Al 14-lea congres al Societăţii europene de neurofarmacologie clinică
(ESCNP) a avut loc la Cluj, la începutul lunii iunie, în cadrul „Zilelor
creierului“, eveniment organizat de Societatea pentru Studiul Neuroprotecţiei şi
Neuroplasticităţii. Boala Parkinson şi accidentul vascular cerebral au fost
temele abordate cu prioritate, perspectivele patologice şi biologice
combinându-se cu prezentarea noilor direcţii de cercetare în neurofarmacologie.
Experţi din Germania, Italia, Israel şi România au vorbit despre schimbările de
paradigmă, strategiile care au dat greş şi cele care oferă în prezent speranţe
pentru crearea unor medicamente care să oprească evoluţia bolilor
neurodegenerative.
ESCNP este preocupată de extinderea
cercetării fundamentale în domeniu şi crearea unor elemente stabile de
management al cercetării clinice. „Viitorul nu este al medicamentelor cu ţintă
unică, clasice, ci al cândva aşa-ziselor dirty drugs, în prezent
descrise ca medicamente inteligente, pleiotrope şi multimodale. Înţelesul
clasic al medicamentului este o moleculă bine descrisă, dar un medicament
biologic poate fi o combinaţie de molecule şi este clar că viitorul va fi al
intervenţiilor farmacologice de tip multimodal în patologiile multifactoriale
neurodegenerative, unde şansele de a ne atinge scopul terapeutic cu un
medicament monomodal sunt aproape inexistente“, a declarat prof. dr. Dafin F.
Mureşanu, preşedintele ESCNP.
Eritropoietina:
posibilităţi şi limite
Prof. dr. Dirk Hermann (Essen) a vorbit
despre promovarea recuperării neurologice şi a neuroplasticităţii în ischemia
focală. Microvascularizaţia cerebrală şi celulele gliale răspund la stresul
ischemic şi la tratament, creând un mediu care permite recuperarea eficientă.
Celulele progenitoare adiacente leziunii cerebrale, dar şi cele aflate la o
distanţă mai mare de aceasta, pot prolifera şi interacţiona cu elementele
vasculare din ţesutul perilezional, stimulând în continuare plasticitatea
creierului şi recuperarea neurologică. Aceşti factori interacţionează într-o
dinamică intensă, facilitând răspunsuri orchestrate temporal şi spaţial în reţelele
cerebrale. Dată fiind complexitatea acestor sisteme, tratamentele care
stimulează aceste mecanisme endogene de neurorestaurare pot provoca şi efecte
adverse, nedorite. În cercetările experimentale, au fost identificate reacţii
adverse în trei contexte: atunci când tratamentele de neurorestaurare au fost
administrate animalelor cu boli asociate severe, după tromboliza cu alteplază şi
când terapia a fost iniţiată în afara ferestrei terapeutice.
Hermann a descris o serie de cercetări
realizate de echipa sa privind utilizarea eritropoietinei (EPO) în
neuroreabilitarea pacienţilor cu accident vascular cerebral (AVC) ischemic.
Administrată în fază postacută, EPO poate avea beneficii asupra neuroregenării
secundare, previne pierderea de celule neuronale şi scade atrofia. În plus,
reduce formarea cicatricilor gliale, care interferează cu formarea de noi
axoni. Potrivit lui Hermann, pentru administrarea EPO ar exista o fereastră
optimă de două săptămâni post-AVC. Specialistul german atrage însă atenţia
asupra interacţiunii dintre EPO şi tPA: administrată singură, eritropoietina
reduce neuroinflamaţia, dar se pare că are o interacţiune nefavorabilă cu
activatorul tisular al plasminogenului, fapt demonstrat de rezultatele
nefavorabile ale unui studiu de mari dimensiuni al cărui design nu luase în
calcul această posibilitate.
Angiogeneza terapeutică a fost unul dintre
conceptele subliniate de profesorul Hermann, care a publicat studii pe această
temă încă de acum cinci ani. În creierul ischemic, formarea vaselor capilare
este stimulată spontan ca răspuns la AVC, iar ea poate fi stimulată şi
terapeutic, cu ajutorul unor factori de creştere ca VEGF (studiile pe animale
au arătat că acesta induce puternic angiogeneza cerebrală). VEGF acţionează, de
asemenea, asupra plasticităţii tractului piramidal: plasticitatea creşte mai
degrabă controlateral leziunii decât ipsilateral.
O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor
care suferă de ateroscleroză, deoarece la aceştia este serios afectată
angiogeneza. La pacienţii cu hiperlipidemie, beneficiile VEGF asupra
angiogenezei cerebrale se pierd sau scad. Faptul că efectele angiogenetice ale
VEGF se pierd în caz de hiperlipidemie afectează aproximativ jumătate din
pacienţii cu AVC.
Terapiile
multimodale
Suportul farmacologic în leziunile
traumatice cerebrale (TBI) şi în leziunile măduvei spinării au făcut obiectul
prezentării susţinute de prof. dr. Dafin Mureşanu (Cluj-Napoca). TBI sunt o
cauză majoră de deces şi dizabilitate, iar incidenţa acestora este în creştere.
Leziunile cerebrale contuzionale diferă de
leziunile axonale difuze, având o componentă mult mai mare de răspuns
inflamator, caracterizat adesea de progresia leziunii: 25–45% din contuziile
cerebrale vor creşte în dimensiune semnificativ.
Cel mai important mecanism al leziunii este
sindromul deconectării între diferitele reţele ale creierului, iar acest aspect
a fost lămurit ştiinţific abia în ultimii ani, a explicat profesorul Mureşanu.
Strategiile generale pentru tratamentul TBI
includ: resuscitarea rapidă, evacuarea promptă a ţesuturilor lezate atunci când
există indicaţie, terapie intensivă adecvată, adaptivă, sprijin farmacologic
pentru neuroprotecţie, neurorecuperare şi reabilitare pe termen lung (în unele
cazuri). Moleculele endogene (de exemplu, factorii neurotrofici) sunt implicate
în neuroprotecţie. Există două categorii mari de molecule: monomodale (cele
care influenţează un singur proces neurobiologic: neuroprotecţie,
neuroplasticitate, neurotroficitate sau neurogeneză) şi multimodale (capabile
să influenţeze toate cele patru procese neurobiologice). Conform preşedintelui
ESCNP, pentru a conecta tratamentul de fază acută (neuroprotecţia) cu cel pe
termen lung (neurorecuperarea), medicamentele cu efecte multimodale ar trebui
să primească o mai mare atenţie.
Boala
Parkinson nu este o boală
Cât de departe suntem de dezvoltarea unor medicamente
care să oprească evoluţia bolii Parkinson şi ce putem face ca să ajungem mai
repede acolo? A încercat să lămurească aceste întrebări prof. dr. Amos Korczyn
(Tel Aviv), care a făcut, de asemenea, o pledoarie pentru înţelegerea maladiei
ca sindrom, nu ca boală, şi pentru orientarea abordărilor către medicina
personalizată. Ceea ce numim boală Parkinson este rezultatul contribuţiilor mai
multor factori genetici şi de mediu, sindromul clinic fiind rezultatul
convergenţei fenotipice. Mai multe anormalităţi metabolice sunt, cel mai
probabil, cauza neurodegenerării în boala Parkinson. Identificarea acestor
procese poate reprezenta strategia dezvoltării unor terapii individualizate,
care să modifice evoluţia bolii, a explicat specialistul.
Definiţia clinică a bolii Parkinson este
relativ simplă: o boală predominant neuromotorie, progresivă, cronică şi care
debutează la vârstă adultă. Definiţia patologică însă nu există: „Patologii din
întreaga lume nu au căzut de acord asupra niciunei definiţii formale“, spune
Korczyn. În acelaşi timp, există o eterogenitate clinică a bolii Parkinson:
tremor predominant, tipul akinetic rigid, tulburare a mersului cu instabilitate
posturală, deficit de dopamină observabil prin mijloace imagistice. Fenotipic,
aceste forme sunt diferite. Pe de altă parte, se evidenţiază şi o eterogenitate
genetică a maladiei: boala Parkinson cu transmitere mendeliană este asociată cu
mutaţii foarte rare în diferite gene.
Şi factorii de mediu pot contribui la
dezvoltarea bolii Parkinson (expunerea la toxine, traumele cerebrale), dar sunt
şi factori protectori (acidul uric, fumatul, cafeina, antiinflamatoarele
non-steroidiene), deşi niciunul din aceşti factori nu este suficient pentru a
provoca sau apăra împotriva dezvoltării afecţiunii, ci este nevoie de o acţiune
sinergică.
Ţinând cont de eterogenitatea patologică,
genetică şi clinică a bolii Parkinson, este greu să privim afecţiunea ca pe o
singură boală. Există în schimb o convergenţă a fenotipurilor, în timp
întregindu-se tabloul manifestărilor clinice. „De ce nu considerăm Parkinson o
boală? Sunt foarte multe manifestări clinice diferite, nu cunoaştem etiologia,
nu avem biomarkeri, din punct de vedere patologic, în unele cazuri vezi
depozite alfa-sinucleice, în altele nu“, a explicat profesorul Korczyn, care a
subliniat că nu există doi pacienţi cu aceeaşi boală Parkinson şi că sunt
diferite căi fiziopatologice care duc la ceea ce numim boala Parkinson.
Contribuţii mici de la multiple gene, alături de mici contribuţii de la diferiţi
factori de mediu duc însumate la neurodegenerare şi la un fenotip al bolii
Parkinson. De aceea este imposibil să dai o singură definiţie patologică
atotcuprinzătoare a bolii Parkinson.
Ca să poată fi dezvoltată o terapie care să
modifice evoluţia bolii Parkinson, ar trebui atacate separat diferitele căi
fiziopatologice. Trebuie să ne uităm cu mai multă atenţie la genele asociate cu
boala Parkinson, care pot fi grupate în mai multe categorii, în funcţie de
efectele bănuite: stres oxidativ, neuroinflamaţie, defecte ale metabolismului
proteic. Poate fi făcută şi o clasificare a toxinelor care cauzează
parkinsonism: toxine care afectează funcţiile mitocondriale şi toxine ale
sistemului ubiquitin-proteazomic. Astfel, pot fi evidenţiate mai multe căi
patogene care duc la un anumit fenotip. Una din traiectorii, de pildă, este:
defect al metabolismului proteic – disfuncţie a proteazelor – autofagie –
neurodegenerare – boală Parkinson tip A. O alta: disfuncţie mitocondrială –
stres oxidativ – mitofagie – neurodegenerare – boală Parkinson tip B.
Încercarea de a găsi o singură ţintă terapeutică pentru toate aceste căi
patogene diferite este sortită eşecului, ne convinge Amos Korczyn. Cea mai bună
cale de intervenţie este una care să atace markerii intermediari, lucru care
s-a întâmplat deja (numai) în cazul parkinsonismului vascular, pentru care sunt
trataţi factorii de risc vascular.
Calitatea
vieţii în boala Parkinson
Boala Parkinson este singura afecţiune neurologică
cu simptome atât de variate implicate în diferite sisteme anatomice şi
fiziologice; doar sistemul senzorial periferic şi cel cerebelar nu sunt
implicate. Aproape toţi pacienţii cu boală Parkinson experimentează şi simptome
non-motorii, care afectează calitatea vieţii chiar mai mult decât simptomele
motorii. Acestea sunt frecvent subraportate de pacienţi şi insuficient de bine
recunoscute de practicieni. În plus, ştim prea puţine despre felul în care
evoluează aceste simptome şi răspunsul lor la medicaţia dopaminergică. După cum
a arătat profesorul Leontino Battistin (Veneţia), răspunsul unui simptom
non-motor individual la tratamentul dopaminergic depinde de mecanismul de la
baza dezvoltării sale.
Simptomele non-motorii pot fi declanşate de
variate procese, o parte generate de implicarea predominantă a circuitelor
non-dopaminergice, altele secundare medicaţiei. În acelaşi timp, unele
comorbidităţi ale bolii Parkinson pot duce la manifestări clinice care să imite
simptomele non-motorii legate de boala Parkinson, ceea ce le-ar face cel mai
probabil refractare la tratamentul dopaminergic. Studiile au arătat că unele
simptome non-motorii specifice sunt ameliorate de agoniştii dopaminei, a
explicat profesorul italian. Cele mai recente rezultate sunt legate de
rotigotină, un agonist administrat transdermic cu ajutorul unui plasture, care
arată efecte benefice semnificative în tulburările somnului nocturn.
Pramipexolul a fost, de asemenea, testat şi s-a arătat eficient în ameliorarea
depresiei şi apatiei experimentate de o parte din pacienţii cu boala Parkinson.
Virusuri
şi parkinsonism
O foarte interesantă expunere despre relaţia
virusuri–parkinsonism i-a aparţinut profesorului Peter Riederer (Würzburg). Deşi
interacţiunea dintre infecţiile virale şi structurile creierului este cunoscută
şi explicită încă de acum 90 de ani, de la pandemia de gripă care a cauzat
parkinsonismul postencefalitic, impactul virusului la nivelul neurotransmiţătorilor
nu este încă suficient de bine înţeles.
În cazul bolii Parkinson, pare să existe un
dezechilibru de origine virală în felul în care acţionează fiziologia legată de
neuromelanină. O ipoteză recentă este aceea că integrarea materialului genetic
viral în celulele liniei germinative a primatelor poate juca un rol în
patogeneza bolii Parkinson induse de virus. Epigenetica integrează în mare
măsură direct în genom stimulii de mediu, în special când aceştia sunt foarte
puternici. Metilarea ADN poate proteja exonul şi bloca expresia elementelor
virale integrate în genomul gazdei. După cum a explicat Peter Riederer,
metilarea ADN nu guvernează doar expresia genelor umane codificatoare de
proteine, ci este necesară şi pentru a stopa elementele virale endogene, care
pot fi generate de toate tipurile principale de virusuri care afectează
celulele eucariote. Elementele virale endogene împrumută proprietăţi atât de la
virusurile exogene, cât şi de la genele umane.
Activarea elementelor virale endogene în
genomul uman se poate face prin infecţie virală directă – un exemplu este
parkinsonismul cauzat de encefalita letargică; acest parkinsonism indus de
virus are o simptomatologie clinică bine cunoscută, care cuprinde şi probleme
cognitive.
Deşi lipsesc particulele virale în cazul
encefalitei letargice, date experimentale obţinute recent de la şoareci infectaţi
cu virusul H5N1 indică transportul virusului din sistemul nervos periferic
către cel central, formarea depozitelor de alfa-sinucleină şi activarea
microgliei, caracteristice bolii Parkinson. Pierderile neuronale în substanţa
neagră au fost iniţiate de H5N1 şi în cercetări experimentale ce au folosit
virusul imunodeficienţei umane, generându-se astfel un model pe primate pentru
parkinsonismul indus de HIV. Riederer a lucrat multă vreme pe proiecte cu
această temă. Potrivit lui, levodopa şi selegilina au combătut deficitul de
dopamină pe modelul animal, dar au agravat patologia indusă de virus. În
consecinţă, trebuie reevaluate strategiile terapeutice pentru pacienţii
seropozitivi cu parkinsonism.