Recent, la Sinaia au avut loc, în paralel, al patrulea Congres Național de HPV și primul Congres al Societății de Endometrioză și Infertilitate Est-Europeană. Au fost prezenți atât lectori români, cât și străini, iar subiectele abordate au acoperit întreaga problematică din jurul virusului HPV, de la prevenție până la tratament, precum și probleme de endometrioză, adenomioză și infertilitate.
Riscul de cancer cervical
În prima zi a evenimentului, dr. Roxana Bohîlțea (București) a prezentat algoritmul actual alternativ de monitorizare a riscului de cancer cervical, într-o sesiune moderată de prof. dr. Monica Cârstoiu, prof. dr. Elvira Brătilă și dr. Mihai Mitran. România este o țară cu o mortalitate foarte crescută prin acest tip de cancer, în anul 2012
aflându-se pe primul loc în Europa. Cancerul de col uterin este a treia patologie malignă la femei ca incidență, după cel de sân și după cancerul colorectal. Organizația mondială a sănătății (OMS) estimează o creștere a incidenței acestui tip de cancer până în anul 2020, dar aceasta nu va fi semnificativă (de la 4.343 de cazuri la 4.530, respectiv la 4.587 în 2030). Pentru clasificarea cancerului de col uterin se folosește sistemul Bethesda (terminologia LSIL, low grade intraepithelial lesion și HSIL, high grade intraepithelial lesion), iar din 2012 s-a introdus sistemul LAST (Lower Anogenital Squamous Terminology), care include în clasificare și prezența markerilor moleculari.
În cazul descoperirii celulelor scuamoase atipice cu semnificație nedeterminată (atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US) la citologia Babeș-Papanicolau se poate repeta citologia sau se face testul HPV. Dacă testul HPV este negativ, se repetă cotestarea la trei ani. Dacă testul HPV este pozitiv, se face colposcopie și apoi se abordează cazul în funcție de ghiduri. La fel se face și în cazul citologiei pozitive, iar dacă citologia este negativă, se face în continuare screening de rutină.
Biomarkerii se utilizează la pacientele cu vârsta peste 30 de ani cu HSIL și citologie pozitivă. Indicație de colposcopie au femeile cu citologie ASC-US sau cu HPV high risk (tulpini cu risc oncogen înalt) și cele cu markeri imunohistochimici pozitivi. Utilizarea markerului imunohistochimic p16/Ki67 poate optimiza abordarea pacientelor tinere cu ASC-US și HPV pozitiv, evitând colposcopiile la nulipare.
Microbiomul vaginal și persistența infecției
În continuare, dr. Ștefania Tudorache (Craiova) a susținut prezentarea „Sending cervical cancer to history? Why not yet”. Dinamica celulelor de la nivelul colului și turnoverul crescut din acea zonă sunt responsabile, în parte, de predispoziția la apariția cancerului de col uterin. Alți factori sunt infecția cu HPV, cea mai frecventă boală cu transmitere sexuală, și vârsta. LSIL se remite în general spontan, explică dr. Ștefania Tudorache. Problema constă în faptul că pe frotiu sunt prezente celule cu mai multe grade de modificări morfologice, fiind interpretate mai mult sau mai puțin subiectiv la examenul de morfopatologie.
Mediul lichid permite testarea reflexă a prezenței HPV. Succesiunea testelor este următoarea: examen Papanicolau, testare HPV, colposcopie. Testarea HPV identifică și formele de HSIL care nu se văd la colposcopie. Referitor la situația din alte țări, medicul craiovean amintește că screeningul HPV este aprobat drept screening primar de Agenția americană de administrare a alimentelor și medicamentelor (Food and Drug Administration – FDA), iar în ceea ce privește vaccinul, în Australia se administrează și bărbaților. În România, din 371 de internări, la 23 de paciente s-a identificat cancer de col uterin, iar la 12 – HSIL. Și dr. Ștefania Tudorache, la fel ca antevorbitoarea ei, spune că în cele mai multe cazuri LSIL dispare spontan la tinere. Odată cu introducerea testării HPV, detectarea bolii canceroase este împinsă spre fazele incipiente, care de multe ori nu produc modificări identificabile la colposcopie. Totuși, suntem departe de a trimite cancerul cervical în istorie, mai ales având în vedere noul trend al reticenței față de vaccinarea anti-HPV.
Dr. Corina Grigoriu (București) a vorbit despre rolul infecțiilor genitale asociate la pacientele HPV pozitive cu tulpini high risk. La pacientele HPV pozitive există o diversitate microbiană crescută, iar infecția cu HPV poate duce nu numai la cancer de col uterin, ci și la cancere ale altor zone: anal, vulvar, vaginal, penian sau oral. Totuși, infecția cu HPV high risk nu este suficientă pentru apariția cancerului, fiind doar principalul factor determinant. Majoritatea tulpinilor sunt eliminate de organism, dar aproximativ 2% din paciente dezvoltă neoplasm cervical. Factorii predispozanți pentru transformarea neoplazică includ dezechilibrele la nivelul microbiomului vaginal. În mod fiziologic, acesta este alcătuit predominant din Lactobacillus spp., cu rol protector, care secretă acid lactic și peroxid de hidrogen, ducând la un clearance mai rapid al virusului HPV, dacă el există în mediul vaginal. Vaginozele bacteriene reprezintă dezechilibre ale microbiomului vaginal, cu suprapopularea (infecția) cu Gardnerella, Prevotella, Megasphera sau Sneathia, bacterii care alterează statusul imun și induc modificări proinflamatorii, crescând secreția de IL8, IL1α, IL1β, TNF, IFγ. Cea mai periculoasă bacterie din acest punct de vedere este Prevotella, aceasta având un rol demonstrat în infecția cu HPV persistentă. Eliberarea de amoniac și aminoacizi oferă un substrat nutritiv pentru Gardnerella vaginalis și Peptostreptococcus anaerobius. Mycoplasma genitalium este o altă bacterie vaginală care susține persistența HPV, ea persistând mulți ani în organismul infectat și putând cauza și afecțiuni autoimune. La fel este și Chlamydia trachomatis, bacterie care scade expresia genelor supresoare tumorale și crește expresia genei reglatoare c-myc, genă oncogenă. Chlamydia favorizează acțiunea HPV și progresia către CIN.
Conduita în infecțiile bacteriene asociate HPV este: testarea încrucișată bacteriologică și virusologică, atenția la grupele de risc vulnerabile (în ceea ce privește vârsta sau viața sexuală), un tratament corect și complet, cu supravegherea rezultatelor și retestare periodică, mai ales în caz de recurențe sau persistențe.
HPV în HIV/SIDA
Dr. Mihai Mitran (București) a prezentat noile tendințe de management și elemente ce țin de coinfecția cu HPV la pacientele HIV pozitive. Există o susceptibilitate foarte mare de infectare cu HPV în HIV, infecția cu HPV fiind considerată o infecție oportunistă. În România, la momentul actual există 3.707 femei în grupa de vârstă 20–34 de ani infectate cu HIV, iar aproximativ 200 de nașteri sunt anual din mame HIV pozitive. Despre HPV, dr. Mihai Mitran spune că are anumite particularități imunologice: nu infectează sângele, determină imunosupresie locală prin scăderea interferonului, nu produce distrugerea celulei-gazdă (deci nu se eliberează citokine proinflamatorii), tulpinile high risk destabilizează ADN-ul celular și persoanele cu deficiențe ale imunității mediate celular au rate mai mari de infectare cu HPV și au un risc mai crescut să dezvolte leziuni mai extinse.
Medicul bucureștean a prezentat un studiu prospectiv efectuat pe 244 de paciente HIV pozitive clasificate pe baza examenului colposcopic. Testarea ADN-HPV s-a făcut în 69 de cazuri, 53 dintre acestea fiind evidențiate cu tulpini high risk, 12 cu tulpini low risk și patru negative. NLIM (negativ pentru leziuni intraepiteliale sau maligne) s-a întâlnit în 40 de cazuri, ASC-US în 43 de cazuri, HSIL în 44 de cazuri și LSIL în 18. S-a aplicat tratament local cu ovule vaginale, în funcție de flora depistată și de aspectul colposcopic. În 79 de cazuri s-a realizat tratament chirurgical, cu diatermocauterizare (în 60 de cazuri) și electrorezecție cu ansă diatermică (în 19 cazuri). Rezultatele studiului arată că este mai frecventă coinfecția cu HPV cu exprimare clinică la pacientele HIV pozitive, potențialul oncogen fiind mult mai mare la acestea decât la cele neinfectate cu HIV. Testarea pentru oncoproteinele HPV E6/E7 s-a folosit doar la 36 de paciente, rezultatele fiind în concordanță cu prezența tulpinilor high risk. La pacientele infectate cu HIV, terapia chirurgicală trebuie efectuată precoce, dar este obligatorie și urmărirea postchirurgicală a epitelizării, este concluzia studiului prezentat de dr. Mihai Mitran.
Bivalent sau cvadrivalent?
Conf. dr. Crîngu Ionescu (București) a prezentat corelații între infecția cu HPV, infertilitate și vaccinarea HPV. Potrivit acestuia, vaccinurile HPV sunt atât profilactice, cât și terapeutice. Testarea HPV va reprezenta în viitor metoda de screening pentru cancerul de col uterin, iar vaccinarea se va face cu un vaccin nonavalent, care în prezent se află în studiu clinic de fază a treia. Acest vaccin aduce cu sine o reducere adițională a cancerului cervical de 15–30% față de vaccinul existent în prezent.
Gardasil (vaccin cvadrivalent) și Cervarix (vaccin bivalent) sunt, în prezent, vaccinurile de pe piață. Gardasil acționează împotriva tulpinilor 16 și 18, principalele responsabile de cancerul cervical, dar și împotriva tulpinilor 6 și 11, care cauzează veruci. Are 96% eficiență în a preveni o infecție persistentă cu HPV și apariția verucilor. În plus, oferă 100% protecție împotriva cancerului vulvar și vaginal. Cervarix acționează doar împotriva tulpinilor 16
și 18, dar oferă o protecție de aproape 100% asupra neoplaziilor cervicale, dar și asupra cancerelor de cap și de gât determinate de HPV.
Virusul HPV este implicat în infertilitatea la bărbați (duce la scăderea calității spermatozoizilor) și în apariția avorturilor spontane, fiind asociat și cu creșterea riscului de defecte majore la naștere. Cu toate acestea, HPV nu este principalul factor implicat în infertilitate, ci un factor de risc. Poate duce și la alterarea celulei embrionare sau la ruptura prematură de organe.
Dr. Gindrovel Dumitra, medic primar de medicina familiei, a vorbit despre rolul medicului de familie în prevenția cancerului de col uterin, subliniind faptul că acesta poate face atât consultații curative, cât și prevenție și educație în ceea ce privește răspândirea virusului. În Danemarca, acoperirea vaccinală este de 80%, inclusiv pentru băieți, spune dr. Gindrovel Dumitra, oferind exemplul unei țări mai civilizate. De ce avem noi nevoie, ca să ajungem până la acel nivel? În primul rând, de politici naționale coerente și apoi de suport media, spune acesta. În România, punctele slabe ale vaccinării HPV sunt rezultatele campaniilor precedente, implicarea redusă a medicilor din alte specialități (în special pentru promovarea prevenției primare), faptul că nu avem încă un training susținut la nivel național și niciun mecanism care să asigure continuitatea stocurilor de vaccin, precum și faptul că legislația este incompletă. În România sunt înregistrate anual 3.000 de cazuri noi de infecții cu HPV și 2.005 decese corelate acestei infecții, la o populație de peste 21 de milioane de locuitori. Ca un exemplu, în Statele Unite ale Americii apar 12.000 de cazuri noi pe an și 4.000 de decese, la o populație de peste 318 milioane de locuitori.
Infecția cu HPV la adolescente
În continuare, dr. Diana Voicu (București), împreună cu prof. dr. Monica Cârstoiu (București), a prezentat particularități în managementul infecției cu virusul HPV la adolescente. Într-un studiu realizat de Institutul Național de Statistică în perioada ianuarie 2012–martie 2013, au fost înregistrate 12.073 de gravide cu vârste între 15 și 19 ani, dintre care 7.547 au ales să întrerupă sarcina, spune dr. Diana Voicu. De altfel, la nivel mondial, anual se nasc 13 milioane de copii din mame cu vârste sub 20 de ani. La adolescente, bolile cu transmitere sexuală reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, cu consecințe grave uneori și la vârstă adultă. Adolescentele sunt categoria cea mai expusă bolilor cu transmitere sexuală (BTS), din cauza informării incorecte, a lipsei educației sexuale, a contracepției deficitare, a curiozității specifice vârstei și a imaturității. Virusul HPV este responsabil anual de 2.600 de cancere vulvare sau vaginale, 4.300 de cancere anale și 360.000 de cazuri de condiloame genitale. Aproape 75% din infecțiile cu HPV apar între 15 și 24 de ani, incidența fiind de 12–56% la femeile sub 21 de ani și de 2–7% la femeile peste 35 de ani.
Adolescentele au un risc crescut de infectare, dar și un clearance crescut, spune dr. Monica Cârstoiu. Riscul este crescut pentru că la adolescente colul este semnificativ diferit față de cel de la vârsta adultă. Peste 75% din tinere sunt infectate cu HPV în primele cinci–șapte luni de la începerea vieții sexuale. Studiile arată un declin al prevalenței infecției cu HPV după vârsta de 25 de ani, cei mai importanți factori de risc în ceea ce privește comportamentul sexual fiind partenerii multipli și contactele sexuale frecvente. Modificările biologice care apar în adolescență pot sta la baza vulnerabilității la această vârstă. Vârsta de debut este foarte importantă și unele studii arată că riscul de a dezvolta cancer cervical invaziv crește de trei–patru ori la femeile care își încep viața sexuală mai devreme de
18 ani, comparativ cu cele care o încep la 20 de ani.
La adolescente, la nivelul cervixului există atât epiteliu cilindric, cât și epiteliu scuamos metaplazic. Vulnerabilitatea adolescentelor este cauzată de existența stratului unic, subțire de epiteliu columnar, expus traumatismelor și favorizând pătrunderea virusului, comparativ cu epiteliul scuamos pluristratificat. De asemenea, celulele de la nivelul zonei de transformare se multiplică și se diferențiază în procesul metaplaziei scuamoase, favorizând replicarea virusului HPV. Metaplazia scuamoasă este accelerată de expunerea la parteneri multipli în adolescență, spune dr. Diana Voicu. Adolescentele cu parteneri multipli sunt expuse și la transmiterea altor BTS care generează inflamație, reparație și metaplazie. Epiteliul scuamos matur poate reprezenta un factor de protecție și poate explica numărul mai scăzut de infecții la femeile mature. Oricum, trei sferturi din adolescentele HPV-pozitive prezintă citologii normale. Doar persistența infecției virale face diferența în progresia spre apariția leziunilor. Ca modalități de a preveni infecția cu HPV la adolescente, dr. Diana Voicu recomandă educarea acestora cu privire la virusul HPV, consilierea cu privire la beneficiile abstinenței, întârzierea inițierii contactelor sexuale, limitarea numărului de parteneri sexuali și, desigur, vaccinarea anti-HPV.
Precursorii cancerului cervical
Dr. Ioana Rotaru (Cluj-Napoca) a prezentat rolul proteinei p16 în displaziile cervicale, amintind că, dacă folosim un screening HPV, probabil vor exista mai multe femei infectate decât se crede. Depistarea precursorilor cancerului cervical se poate face prin citologie. Citologia este o metodă subiectivă de examinare, dar are o sensibilitate de 55,4% și o specificitate de 96,8%. La citologie se examinează morfologic celulele (conturul celular, raportul citoplasmă-nucleu, aspectul nucleului), dar modificările inițiale și transformările nonneoplazice sunt dificil de distins numai pe baza aspectului morfologic. Este important să facem diferența între leziunile de grad înalt și cele de grad redus, spune dr. Ioana Rotaru. Concordanța între medicii anatomopatologi în ceea ce privește citirea lamelor de displazii cervicale este moderată dacă se analizează doar preparatele în hematoxilin-eozină. Concordanța este mai bună pentru leziunile severe și mai slabă pentru leziunile minore.
Aplicarea metodei p16 prin imunohistochimie (testul CINtec) pe biopsiile cervicale a dus la apariția unui consens semnificativ mai mare între anatomopatologi, urmată de creșterea reproductivității diagnosticului. Cu toate acestea, în anumite condiții, p16 poate fi exprimat în celulele cervicale în absența HPV sau a transformării neoplazice, printr-un mecanism fiziologic de stres care ar trebui să prevină proliferarea celulară, dar nu se observă în straturile bazale și parabazale. Acest tipar poate fi întâlnit în procesele metaplazice și în atrofiile cervicale, spune dr. Ioana Rotaru. Limitările actuale ale utilizării markerului p16 în citologie constau în faptul că celulele metaplazice sau atrofice din straturile intermediare și superficiale pot exprima proteina p16INk4a chiar dacă nu sunt infectate cu HPV și, astfel, pe lamă poate exista un număr de celule pozitive. Este nevoie de un marker nou care să selecteze celulele cu infecții transformante, iar acesta ar putea fi dual stainingul p16/ki67, spune dr. Ioana Rotaru.
Dr. Valeria Herdea (București) a vorbit despre infecția cu HPV în practica medicului de familie. În această specialitate, medicul se întâlnește cu o serie de probleme atunci când vine vorba de tratarea, dar mai ales de prevenirea infecției HPV. Principalele bariere în calea vaccinării anti-HPV sunt frica pacienților de reacții adverse, durerea și absența unor surse de informație de încredere, după cum spune dr. Valeria Herdea. Mai sunt implicate unele persoane publice antivacciniste care induc frică și teroare în legătură cu vaccinarea, insuficienta implicare a personalului medical, dar cea mai importantă rămâne absența aprovizionării în flux continuu cu vaccin. Lipsa de asumare din partea autorităților a unei legi a vaccinării coerentă, clară și simplificată și costurile vaccinării sunt alți factori care scad vaccinarea anti-HPV. Dr. Valeria Herdea propune un plan național pentru sănătate pentru vaccinarea HPV, alcătuit din șase pași: conștientizare, acces la îngrijire medicală, abilitatea de a susține coplata, acceptarea situației, activarea serviciului medical pe baza asigurării de sănătate și alocarea bugetară lărgită.
HPV – nu doar cancer cervical
Despre noutățile din infecția cu HPV la bărbați a vorbit dr. Cornel Popescu (București), amintind că virusul HPV nu cauzează doar cancere ale colului uterin, ci și cancer penian, orofaringian sau anal. Bărbații au o seroconversie și un clearance viral mai mari decât femeile. Printre factorii de risc implicați în transmiterea virusului sunt infecția cu HIV/SIDA, anumite obiceiuri sexuale, numărul de parteneri sexuali, folosirea sau nu a prezervativului, rasa și circumcizia. Bărbații tineri au rate similare de infecție cu bărbații mai vârstnici, indiferent dacă sunt heterosexuali sau nu. Rata infecției genitale cu HPV este similară la bărbați și femei, dar diferența constă în răspunsul imun la infecția naturală, mai puternic la bărbați. Astfel, infecția cu HPV are o durată mai scurtă la bărbați. Odată eliminată, factorii de risc pentru recurența infecției sunt numărul mare al partenerilor sexuali masculini, frecvența crescută a contactelor heterosexuale și abuzul de alcool, acesta ducând la comportamente sexuale riscante. La bărbați, imunitatea de grup poate fi obținută prin vaccinarea corespunzătoare a femeilor.
Dr. Laura Leonte (București) a prezentat distribuția genotipurilor HPV high risk în displaziile și neoplaziile cervicale. Transmiterea virusului HPV poate fi atât orizontală (contact cu alte leziuni infectate, lapte matern), cât și verticală (periconcepțional, prenatal și perinatal). Operația cezariană nu oferă protecție totală, deoarece transmiterea se poate realiza și transplacentar, explică dr. Laura Leonte. Tropismul HPV pentru trofoblast este documentat de studii științifice.
Există o variabilitate crescută pentru infecția cu HPV în sarcină. Multe studii sugerează că HPV high risk este un factor implicat în prematuritate, dar acestea nu sunt concludente. Din fericire, vaccinarea scade riscul de prematuritate, mai ales în cazul sarcinilor sub 31 de săptămâni. Printre cele mai agresive tulpini HPV se numără HPV 31, 18, 33, 45, 52, 58. HPV 31 se întâlnește des în populația europeană și se asociază frecvent cu HPV 16, fiind identificat în leziuni CIN 1 și CIN 2/3. În studiul prezentat de dr. Laura Leonte nu a existat însă niciun caz de cancer cervical determinat de HPV 31, iar studii similare au arătat că asocierea HPV 31 cu HPV 16 se întâlnește mai des în cazul leziunilor CIN 3 decât în cancerele cervicale. HPV 52 și 58 sunt mai des întâlnite în leziunile CIN 1 și 2, iar HPV 33 și 45 au o prevalență mai redusă, dar s-au identificat mai frecvent în CIN 2 sau CIN 3 comparativ cu CIN 1. Deși tulpinile HPV 51 și 39 au o prevalență crescută, au fost identificate mai frecvent în leziunile CIN 1, iar în leziunile CIN 2 au fost identificate sub formă de coinfecții, dificil de interpretat. În concluzie, genotipările efectuate pe probe tisulare pot determina în fiecare arie de CIN tipul individual de HPV și au demonstrat că HPV 16 este factorul etiologic dominant, conchide dr. Laura Leonte.
În sesiunea de endometrioză s-au abordat subiecte despre tratamentul chirurgical al endometriozei profunde, adenomioza la vârstă reproductivă, diagnosticul imagistic al adenomiozei și endometriozei și mecanisme moleculare implicate în fiziopatologia endometriozei.
