Neurologia
este una dintre cele mai complexe specialități medicale, iar mecanismele unora
dintre bolile neurologice încă nu sunt complet înțelese. În prezent se
descoperă noi molecule, relații între ele și markeri de diagnostic, care aduc
neurologia la un nivel de încărcătură științifică prea înalt pentru a fi
însușit de aceiași specialiști ce tratează laolaltă mai multe patologii
neurologice. În țările vestice, neurologia este deja împărțită în
subspecialități. Pacienții cu accidente vasculare se tratează în alte centre
decât cei cu boli neurodegenerative, iar bolile neurologice rare au centre de
diagnostic și tratament dedicate. Această stratificare trebuie să fie
implementată și la noi, dacă vrem să ne tratăm cu rigurozitate pacienții și să
nu ne scape diagnosticarea celor cu boli neurologice rare, de exemplu.
Până
atunci însă, figurile marcante din lumea neurologiei românești fac eforturi să
aducă măcar cunoștințele despre aceste boli rare la nivelul celor din Europa
vestică. Astfel, la Cluj a fost organizat recent, în premieră, Cursul
internațional de boli neurologice rare, sub egida Asociației europene de
neurologie (EAN) și a Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”
din Cluj-Napoca, în parteneriat cu Centrul de Cercetare și Diagnostic al
Bolilor Neurologice „RoNeuro”, Societatea pentru Studiul Neuroprotecției și
Neuroplasticității, Societatea de Neurologie din România și Academia de Științe
Medicale.
Rețelele
virtuale și telemedicina în bolile rare
În
prima zi a cursului, prof. dr. Antonio Federico (Italia) a prezentat noi
abordări în diagnosticul și tratamentul bolilor neurologice rare, o adevărată
cutie a Pandorei în neurologie. Jumătate din cele peste 5.000 de patologii rare
sunt neurologice, implicând sistemul nervos central, periferic și mușchiul.
Sunt în general patologii subdiagnosticate, tocmai din cauza numărului mare.
Xantomatoza cerebrotendinoasă beneficiază în prezent de noi terapii, care sunt
mult mai scumpe decât cele vechi, dar nu aduc în mod special alte beneficii,
atrage atenția profesorul italian, care reamintește eficiența tratamentului cu
acid chenodeoxicolic. Prof. dr. Antonio Federico a mai vorbit despre boala
Fabry și despre terapia cu enzime recombinate, despre bolile lizozomale precum
mucopolizaharidoza și despre adrenoleucodistrofie, unde există un defect la
nivelul funcției peroxizomilor de a degrada acizii grași cu lanț foarte scurt.
Bolile ce implică fuziunea mitocondrială (lisencefalia, boala Huntington),
rolul stresului în apariția leucodistrofiilor și implicarea canalelor de calciu
în etiopatogenia migrenei familiale hemiplegice au fost alte subiecte abordate.
În
aceeași prezentare, profesorul Federico a vorbit și despre rolul Asociației
europene de neurologie în creșterea gradului de diagnosticare a bolilor
neurologice rare. În urmă cu doi ani, comitetul științific al asociației a
creat, în acest sens, un grup operativ pentru aceste boli. El își propune să
creeze o listă a bolilor neurologice rare care să includă principalele simptome
și metode de diagnosticare și tratament, să evalueze facilitățile pentru
diagnosticarea bolilor neurologice rare din Europa și să creeze rețele europene
pentru diagnosticarea și cercetarea lor.
Dr.
Holm Graessner (Germania) a vorbit despre rețelele europene de referință –
rețele virtuale ce reunesc specialiștii neurologi din întreaga Europă în scopul
diseminării informațiilor referitoare la bolile neurologice rare și asigurării
unui acces mai bun al pacienților la diagnostice și tratamente complete ale
acestor boli. Sunt ajutate astfel statele care nu își permit diagnostice
genetice, precum și cele care nu au un număr suficient de astfel de pacienți
încât să-și dezvolte metode proprii de management. Rețeaua europeană de
referință pentru bolile neurologice rare este una dintre cele 24 de rețele
europene, printre care se mai numără și cea pentru epilepsie sau pentru boli
neuromusculare rare. Este formată din 32 de furnizori de servicii medicale din
13 state membre europene și își propune să consolideze cunoașterea și expertiza
în domeniu, prin utilizarea telemedicinei și a unor platforme online. Se vor
putea efectua astfel consulturi virtuale ale pacienților, realizate de comisii
multidisciplinare de experți. Toate țările din Uniunea Europeană pot participa,
iar țările non-membre pot realiza la rândul lor un parteneriat cu rețeaua. De
la Cluj-Napoca se fac eforturi pentru punerea României pe harta acestor rețele,
menționează prof. dr. Dafin Mureșanu, coordonatorul cursului alături de prof.
dr. Antonio Federico.
Diagnosticul
precoce în bolile cu tulburări motorii
Prof.
dr. Jean-Marc Burgunder (Elveția) a vorbit despre bolile neurologice rare care
se manifestă cu tulburări motorii, în cazul cărora un diagnostic precoce este
foarte important. Indiciile unor astfel de afecțiuni sunt o vârstă fragedă la
apariție, o progresie neobișnuită a unei boli și un istoric familial sugestiv,
în contextul apariției combinațiilor neobișnuite ale unor mișcări anormale și
simptomelor neuro-psihice adiționale ori depistării unor modificări noi la
examinările IRM. Ataxia este una dintre cele mai întâlnite manifestări ale
acestor patologii, constând în lipsa coordonării, a executării ordonate a
mișcărilor și neîndemânare. Clasificarea ataxiilor este atât de complexă încât
poate descuraja medicii aflați la început de drum, dar este prea importantă
pentru a fi trecută cu vederea. Ataxia poate apărea în cadrul unor boli
mitocondriale, metabolice sau de stocare. Testarea genetică, biochimică,
imagistica și testarea neuropsihică sunt metodele paraclinice folosite pentru
diagnosticarea acestor boli.
Profesorul
elvețian a vorbit și despre paraplegia spastică, caracterizată de creșterea
tonusului muscular în mod tipic la debutul acțiunii și transmisă autozomal
dominant, recesiv sau X-linkată. Paraplegia spastică are un interval mare al vârstelor de debut, putând
apărea de la naștere până în jurul vârstei de 75 de ani. În fiziopatologia
bolii sunt implicate proteinele de șoc termic (HSP), anomaliile de la nivelul
lor afectând transportul axonal, morfologia reticulului endoplasmatic,
integritatea tecii de mielină și formarea veziculelor cu neurotransmițători.
Alt
subiect abordat de prof. dr. Jean-Marc Burgunder a fost coreea, acesta
explicând cât de importantă este cunoașterea clasificării sale pentru a putea
face diferența între o distonie pură și una combinată cu trăsături adiționale,
precum alte mișcări anormale ori simptome cognitive sau psihiatrice, tipice în
boala Huntington. Coreea secundară poate fi autoimună, paraneoplazică,
infecțioasă sau indusă medicamentos. Coreea Huntington are un debut în jurul
vârstei de 40 de ani, dar acesta poate surveni chiar mai devreme. Boala se
manifestă prin distonie, bradikinezie, tulburări de mers, mioclonii, la care se
adaugă tulburările psihiatrice, precum depresia, iritabilitatea, agresivitatea,
anxietatea și apatia, iar în stadiile târzii manifestările psihotice și
tulburările obsesiv compulsive. Simptomele cognitive pot apărea cu mult înainte
de cele motorii, scăzând calitatea vieții și ducând în timp la retard
psiho-motor. Acestora li se adaugă inversarea ritmului somn-veghe și scăderea
în greutate. Investigațiile imagistice în boala Huntington arată o atrofiere
severă a corpilor striați, dar și a întregului creier. Proteina care stă la
baza tuturor acestor modificări patologice este huntingtina, varianta sa
mutantă prin repetiție CAG afectând lanțul respirator și transportul de calciu
intracelular.
Dintre
afecțiunile motorii complexe, profesorul Burgunder a adus în discuție
xantomatoza cerebrotendinoasă, boala Tay Sachs cu debut tardiv, boala Gaucher,
boala Niemann Pick tip C, leucodistrofia metacromatică, distonia cu acumulare
de Mangan, boala Wilson, deficiența de vitamina E ori de coenzima Q10 și abetalipoproteinemia.
„Investigațiile paraclinice sunt foarte importante, dar nu trebuie să sărim la
cele genetice din prima”, recomandă profesorul elvețian. De asemenea, nu
trebuie trecute cu vederea posibilele cauze medicamentoase ale acestor
afecțiuni, iar fiecare tratament trebuie individualizat.
Leucodistrofiile
și stresul
Despre
bolile neurometabolice cu debut tardiv a vorbit, în continuare, profesorul
Federico, prezentând simptomele lor principale – demența, epilepsia, ataxia,
spasticitatea și rigiditatea extrapiramidală, precum și clasificarea lor.
Bolile neurometabolice cu debut tardiv pot implica în mod primar neuroni (la
nivel axonal), mielina sau sistemul vascular. Primele includ gangliozidoza,
boala Gaucher și Niemann Pick tip C. Gangliozidoza are un fenotip atipic de
scleroză laterală amiotrofică, simptome neurovegetative și psihiatrice severe.
„La acești pacienți trebuie să avem foarte mare grijă în cazul tratamentului cu
imipramină.”, atrage atenția profesorul italian, substanța scăzând activitatea
hexozaminidazei A și agravând boala.
Boala
Niemann Pick se manifestă prin apraxie oculomotorie verticală, ataxie
cerebeloasă, tulburări de comportament și demență, la acestea adăugându-se
insuficiența hepatică și adrenală. Adrenoleucodistrofia, asocierea dintre
lipoame și epilepsia miclonică cu fibre roșii rugoase, angiokeratoame și boala
Fabry, îmbătrânirea prematură a tenului și sindromul Werner au fost alte
subiecte abordate în prezentarea profesorului Federico. În final, acesta a
atras atenția asupra faptului că amiodarona, folosită tot mai des în
tratamentul aritmiilor, poate induce parkinsonism și lipidoză.
Tot
profesorul Federico a vorbit în următoarea sesiune despre leucodistrofii, care
presupun demielinizarea materiei albe de la nivel cerebral și uneori implică
fibrele U. Aspectele clinice ale acestor afecțiuni constau în modificări
cognitive și comportamentale, epilepsie și un semnal scăzut la IRM-T1,
hiperintensitate la IRM-T2 și hipodensitate la CT. În etiologia
leucodistrofiilor pot fi implicate fenilcetonuria, hipotiroidismul și
leucodistrofia metacromatică. Din categoria acestor afecțiuni fac parte Boala
Krabbe, adrenoleucodistrofia adultului, Boala Alexander și leucodistrofia
legată de stres (vanishing white matter disease). Boala Krabbe apare în
urma deficienței beta-galactozidazei, ceea ce duce la stocarea
galactosfingozinei în celulele nervoase. Tabloul clinic poate mima o parapareză
spastică, la care se adaugă deficiențe cognitive. Adrenoleucodistrofia
adultului se prezintă cu demență, fiind o boală demielinizantă peroxizomală.
Există forme cerebrale și spinale ale acestei boli care se manifestă și la
nivel tegumentar, pielea închizându-se la culoare din cauza insuficienței
adrenale. Boala Alexander poate fi observată la examinarea IRM ca
leucoencefalopatie periventriculară, iar leucodistrofia legată de stres se
manifestă prin episoade de deteriorare rapidă a materiei albe în urma
infecțiilor, traumei sau stresului. În patologia bolii, proteina eIF2B are un
rol important, fiind asociată uneori și cu ovarioleucodistrofie.
Leucoencefalopatiile
asociate cu anomalii la nivelul pielii includ dermatoleucodistrofia,
keratodermia palmo-plantară. Leucodistrofiile mai includ sindromul Aicardi
Goutières, distrofia oculo-dento-digitală și neurotoxicitatea la litiu.
„Demența nu este întotdeauna legată de boala Alzheimer”, atrage atenția
profesorul italian, care încurajează neurologii să identifice corect
mecanismele din spatele afecțiunilor cognitive. Un subiect controversat de la
sfârșitul prezentării leucodistrofiilor a fost legat de scleroza multiplă fără
semne clinice, care este o leucoencefalopatie difuză despre care nu se știe
încă dacă necesită sau nu tratament.
Boala
Wilson și tulburările psihiatrice
Prof.
dr. Anna Członkowska (Polonia) a vorbit, în continuare, despre boala Wilson,
care este urmarea altor mutații în zone diferite ale globului. În Polonia, 72%
din cazuri prezintă mutație la nivelul genei H 1069Q și 7,8% la nivelul genei
3402 del C. În Brazilia, 30,8% din cazuri prezintă mutație la nivelul genei
3402 del C și 16,7% la nivelul L 708 P. În China, cea mai întâlnită mutație
(28,4%) se găsește la nivelul genei R 778 L. Cele mai tipice manifestări
clinice ale bolii Wilson constau în distonie, tremor, ataxie și sindrom
parkinsonian. Tremorul este postural, intențional, de repaus și asterixis.
Distonia este focală, segmentală, cuprinde ticuri distonice, disfonie și risus
sardonicus. Alte manifestări ale bolii sunt bradikinezia, dizartria și
rigiditatea.
Patognomonic
pentru Boala Wilson este inelul Kayser Fleischer de la nivelul irisului. Boala
se însoțește de modificări psihopatologice în până la 100% din cazuri. Acestea
constau în modificări de personalitate, dezinhibare, iritabilitate și
agresivitate, comportament antisocial și inadecvat. Simptomele psihiatrice
severe se întâlnesc la 25% din cazuri și constau în distimie, depresie majoră,
tulburări maniacale și bipolaritate. La microscopia optică se pot găsi celule
Opalski, iar la IRM – semnul Panda.
Miopatia
și cardiomiopatia
În
cea de-a doua zi a cursului, prof. dr. Antonio Toscano (Italia) a vorbit despre
bolile neurologice rare care se prezintă cu miopatie. În cadrul acestor boli,
afectarea musculară nu se rezumă doar la musculatura scheletică, ci poate
include și celula miocardică. Cardiomiopatia poate fi prezentă inclusiv la
rudele pacienților, de aceea este foarte importantă anamneza și istoricul
personal al fiecărui pacient. Fenotipul clinic al bolii este în general
proximal și rareori distal. Boala poate fi congenitală, cu debut infantil,
adult sau tardiv. Fenotipul este miopatic, incluzând cardiomiopatia izolată și
un nivel crescut de creatinkinază, asimptomatic. În patologia bolii este
implicat un deficit proteic, metabolic, al enzimelor, dar și unele canalopatii.
Diagnosticul include analiza creatinkinazei serice, examen neurofiziologic, IRM
muscular, EKG, ecografie cardiacă, dar și analiza genetică. Biopsia musculară
nu este inclusă în algoritmul de diagnostic, deoarece defectele structurale nu
se găsesc în toată musculatura, ci doar în anumite arii, care pot fi evitate
involuntar la biopsie. În distrofinopatii, biopsia nu trebuie evitată totuși,
dacă există un deficit muscular clar localizat.
Semnele
și simptomele în bolile cu miopatie includ mialgiile, sensibilitate musculară,
slăbiciune generală, edem muscular (care poate induce hipovolemie dacă apare
rapid). Pot fi prezente și sindromul de compartiment, hiperpotasemia, acidoza
metabolică, insuficiența renală acută și coagularea intravasculară diseminată.
Tratamentul
posibil a fost reprezentat în trecut (anul 2007) de administrarea de
corticosteroizi, care pot amâna evoluția bolii pentru doi ani. În prezent,
tratamentele posibile includ anticorpi anti-miostatină, inhibitori de
miostatină, Givinostat, Folistatina, inhibitorii de PDE5A și unele
antiinflamatoare, precum Flavocoxidul. În ceea ce privește corticoterapia,
Deflazacourt este cel mai indicat tratament în aceste patologii.
Profesorul
Toscano a continuat cu o altă prezentare, despre miopatiile metabolice. Boala
Pompe – boală de tip 2 cu stocare de glicogen – se prezintă cu debut infantil
(cauzând decesul în primul an de viață) sau cu debut tardiv (caz în care
afectarea musculară este mai proeminentă). Este o boală cu transmitere
autozomal-dominantă, cauzând acumularea de glicogen în toate țesuturile, dar cu
prioritate în mușchi. De aceea, biopsia musculară arată cantități crescute de
glicogen în 30% din cazuri, miopatie vacuolară în 45% din cazuri și modificări
nespecifice în 25% din cazuri. Boala Pompe este asociată cu anevrisme
neurologice și encefalopatie lacunară. Terapia de substituție enzimatică
schimbă cursul natural al bolii la majoritatea pacienților, fiind eficientă în
îmbunătățirea funcțiilor motorii și respiratorii la peste două treimi din
pacienți. Această terapie este eficientă mai ales în primii doi ani,
beneficiile terapeutice scăzând în timp, dar rămânând totuși asociate cu
creșterea supraviețuirii.
Semnele
de alarmă pentru bolile de tip 2 cu stocare de glicogen sunt splenomegalia,
hepatomegalia, cardiomiopatia, anemia hemolitică și hiperuricemia, retardarea
psihomotorie, retardarea mentală și neuropatia.
AVC
criptogenetice pot avea cauze rare
Prof.
dr. Dafin Mureșanu (Cluj-Napoca) a prezentat bolile neurologice rare implicate
în apariția accidentelor vasculare cerebrale (AVC). O treime din AVC sunt
criptogenetice, dar pot ascunde cauze rare, precum ateromatoza arcului aortic –
situație în care este indicată ecocardiografia transesofagiană pentru
diagnostic, urmată de tratamentul cu antiagregante și statine. Endarterectomia
nu este recomandată în aceste cazuri. Alte cauze rare de AVC sunt disecția la
nivelul arterelor cervicale, responsabilă de 15–20% din AVC la pacienții
tineri, și foramen ovale patent, în care se indică ecocardiografia transesofagiană,
analiza protrombinei G20210A, mutații la nivelul factorului V Leiden și
polimorfismul în apolipoproteina C3. Prevenția, în aceste cazuri, se realizează
prin terapie antiagregantă și anticoagulantă, iar administrarea noilor
anticoagulante nu este încă indicată.
Cauzele
ereditare ale AVC rare sunt reprezentate de bolile de colagen, bolile genetice
de vase mici și bolile genetice metabolice. Vasculopatiile colagenice cauzate
de deficiența de α1 antitripsină și displazia fibromusculară sunt alte cauze de
AVC criptogenetice. Ultima include cefalee, vertigo, tinitus, afectarea vederii
sau a vorbirii.
Boala
genetică de vase mici poate fi dominantă (CADASIL) sau recesivă (CARASIL).
Forma dominantă este responsabilă de majoritatea cazurilor de AVC de cauză
ereditară, implicând infarctizare subcorticală și leucoencefalopatie și fiind
corelată cu niveluri anormale ale factorului de creștere epitelială. Leziunile
la nivelul substanței albe sunt evidente imagistic înaintea debutului
simptomatologiei, ducând la microhemoragii și lacune ischemice. În această
patologie este implicată disfuncția la nivel mitocondrial, determinată de o
anomalie a genei Notch. Pacienții cu CADASIL sunt la risc de a dezvolta aritmii
amenințătoare de viață, dar uneori boala este asociată și cu unele tulburări
psihiatrice, precum schizofrenie, depresie majoră, apatie și bipolaritate.
CADASIL trebuie suspectată când apar AVC subcorticale recurente, înainte de
vârsta de 60 de ani și fără factori de risc vascular, când pacienții acuză migrene
cu aură sau au un declin cognitiv precoce și demență subcorticală. Examinarea
imagistică cea mai potrivită este IRM T2/FLAIR, unde se observă
hiperintensități bilaterale multifocale situate profund în substanța albă și
periventricular, implicând lobul temporal, capsula externă, ganglionii bazali
și chiar puntea. Boala de vase mici cu transmitere autozomal dominantă este
asociată cu migrene, AVC precoce și demență precoce, întâlnite atât în cazul
pacientului, cât și în antecedentele sale heredocolaterale.
Boala
de vase mici cu transmitere autozomal recesivă este asociată cu mutații la
nivelul genei HTRA 1, pacienții nefiind capabili să controleze semnalele TGF β.
Biopsia la nivelul pielii este importantă la acești pacienți, făcând diferența
între CADASIL și CARASIL, în ultimul caz neexistând material osmofilic
granular. Alopecia se întâlnește la 90% din pacienți, iar examinarea imagistică
este similară cu cea din CADASIL.
Alte
cauze rare genetice de AVC sunt endoteliopatia ereditară cu retinopatie,
nefropatie și accidente vasculare cerebrale (HERNS) și bolile metabolice
genetice, precum Boala Fabry, care implică vasele mari dar și mici.
Prof.
dr. Albert Ludolph (Ulm, Germania) a vorbit despre bolile neurologice rare care
se prezintă cu afectarea neuronilor motori, prezentând patologia complexă din
spatele amiotrofiei spinale musculare, scleroza laterală primară, Boala Kennedy
și atrofia musculară progresivă.
Prof.
dr. Jean-Marc Burgunder a prezentat ultimele noutăți în ceea ce privește
terapiile bolilor neurologice rare, unde sunt incluse terapia genetică, terapia
cu țintă proteică sau cea care urmărește modificările posttranslaționale.