenic și botulismul prin bioterorism.
„În
strabism, dereglare a coordonării mișcărilor oculare, injecția toxinei în
antagonistul mușchiului paralizat determină o paralizie temporară și
echilibrează mișcările oculare. Injecțiile cu toxină mai pot fi folosite pentru
incontinența urinară, spasm muscular al încheieturii mâinii la supraviețuitorii
unui stop cardiac, pentru hipersalivație, rinita alergică, bruxism, scleroză
multiplă, sindromul Frey, fistule anale cronice sau chiar în boala Parkinson“,
explică dr. Neli Ermenlieva (Varna). Cu peste 25 de ani de utilizare
terapeutică, se poate spune că e una dintre descoperirile care continuă să
trezească interesul cercetătorilor, iar utilizarea toxinei botulinice în
scopuri medicale și estetice justifică denumirea „toxina care vindecă“.
Amenințări
și riscuri asociate bioterorismului
Bioterorismul,
așa cum îl prezintă prof. dr. Krassimir Metodiev (Varna), reprezintă
„eliberarea deliberată de agenți biologici, găsiți în natură sau modificați în
laborator, pentru a produce boala sau chiar moartea oamenilor“. Interesul în creștere
pentru acești agenți se explică prin dificultatea depistării lor și prin
latența până la apariția simptomatologiei severe. „S-au dezvoltat multiple
metode de manipulare genetică pentru obținerea unor patogeni superactivi, iar
aceste amenințări măresc spectrul bioterorismului. E bine cunoscut faptul că
producția acestor agenți biologici nu pune mari dificultăți, nici măcar
materiale. Ăsta este și motivul pentru care au fost denumiți «bomba atomică a
omului sărac».“
Armele
biologice sunt separate în trei categorii, în funcție de rapiditatea
distribuției și de gradul de severitate a efectului pe care îl au asupra
organismului. Evoluția acestora a dus și la dezvoltarea unor noi metode de
detecție. Tehnologia de ultimă generație va fi aliatul cercetătorilor pentru
detecția unor astfel de patogeni. Multe toxine ar putea fi identificate cu
niște cipuri electronice care să conțină celule nervoase vii, ce semnalează
prezența toxinelor. Pentru antrax, ricin sau toxină botulinică există metode
specifice, precum tuburi cu fibră optică în interiorul cărora sunt anticorpi
cuplați la molecule emițătoare de lumină.
Era
imunologiei în cancer
„Tot
mai des, pacienții mei spun că vor imunoterapie. Cancerele care beneficiază cel
mai bine de pe urma acesteia sunt melanomul, cancerul de plămâni și cel din
sfera urogenitală, tumori cu un prognostic foarte rău de obicei, dar care poate
fi îmbunătățit major. Studiile clinice și tratamentele din ultimii ani au dat
rezultate bune în anumite cazuri, uneori prelungind durata de viață și cu zece
ani“, afirmă dr. Christine Piprot (Lannion). Medicul francez se alătură părerii
cercetătorilor, susținând că „viitorul aparține imunoterapiei în asociere cu
terapiile specifice“.
Arme
cu două tăișuri
Facem
ce facem și tot la antibiotice ajungem. Încă nu e limpede dacă pierdem sau nu
bătălia, dar măcar ne echipăm cu „arme“ noi. O lucrare vizând oportunitățile în
dezvoltarea clinică a unor noi antibiotice, prezentată de dr. Tomislav
Kostyanev (Antwerp) din partea grupului european de studiu al politicilor
privind antibioticelor, din cadrul ESCMID, a adus în lumină soluții pentru
combaterea rezistenței la antimicrobiene, alternativele la antibiotice și noile
molecule antibacteriene. Pentru bacteriile Gram pozitive, ultimii ani au
înregistrat apariția telavancinului (2009), ceftarolin fosamilului (2012),
tedizolidului (2014 în SUA și 2015 în Europa), solitromicinei (2016) etc. În
ceea ce privește bacteriile Gram negative, lista noilor substanțe e mai
restrânsă: tigeciclină (2005 în SUA și 2006 în Europa) și ceftazidim-avibactam
(2016).
Inovația
pare să vină mai degrabă din partea anticorpilor monoclonali cu rol dublu, în
prevenție și tratament. MEDI4893, de exemplu, este un anticorp monoclonal a
cărui eficacitate a fost testată la pacienți ventilați mecanic, pentru
prevenirea pneumoniei nosocomiale cauzate de stafilococul auriu. Din grupa
beta-lactaminelor și inhibitoarelor de beta-lactamine au fost menționate:
siderofor monosulbactam, aztreonam-avibactam, imipenem-cilastatin,
meropenem-vaborbactam.