Chimioterapia antiinfecţioasă este unul din
cele mai importante şi mai utilizate domenii ale farmacoterapiei, cu un impact
major asupra stării de sănătate a populaţiei.
În această vară s-a desfăşurat la Yokohama
(Japonia) al 28-lea Congres internaţional
de chimioterapie, organizat de International Society of Chemotherapy (ISC),
una dintre cele mai reprezentative manifestări ştiintifice din domeniu, reunind
participanţi din peste cincizeci de ţări. Tematica a fost deosebit de
interesantă, reflectând deopotrivă interesul ştiinţific major pentru acest
domeniu, dar şi multiplele provocări şi probleme încă nerezolvate. Societatea
Română de Studiu al Chimioterapicelor s-a numărat printre societăţile ştiinţifice
organizatoare ale reuniunii.
Mai multe simpozioane s-au referit la implicarea
şi importanţa relaţiilor farmacocinetică–farmacodinamie (PK/PD) pentru eficienţa
terapiei antiinfecţioase. F. Scalione (Italia) a arătat importanţa relaţiei
PK/PD pentru utilizarea corectă a asociaţiilor de antibacteriene. A fost
discutată de asemenea validitatea modelor experimentale pe animal pentru predicţia
modalităţii corecte de administrare la om a antibioticelor. Se dezvoltă tot mai
mult cercetarea pe modele in vitro, ce
se pot clasifica în trei mari grupe: cu o concentraţie constantă de antibiotic
fără pierderi de populaţie bacteriană (without
bacterial loss); cu o concentraţie variabilă de antibiotic şi pierderi de
populaţie bacteriană; cu concentraţie de antibiotic variabilă fără pierderi de
populaţie bacteriană. Tot mai multe modele studiază relaţiile PK/PD în cazul
existenţei biofilmului. Studiile de tip time-kill permit evaluarea corectă a
activităţii bactericide a asociaţiilor de antibiotic antibacteriene şi sunt
considerate relevante pentru utilizarea clinică a acestor asociaţii. A. M.
Hoepelman (Olanda) a prezentat rezultate promiţătoare ale utilizării
boceprevirului şi telaprevirului la bolnavi cu hepatită virală C care nu au răspuns
la terapia aplicată anterior (cu SoC Peg INF alfa 2 b sau cu ribavirină), au răspuns
parţial sau au recăderi. În cazul infecţiilor tot mai frecvente şi grave cu
MRSA (stafilococi multirezistenţi) I. M. Gould (Marea Britanie) a arătat că
daptomicina, linezolidul şi ceftarolina sunt antibiotice eficiente şi trebuie
mai mult utilizate.
Alte simpozioane au tratat problemele
referitoare la parazitoze şi s-a făcut observaţia că încălzirea globală a
climei a produs modificări în ceea ce priveşte gravitatea parazitozelor (A. J.
Rodrigez – Morales Columbia). A fost discutată creşterea incidenţei zoonozelor
determinate de cestode, a ciscitercozei şi echinococozei, precum şi creşterea
numărului de cazuri letale determinate de aceste boli (A. Ito, Japonia).
S-a discutat necesitatea progresului în
chimioterapia antituberculoasă. Datele globale din 2011 au arătat că 3,7% din
noile cazuri de tuberculoză şi 20% din cele anterior tratate sunt cazuri cu
rezistenţă multiplă la medicamentele antituberculoase (multidrug resistant tuberculosis – MDR-TB) (C. Chiang, Taiwan). În
cazul tratării cazurilor MDR-TB se obţin rezultate favorabile la maximum 48%
din bonavii trataţi, procent clar inferior ţintei propuse de succes, 75%. Între
multiplele probleme din domeniu a fost şi aceea a incidenţei crescute a
tuberculozei la persoanele care au primit un transplant. Astfel, incidenţa TB
la pacienţii transplantaţi variază între 1,2 şi 15%, fiind, aşa cum arată J.
Aguado (Spania), de 20–74 de ori mai frecventă decât în masa generală a populaţiei.
Cei mai mulţi bolnavi transplantaţi dezvoltă tuberculoză în primul an după
transplant, iar procentul formelor extrapulmonare de TB este mult mai mare la
cei transplantaţi decât în populaţia generală.
Un simpozion a fost dedicat sepsisului
sever. Colectivul condus de prof. dr. J. Kotani (Japonia) arată că purificarea
sâgelui utilizând PMX- DHP şi adminitrarea de imunoglobuline i.v. au redus mortalitatea. Infecţia cu
stafilococ multirezistent (MRSA) a fost cel mai frecvent asociată cu
mortalitatea în cazurile de sepsis sever.
Mai multe lucrări au abordat probleme ale
bolilor cu transmitere sexuală şi tratamentul acestora. A fost luată în discuţie
infecţia cu Mycoplasma genitalium, o
boală venerică despre care se discută mai puţin, dar care produce uretrite,
prostatite, infecţii pelvine şi este responsabilă de unele cazuri de
infertilitate tubară. M. R. Golden (SUA) a arătat că dacă în 2009 azitromicina
era eficientă în terapia acestei infecţii, urmată de doxicilină, în momentul
actual se semnalează tot mai multe cazuri rezistente la ambele medicamente.
Levofloxacina este de asemenea recomandată de unii autori în cazul acestei afecţiuni
(R. Hasumana, Japonia).
În cazul infecţiei cu Clostridium difficile a fost remarcată mortalitatea ce rămâne
ridicată cu tot progresul antibioticoterapiei. Vancomicina şi metronidazolul,
cele mai utilizate în aceste infecţii, sunt eficiente în circa 90% din cazurile
cu gravitate medie, dar numai în 76% din cazurile severe. Fidaxomicina şi
rifaximina, introduse mai recent în terapie, au o eficienţă şi o tolerabilitate
clinică asemănătoare cu cea a vancomicinei, dar sunt superioare acesteia în
ceea ce priveşte recurenţa bolii (F. Barbut, Franţa). Au fost discutate
posibile soluţii terapeutice de viitor, subliniindu-se că alături de
identificarea de noi antibiotice antibacteriene este indicată utilizarea mai
largă a probioticelor, a rezinelor fixatoare de toxine (toxin binding rezins), a imunoterapiei şi a suşelor non-toxice de C. difficile.
Pentru terapia infecţiei cu MRSA se caută
noi soluţii atât prin realizarea de noi antibiotice, cât şi prin
revalorificarea unora mai vechi. Astfel, Ian Gould (Marea Britanie) şi A. M.
Shibl (Arabia Saudită) au arătat că linezolidul, daptomicina şi tigeciclina
sunt cele mai eficiente soluţii terapeutice, la care se adaugă ceftarolina şi
ceftobiprolul, recent introduse şi care au o eficienţă aproximativ egală cu cea
a vancomicinei.
Cercetările referitoare la relaţiile PK/PD în
cazul medicaţiei antifungice au indicat deosebiri importante între grupele de
antimicotice. Polienele şi echinocandinele sunt medicamente a căror eficienţă
terapeutică depinde major de concentraţie (medicamente Cmax dependente) şi
pentru care cel mai important parametru este raportul Cmax/MIC, pe când la
azoli (miconazol, posaconazol etc.) eficienţa terapeutică nu depinde de Cmax,
iar cel mai important parametru este raportul AUC/MIC (unde AUC = aria de sub
curba concentraţiilor, MIC = concentraţia minimă inhibitoare). Pentru primele
grupe de antifungice, un raport Cmax/MIC de 10 asigură eficienţa terapeutică
maximă, pe când pentru azoli, un raport AUC/MIC de circa 25 este optim (A.
Novelli, Italia). Pentru a avea un AUC cât mai mare fără a recurge la doze
toxice de azoli şi implicit pentru a avea eficienţă terapeutică maximă este
necesar ca doza şi ritmul de administrare a terapiei cu azoli să fie riguros păstrat
şi corect indicat de medic.
Creşterea
continuă a rezistenţei Streptococcus
pneumoniae la medicaţia antibiotică a suscitat de asemenea interes.
Rezistenţa acestei bacterii la cotrimoxazol depăşeşte 40%, iar cea la
amoxicilină/clavulanat depăşeşte 10% (A. Kozlov, Rusia).
A
fost acordat mult timp de discuţii pneumoniei nosocomiale. Această afecţiune
este mai frecventă decât se crede (în SUA sunt circa 270.000 de cazuri anual);
lungeşte spitalizarea cu 4–9 zile şi aduce costuri suplimentare numai în SUA de
peste 1,15 miliarde de dolari. Dintre infecţiile nosocomiale comune, aceste
produce cele mai multe cazuri de deces. S-a insistat pe necesitatea utilizării
corecte a antibioticoterapiei, ţinându-se seama de caracteristicile PK/PD a
fiecărui antibiotic utilizat (L. Mandell, Canada).
M.
Cizman (Slovenia) a arătat importanţa studierii consumului de antibiotice
utilizându-se ca parametru măsurabil DDD/100 paturi/zi (DDD = defined daily dose – doza zilnică
definită ştiinţific în funcţie de boală şi de pacient). Aprecierea consumului
de antibiotice dintr-o ţară sau dintr-o regiune trebuie făcută utilizându-se
drept parametru DID (DDD/1.000 locuitori/zi). Există considerabile diferenţe
între ţările Uniunii Europene în ceea ce priveşte acest consum. Cel mai mic
consum a fost în Olanda (1,11 DID), iar cel mai mare în Letonia (3 DID). Au apărut
noi date referitoare la implicarea cascadei acidului arahidonic în sepsis; s-a
demonstrat că un nou receptor pentru PGD2 şi anume CRTH2 are un rol. Se ştie că
sepsisul sever se caracterizează între altele şi prin reducerea migrării
neutrofilelor. Pe animale lipsite de gena pentru acest receptor prostaglandinic
implicat în migrarea neutrofilelor (ceea ce este o noutate pentru că, acţionând
pe ceilalţi receptori membranari, prostaglandinele nu stimulează migrarea
leucocitară), s-a demonstrat că lipsa acestui receptor creşte mortalitatea în
sepsisul experimental (M. Ishii, Japonia). Implicarea icosanoizilor în sepsis
este reevaluată şi este posibil ca într-un viitor apropiat să se utilizeze
analogi sintetici ai PGD2 care stimulează receptorii CRTH2 în terapia
sepsisului sever.
S-a demonstrat că administrarea de
itraconazol pe cale inhalatorie în aspergiloză este mai eficientă şi dă o
proporţie mai mare de vindecare comparativ cu administrarea pe cale internă sau
parenterală. Necunoaşterea corectă a farmacocineticii sau nerespectarea
parametrilor farmacocinetici este o cauză de eşec al terapiei antiinfecţioase,
de care adesea nu se ţine seama.
Se fac eforturi de revalorificare a unor
vechi antibiotice antibacteriene. Au fost aduse noi date referitoare la eficienţa
ridicată a fosfomicinei în terapia infecţiilor urinare. Nibomicina s-a dovedit
eficientă în cazul infecţiilor cu S.aureus
rezistent la chinolone. Este foarte interesant că nu este eficientă în cazul
bacteriilor sensibile la acţiunea chinolonelor. Au fost aduse date ce arată că nibomicina este eficientă faţă de
mutanţii bacterieni GyrA faţă de care chinolonele sunt inactive (Morimoto Y.,
Japonia). Nibomicina este un antibiotic descris în 1995 şi testat în infecţii
cu E. coli, dar rezultatele nu au
fost satisfăcătoare. Recent, acelaşi antibiotic a fost asociat cu un inhibitor
al pompei de reflux şi a fost din nou testat faţă de E. coli şi s-a dovedit eficient la concentraţii reduse
(MIC<1mg/l). Aceasta arată că în viitorul nu prea îndepărtat vom avea
asocieri între un inhibitor de pompă de reflux şi un antibiotic antibacterian în
unele cazuri de rezistenţă bacteriană la antibioticul administrat singur.
Am fost moderator al simpozionului „Efecte
colaterale ale terapiei antiinfecţioase – de la teorie la practică“ şi am
prezentat – singura lucrare românească – date ce arată că relaţiile PK/PD nu
sunt importante numai pentru eficenţa terapiei antibacteriene şi antifungice,
dar joacă un rol şi în ceea ce priveşte apariţia unor reacţii adverse. Următorul congres mondial va avea loc în
2015, la San Diego, California. Considerăm că participarea românească trebuie să
fie cu mai multe lucrări. Cercetarea neafimată, necunoscută şi nesupusă evaluării
critice a comunităţii ştiinţifice internaţionale rămâne fără consecinţe
practice şi teoretice, literă moartă în dări de seamă, fără impact ştiinţific
sau în planul asistenţei medicale. Efectul formativ pe care îl exercită participarea
cu lucrări la marile congrese asupra cercetătorului în toate domeniile ştiinţei
este foarte mare.
S-a stabilit, de asemenea, ca al patrulea
Congres sud-est-european de chimioterapie să se desfăşoare între 15 şi 17
noiembrie 2013, la Istanbul. La acesta, Societatea Română de Studiu al
Chimioterapicelor va organiza un simpozion la care sperăm să avem o cât mai
largă participare.
