La Centrul de Congrese din Lyon, s-a desfăşurat
Seminarul de urologie pediatrică având tema „Anomaliile congenitale de
dezvoltare genito-sexuală“, organizat de Societatea Franceză de Chirurgie
Pediatrică, Secţiunea Franceză de Urologie Pediatrică, Centrul Naţional de boli
rare privind tulburările de dezvoltare genito-sexuală, Societatea Franceză de
Endocrinologie şi Diabetologie Pediatrică. În fruntea organizatorilor au stat
prof. dr. Pierre Mouriquand (urolog) şi prof. dr. Pierre Chatelain
(endocrinolog pediatru). Seminarul s-a bucurat de o largă audienţă, peste 350
de interni şi medici de diverse specialităţi, şi a beneficiat de lectori cu
experienţă îndelungată. Punerea diagnosticului, posibile consecinţe ale acestor
situaţii, ajutorul tratamentului medical şi chirurgical, dileme, direcţii de
continuat – au fost temele reuniunii.
Noţiuni fundamentale de embriologie
Lucrările
au debutat cu date fundamentale de embriologie genitală, diferenţiere
genito-sexuală şi construcţia unei identităţi sexuale, în sesiunea condusă de
prof. dr. George Audry (Paris). Iată câteva observaţii de reţinut: fetusul este
strict nediferenţiat până la sfârşitul lunii a doua de dezvoltare; diferenţierea
sexuală embrionară cuprinde succesiv o diferenţiere genetică, apoi una gonadică
şi în sfârşit una fenotipică; diferenţierea gonadică reprezintă apariţia unei
gonade primitive nediferenţiată bipotenţială, sub dependenţa genelor WT-1 (tumora Wilms 1) şi SF-1 (factor
steroidogenic 1); diferenţierea gonadică masculină se realizează sub influenţa
generală a genelor SRY (regiunea
determinantă a sexului de pe cromozomul Y), SOX-9, SF-1, iar absenţa sau
inactivitatea lor conduc la o gonadă feminină; diferenţierea fenotipică este
urmarea acţiunii hormonilor (hormonul
anti-müllerian – AMH, testosteron) produşi sau nu de glande diferenţiate;
diferenţierea sexuală masculină a organelor genitale interne (OGI) şi externe
(OGE) depind de producţia de testosteron şi AMH testicular, ineficienţa sau
absenţa lor duce la diferenţierea fenotipică feminină; acţiunea celor doi
hormoni asupra organelor genitale interne este locală, ipsilaterală, prin
pinocitoză; virilizarea organelor genitale externe este datorată acţiunii
sistemice a androgenilor circulanţi, care presupune o conversie locală a
testosteronului în dihidrotestosteron.
Progresele
au permis cunoaşterea rolului multor proteine, mai ales al factorilor de
transcripţie în diferenţierea gonadică. Sexul desemnează realitatea anatomică,
genul cuprinde realitatea culturală şi identitatea socială. Simone de Beauvoir
spunea: „Nu mă nasc femeie, ci devin“, pentru a vorbi de lenta constituire a
identităţii sexuale. Sesiunea privind evaluarea morfologică a aparatului
genital, moderată de prof. dr. Yves Aigrain (Paris), a cuprins prezentarea
organelor genitale externe, interne şi a imagisticii pre- şi postnatale a
acestora.
Fiziopatologia
anomaliilor congenitale de dezvoltare sexuală
Sesiunea
cu această temă a fost moderată de prof. dr. Pierre Chatelain (Lyon). În
perioada embrionară şi fetală, diferenţierea şi dezvoltarea sexuală a
gonadelor, a OGI şi OGE sunt diferite la băiat şi la fată. Sub influenţa unui
complex de gene care constituie genotipul de dezvoltare sexuală (hormonii sau
factorii de creştere şi receptorii lor, produse ale acestor gene), embrionul
bipotenţial se diferenţiază şi se dezvoltă pentru a se prezenta cu fenotip de băiat sau de fată.
Cronologic, aceste evenimente se succed în patru etape: determinarea sexului
genetic sau cromozomial după fecundare; diferenţierea gonadei în ovare sau
testicule; diferenţierea OGI; diferenţierea OGE. Au fost prezentate: anomaliile
genetice care afectează producţia sau acţiunea steroizilor sexuali; screeningul
molecular al unei cohorte de persoane cu tulburare de dezvoltare sexuală 46,
XY; actualităţi recente în etiologia hipospadiasului – frecvenţa mare a
acestei boli după criptorhidie: 3,8 cazuri la 1.000 de nou-născuţi. Mai mult de
50% din pacienţii cu hipospadias prezintă un fenotip puţin sever. Din punct de
vedere terapeutic şi prognostic, valoarea medie a complicaţiilor şi reintervenţiilor
chirurgicale poate atinge 50%.
Din
punct de vedere etiologic, dezvoltarea normală a penisului şi uretrei începe în
săptămâna a şasea de gestaţie, cu formarea sinusului urogenital. După săptămâna
a 16-a, uretra peniană tubulizată şi cea glandulară sunt în formare; procesul
de diferenţiere este sub influenţa HCG (gonadotropina corionică umană), uretra
stimulează gonada fetală şi duce la producerea de testosteron. Numeroase studii
evocă factorii cauzali sau favorizanţi ai malformaţiilor genitale, asupra cărora
observaţiile continuă. Există o ipoteză a sindromului de disgenezie testiculară, datând de circa 20 de ani, care
sugerează că o creştere a malformaţiilor congenitale ale aparatului reproducător
masculin este legată de cancerele testiculare şi deteriorarea producţiei
spermatice; anomaliile ar surveni la nivelul celulelor fetale Sertoli sau
Leydig. Consecinţele pot fi imediate (migraţia testiculară, masculinizare) sau
pe termen lung (scăderea spermatogenezei, cancer testicular).
Hipospadiasul,
de la diagnostic la terapie
Un
subiect abordat pe larg a fost cel al hipospadiasului – moderator fiind prof. dr. Marc-David Leclair.
Au fost prezentate aspecte etiologice şi epidemiologice, cu argumente în
favoarea implicării factorilor genetici în etiologie. Hipospadiasul se asociază
sau nu cu micropenis – pesticidele sunt incriminate (observaţii la animale).
Într-un studiu publicat în 2012, incidenţa a crescut între anii 1974 şi 2008 în
Israel, atingând 33 de cazuri la 100.000
de nou-născuţi (odată cu creşterea numărului de cazuri de cancer de testicul).
Există diverse substanţe care pot contamina: erbicide, fungicide, substanţe
plastice, vopsele, coloranţi, dar niciuna nu poate fi incriminată în
producerea hipospadiasului în mod singular. Aceste substanţe sunt lipofile şi
se pot stoca în ţesutul adipos pentru mulţi ani, găsite fiind şi în laptele
matern sau lichidul amniotic. Creşterea riscului global de hipospadias în
reproducerea medicală asistată se datoreaza stimulării hormonale, dar şi tulburărilor
de fertilitate maternă sau paternă. Din punct de vedere al estradiolului
endogen: nivelul ridicat al acestuia creşte masa corporală la femeile cu menarhă
precoce; majoritatea studiilor au evaluat asocierea între hipospadias şi
greutatea maternă, considerând obezitatea factor de risc al malformaţiei;
estradiolul plasmatic mai ridicat la prima sarcină sau sarcinile gemelare, care
sunt asociate mai frecvent cu hipospadias. HCG placentar stimulează
steroidogeneza testiculului fetal. Insuficienţa placentară poate fi asociată cu
insuficienţa HCG fetal, explicând asocierea cu hipospadiasul, întârzierea creşterii
intrauterine şi greutate mică la naştere. Datele actuale privind un regim
vegetarian maternal şi apariţia hipospadiasului arată că acest regim creşte de
cinci ori riscurile de apariţie a bolii.
Efectul alimentaţiei
asupra apariţiei hipospadiasului a presupus două ipoteze: consumarea de
fitoestrogeni (regim vegetarian); consumul de peşte (produse toxice acumulate
în acest tip de aliment). În ceea ce priveşte medicamentele, tratamentul cu
antibiotice, corticoizi, antipsihotice nu pare să aibă niciun efect, dar
antihistaminicele par să crească riscul de hipospadias. Consumul de alcool,
tabagismul mamei nu reprezintă risc pentru hipospadias, dar utilizarea cocainei
poate induce apariţia sa. Hipospadiasul este un model de studiu al interacţiunii
genelor cu mediul înconjurător; până la dovezi certe ale rolului substanţelor
exogene, afecţiunea poate fi o santinelă pentru efectul perturbator endocrinian
în patologia umană.
Au
fost prezentate hipospadiasuri sindromice (sindromul Smith-Lemli-Opitz, care
asociază retard mental, microcefalie, dismorfism facial, sindactilie; sindromul
Klinefelter) şi noi gene ale hipospadiasului (ATF-3 – factorul activator al
transcripţiei 3, MAMLD-1 – mastermind-like
domain-containing 1). Numeroasele anomalii genetice pot să interfereze cu
organogeneza şi acţiunea axului gonadotrop în cursul apariţiei hipospadiasului.
Cu toate acestea, rolul central al hormonilor steroizi în cursul diferenţierii
sexuale şi modularea acţiunii lor, ca şi a expresiei receptorilor androgenilor
prin factori externi, fac posibilă o interacţiune complexă între factorii
externi şi gene.
Majoritatea
cazurilor de hipospadias sunt izolate şi puţin severe, neavând o etiologie
precizată. Unele forme pot fi severe, asociate sau nu cu alte anomalii genitale
şi desemnează cu greutate sexul. În aceste condiţii, trebuie să realizăm
frecvent explorări clinice şi biologice, cu suspendarea declarării sexului şi
prenumelui la starea civilă, până la obţinerea rezultatelor şi luarea unei
decizii de către părinţi şi echipa pluridisciplinară. Dr. Daniela Gorduza (Lyon), originară din România, a
prezentat tratamentul hormonal preoperator, menţionând că stimularea
androgenică trebuie utilizată înainte de chirurgia hipospadiasului, căci
avantajul real de ameliorare a rezultatelor după chirurgie nu este clar
definit. Înţelegerea fiziologiei creşterii tuberculului genital va ajuta poate
la o mai bună adaptare a tratamentelor stimulante pe parcursul creşterii.
Colectivul
Spitalului Necker din Paris, prin dr. Stephen Lortat-Iacob, a prezentat
chirurgia hipospadiasului: pregătirea pacientului, principiile chirurgiei,
etapele (redresarea penisului, uretroplastie, plan intermediar de acoperire,
acoperirea cutanată, drenajul urinii, antibioticoterapie, analgezie). Dintre
complicaţii amintim: fistula, stenoza, cu trei sedii predilecte: anastomoza,
uretra balanică şi neomeatul. Prof. dr. Alaa El Ghoneimi (Paris) a făcut o
evaluare a tratamentelor şi a urmărilor; urologia pediatrică trebuie să aleagă
tehnica cea mai adaptată fiecărui bolnav. Supravegherea pe termen lung este
indispensabilă pentru verificarea absenţei tulburărilor micţionale, evaluarea
cosmetică, funcţională şi psihosexuală a bolnavilor. Ei trebuie urmăriţi de
urologul pediatru, endocrinologul pediatru, psiholog, apoi de echipa
pluridisciplinară când devin adulţi.
Tratamentul
micropenisului
Au
fost prezentate date etiologice şi tratamente hormonale în cazul
micropenisului. Insuficienţa sau absenţa peniană totală are un impact negativ
dramatic asupra vieţii sexuale şi o întârzierie psihologică deloc neglijabilă.
Faloplastia sau tehnica de reconstrucţie peniană este un procedeu
chirurgical care trebuie să îndeplinească mai multe condiţii estetice şi funcţionale
importante: falusul trebuie să fie suficient de estetic, să fie micţional şi să
permită activităţile sexuale. Tehnica de reconstrucţie peniană la adultul cu
tulburare de dezvoltare sexuală 46, XX şi adolescent a fost adaptată experienţei importante în chirurgia
de realiniere genitală (transformarea unei femei 46, XX în bărbat). Graţie
tehnicilor microchirurgicale, transferul de ţesuturi libere este posibil fără
cooptare nervoasă. Lamboul radial liber s-a impus progresiv ca tehnică de referinţă
standard.
Hiperplaziile
suprarenale congenitale
S-au
discutat mijloacele de diagnostic, tratamentul medical şi chirurgical. Prof.
dr. Yves Aigrain a trecut în revistă clitoridoplastia, vaginoplastia,
labioplastia, cu indicaţiile chirurgicale legate de vârsta la care se face
intervenţia. La acestea s-au adăugat rezultatele pe termen lung, comunicate de
endocrinologii din Franţa. A fost apreciat rolul asociaţiilor de pacienţi,
respectiv asociaţia pentru tratamentul bolilor suprarenalelor „Surrénales“, cu
peste 650 de membri, infiinţată în 1996.
În finalul
seminarului, au fost abordate enigme gonozomice: sindromul Turner, sindromul
Klinefelter, disgeneziile genetice mixte, sindromul ovo-testicular (adevăratul
hermafroditism în vechea terminologie), precum şi probleme de psihologie în
contextul tulburărilor de dezvoltare sexuală. Despre gonada disgenetică, prof.
dr. Alaa El Ghoneimi a prezentat date de anatomopatologie, endocrinologie,
supraveghere.