Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  Evenimente  »  Diverse

De la alcaloizii de beladonă la apomorfină

Viața Medicală
Dr. Maria DRAGOTĂ joi, 1 martie 2012

Din 1817, când dr. James Parkinson a descris ca entitate clinică boala ce-i poartă numele, au fost definite diverse sindroame parkinsoniene şi s-au realizat progrese notabile în terapie. Tratamentul bolii Parkinson a fost tema unei reuniuni, la care au participat neurologi din ţară şi din străinătate. O relatare de dna dr. Maria Dragotă.

 

În 1817, la Londra, dr. James Parkinson publica un eseu despre „paralizia agitată“, descriind boala ca entitate clinică. Patru decenii mai târziu, dr. Jean Martin Charcot adăuga rigiditatea la semnele clinice deja cunoscute şi ataşa numele lui Parkinson la acest sindrom. De atunci, au fost definite diverse sindroame parkinsoniene, cu etiologii variate, a crescut gama variaţiilor fenotipice. Totodată, s-au realizat progrese notabile în terapie.
Capitala a fost gazda unei reuniuni având ca temă tratamentul bolii Parkinson, prilejuită de lansarea pe piaţa din România a produsului apomorfină clorhidrat 10 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă (Dacepton), la care au participat medici neurologi din întreaga ţară.
   Evenimentul a debutat cu prelegerea prof. dr. Leontino Battistin (Universitatea din Padova), care a realizat o interesantă incursiune în istoria acestei afecţiuni şi a mijloacelor terapeutice cunoscute, cu accent pe managementul actual al bolii. S-a discutat despre modul în care se alege medicaţia optimă, când şi de ce se administrează aceasta. Pentru a răspunde la întrebarea „Când?“, trebuie să ştim cum este afectat fiecare pacient de simptomele bolii, dacă ele interferează cu activităţile profesionale, casnice, sociale, care este afectarea funcţională. La întrebarea „Ce medicament şi de ce?“, sunt de luat în calcul, pe de o parte, vârsta, statusul cognitiv, dizabilitatea funcţională, comorbidităţile pacientului, iar pe de alta eficacitatea medicamentului. În tratamentul simptomatic al bolii, levodopa este considerat standard de aur, având printre avantaje: costul accesibil, uşor de procurat, eficacitate ridicată, puţine efecte adverse; dezavantajul este frecvenţa mai mare a diskineziei şi a fluctuaţiilor motorii în cazul tratamentului pe termen lung. Managementul bolii Parkinson implică: prevenţia progresiei bolii, controlul simptomelor, prevenţia şi controlul complicaţiilor motorii şi non-motorii. Alte soluţii terapeutice sunt agoniştii dopaminergici: bromocriptină, dihidroergocriptină, lisurid, pergolid, cabergolid, ropirinol, pramipexol, apomorfină, rotigotină. Câteva aspecte farmacologice ale acestor molecule: sunt absorbiţi rapid la nivel intestinului, traversează bariera hematoencefalică, produc o stimulare mai susţinută a receptorilor decât levodopa, pot scădea turnover-ul dopaminei şi au posibil efect neuroprotector. În ceea ce priveşte apomorfina, profesorul Battistin a menţionat rezultatele unui studiu care a confirmat eficacitatea dozelor bolus de 3–6 mg la pacienţii ce menţin răspuns bun la levodopa, dar prezintă episoade „off“ impredictibile sau rezistente la medicaţie (în special postprandial). Infuzia continuă (1–7 mg/oră, 12 ore) a determinat reducerea cu 60% a perioadelor „off“ şi scăderea cu 40% a dozei de levodopa.
 
   Prof. dr. Dafin Mureşanu a discutat despre neuroplasticitatea normală şi cea patologică, din boala Parkinson şi parkinsonism. Neuroplasticitatea descrie abilitatea creierului de a modifica structuri deja existente, ca răspuns la stimuli din mediu, precum învăţarea sau experimentarea a ceva nou; de asemenea, de a se restructura după antrenament sau practică. Ea mediază tranziţia de la învăţarea precoce la răspunsul automat. Reţelele specifice care implică ganglionii bazali constituie substratul neural al activităţilor afective, cognitive, motorii şi comportamentale. În boala Parkinson, dezvoltarea graduală şi persistenţa complicaţiilor motorii sunt determinate de o formă aberantă de neuroplasticitate, declanşată de efectele denervării dopaminergice şi ale înlocuirii farmacologice a dopaminei. Potenţialul de plasticitate a creierului variază individual, depinzând de vârstă şi factori genetici, astfel explicându-se susceptibilitatea variabilă la diskinezie în boala Parkinson. Intervalul de timp până la debutul plasticităţii patologice în această afecţiune este influenţat de polimorfismul funcţional în genele ce codifică BDNF (brain-derived neurotrophic factor), mediatorul principal al neuroplasticităţii. A fost prezentat un concept ştiinţific nou: cea mai avansată formă de abordare aProf. dr. Dafin Mureşanucomportamentului motor în boala Parkinson. Vorbitorul a descris circuitele neuronale cortico-bazale şi substratul anatomic în legătură cu trei mari categorii de comportamente: emoţional; cognitiv şi al învăţării orientate către un scop; automat (habitual). Ambele tipuri de activităţi – motorie şi non-motorie – contribuie la integrarea armonioasă a organismului. Apoi au fost explicate mecanismele prin care au loc modificările în aceste circuite precum şi evoluţia simptomelor în boala Parkinson.

 

   Când şi cum să utilizăm apomorfina în boala Parkinson a explicat prof. dr. Ovidiu Băjenaru, nu înainte de a puncta noţiuni de bază privind diversele alternative la levodopa. Tratamentul îndelungat cu levodopa duce la complicaţii prin dezvoltarea efectelor adverse, ce includ fluctuaţi motorii, diskinezii, tulburări neuropsihice. Astfel, conform unor studii, peste 80% din pacienţi suferă de fluctuaţii motorii şi diskinezii după cinci-zece ani de tratament cu levodopa, iar 50–75% dezvoltă fluctuaţii motorii la trei-şase ani după iniţierea terapiei. De asemenea, 70% din cei cu boală Parkinson cu debut precoce au complicaţii motorii după trei ani. În sistemul striat, depotenţierea pe termen lung (LTD) şi potenţierea pe termen lung (LTP) reprezintă substraturile celulare cheie pentru controlul adaptativ motor şi memoria procedurală. Dopamina joacă un rol fundamental în medierea schimburilor plastice sinaptice în striatum, între neuronii piramidali şi corticali şi cei spinali medii principali striaţi. Ea nu acţioneaţă singură, ci împreună cu glutamatul şi adenozina.
   Stimularea dopaminergică continuă (CDS), prin terapii care realizează acest lucru, are efecte antiparkinsoniene, cu risc redus de complicaţii motorii. Se utilizează agonişti dopaminergici cu durată lungă de acţiune, oral sau transdermic, administrare continuă de levodopa sau agonist de dopamină (apomorfină, lisurid). CDS terapeutică rezolvă parţial stimularea pulsatilă anormală. Stimularea fazică este necesară fiziologic, legată de iniţierea şi selecţia comportamentului adecvat, incluzând iniţierea activităţii motorii şi modularea dopaminergică a neuroplasticităţii. La nivel celular, acţiunea combinată a apomorfinei, de agonist al receptorilor D1 şi D2, este de preferat datorită efectelor antiparkinsoniene şi antidiskinetice faţă de cea a unui agonist selectiv de receptori D2.
   Administrarea concomitentă cu levodopa a inhibitorilor de COMT (catecol-O-metiltransferază) scade fluctuaţiile în concentraţiile plasmatice de levodopa, aducând beneficii pacienţilor. Studii clinice dublu-orb, controlate placebo au arătat ca tolcapona şi entacapona cresc perioada „on“ (fără simptome), scad perioada „off“ (de reapariţie a simptomelor) şi îmbunătăţesc scorurile motorii la pacienţii cu boală Parkinson care au fluctuaţii motorii. Combinaţia carbidopa–levodopa + 200 mg entacaponă este disponibilă într-o singură tabletă, având avantajul uşurinţei administrării.
   Agoniştii de dopamină determină efecte antiparkinsoniene, cu reducerea complicaţiilor motorii asociate cu levodopa. Există un interes considerabil în utilizarea agoniştilor dopaminergici cu durată lungă de acţiune, ca terapie iniţială, bazată pe potenţialul lor de a furniza CDS, cu reducerea riscului de inducere a complicaţiilor motorii. Eficacitatea lorProf. dr. Ovidiu Băjenaru asupra simptomelor motorii descreşte progresiv după trei-cinci ani, fiind necesară asocierea cu levodopa.
   Amantadina este singurul agent disponibil capabil să blocheze diskinezia fără să interfereze cu răspunsul antiparkinsonian. În tratamentul pe termen lung, eficienţa sa scade, iar potenţialele efecte secundare îi limitează utilizarea.
   Tratamentul chirurgical al bolii a debutat la începutul secolului trecut, prima intervenţie fiind direcţionată către cortexul motor şi tractul cortico-spinal. În anii 1950–1960 s-au realizat talamotomii ventrointermediare, cu efecte antitremor.
   În managementul farmacologic al pacienţilor cu boală Parkinson avansată cu complicaţii motorii, apomorfina este utilizată sub formă de perfuzie continuă sau injecţie s.c., la pacienţii cu episoade „off“ severe, care nu au răspuns la alte mijloace terapeutice. Conturând un scurt istoric al acestei substanţe, vorbitorul a precizat că este cea mai veche medicaţie dopaminergică. În culturile antice, la mayaşi şi egipteni, în ritualuri mistice şi magice erau utilizate petale de nufăr, care conţin alcaloizi de apomorfină. Sintetizată pentru prima oară în 1869, mai întâi a fost folosită în medicina veterinară, în tratamentul unor tulburări de comportament precum stereotipiile. Agonist de dopamină cu durată scurtă de acţiune,in vitro are afinitate de legare crescută de receptorii de dopamină D4, moderată pentru D2, D3, D5 şi scăzută pentru D1. Iniţial a fost utilizată ca agent „de salvare“ pentru pacienţii cu boală Parkinson care aveau episoade „off“ severe, impredictibile sau neresponsive la levodopa. Poate fi administrată parenteral, oral, intrarectal, transdermic. Uzual, se utilizează perfuzie subcutanată continuă. Se administrează premedicaţie cu domperidonă 10 mg de trei-patru ori pe zi, cu trei zile înainte de iniţierea tratamentului, pentru suprimarea senzaţiei de greaţă. Iniţierea perfuziei cu apomorfină se face cu doza de 1 mg/oră, cât timp se menţine aceeaşi doză de levodopa, apoi se creşte cu 0,5 mg/oră la fiecare două-patru ore (depinde de tolerabilitate). Doza de apomorfină va fi determinată individual, maximum 100 mg pe zi, iar doza de levodopa va fi scăzută, pentru a ameliora diskinezia. Contraindicaţiile constau în: tulburări cognitive relevante clinic, vârstă înaintată cu hipotensiune ortostatică, depresie respiratorie, boli sistemice severe (insuficienţă hepatică, renală), istoric de psihoză dopaminergică, sarcină, lactaţie. Efectele adverse pot fi: noduli (la locul injectării), sedare şi somnolenţă, greaţă şi vomă, disfuncţie renală, hipotensiune ortostatică. Câteva mesaje-cheie referitor la apomorfină au fost subliniate în finalul prezentării: aceasta nu dă dependenţă; nu deprimă funcţia respiratorie; poate reduce diskinezia; poate elimina fenomenele din perioada „off“ – durere, distonie, picioare neliniştite; este utilă în contextul unor intervenţii chirurgicale neprevăzute, când medicaţia orală nu poate fi administrată.
 
   Dr. Angelo Antonini (Veneţia) a prezentat rezultatele unor studii randomizate cu apomorfină în boala Parkinson. Argumentele în favoarea administrării continue a acestui medicament sunt: asigură niveluri plasmatice stabile, produce stimulare continuă dopaminergică ce reduce diskinezia şi lărgeşte fereastra terapeutică. Este indicată în managementul Dr. Angelo Antonini (Veneţia)fluctuaţiilor motorii în contextul terapiei standard şi al diskineziilor în boala avansată. Concluzii: perfuzia subcutanată cu apomorfină este eficientă pentru tratamentul simptomelor din boala Parkinson şi are mai puţine contraindicaţii decât stimularea cerebrală profundă.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.