Devenite
deja tradiționale, congresul național, reuniunea româno-franceză și cursul
balcanic de hepatologie s-au desfășurat în perioada 23–26 septembrie la
București, în organizarea Asociației Române pentru Studiul Ficatului (ARSF) și
a Fundației „Acad. Marin Voiculescu“, în cooperare cu UMF „Carol Davila“
București și cu Societatea Națională de Medicina Familiei.
Tratamentul
hepatitei C
Prof.
dr. Mihai Voiculescu, șeful clinicii de medicină internă din Institutul Clinic
Fundeni și președintele ARSF, a vorbit despre faptul că în curând vor intra în
practică, și în țara noastră, terapiile fără interferon pentru infecția cu
virusul hepatitic C (VHC). Astfel, se estimează că cinci-șase mii de pacienți
vor putea beneficia de acest tratament, existând șansa de a obține un rezultat
favorabil în 98–100% din cazuri, cu efecte secundare minore. Prioritate vor
avea pacienții cu transplant hepatic și cei cu ciroză hepatică (stadiul 4 de
fibroză), la care întârzierea terapiei ar putea fi fatală. În stabilirea
eligibilității unui pacient se vor lua în considerare criterii pozitive și
criterii de excludere. Monitorizarea pacienților va consta într-un set de
analize efectuate la două săptămâni, apoi la patru săptămâni și la sfârșitul
tratamentului, iar pacienții care nu vor răspunde corespunzător la tratament
vor fi pregătiți pentru alte protocoale terapeutice. Tratamentul se va
desfășura pe parcursul a trei luni, însă pe viitor există posibilitatea
realizării unor protocoale terapeutice pentru doar o lună. Prof. dr. Anca
Trifan, viitor președinte al Societății Române de Gastroenterologie și
Hepatologie (SRGH), a subliniat că acest tratament va determina doar vindecarea
infecției virale, pentru regresia leziunilor hepatice fiind necesară o perioadă
mai lungă de tratament de sprijin al funcției hepatice.
De
asemenea, există posibilitatea ca unele afecțiuni să nu poată fi tratate, cu
orice combinație terapeutică. În ceea ce privește asocierea unor afecțiuni
renale (la aproximativ 5% din pacienții hepatici), profesorul Voiculescu
precizează că monitorizarea tratamentului trebuie făcută în altă manieră, doza
stabilindu-se în funcție de gradul de insuficiență renală, iar controalele se
fac cu altă periodicitate, însă, chiar și în aceste cazuri, tratamentul nu este
contraindicat.
Opțiuni
de tratament
Pentru
tratamentul infecției cu VHC, primele variante cu interferon alfa au apărut în
anii ’90, pentru ca în 1999 interferonul să fie combinat cu ribavirina (dubla
terapie). Un an mai târziu, a fost aprobat interferonul pegilat. În 2011, în
SUA au fost aprobate primele antivirale directe, pentru a fi combinate cu
interferonul pegilat și ribavirina (tripla terapie). Aprobarea Agenției
europene a medicamentului pentru terapia fără interferon a avut loc în 2015.
Conf. dr. Florin Căruntu a atenționat că România era singura țară din UE fără
tratament rambursat cu antivirale directe, astfel că pacienții nu au acces la
tripla terapie sau la cea fără interferon. Pentru bolnavii aflați în stadii
avansate de fibroză hepatică (F3, F4), principala problemă este de ordin
financiar. Prof dr. Peter Ferenci (Austria) a detaliat procedurile de tratament
la pacienții naiv terapeutic, precum și la cei experimentați.
Despre
importanța terapiei anti-VHC a vorbit și Anca Trifan, indicând avantajele
acesteia: prevenirea cirozei hepatice și decompensarea acesteia, prevenirea
cancerului hepatocelular și, în final, a decesului. La pacienții în stadiul F3
sau cu ciroză hepatică, eliminarea virusului reduce rata decompensării și,
într-o importantă măsură, riscul apariției cancerului.
Situația
actuală a țării noastre este caracterizată de prezența genotipului 1b (estimată
la 99,5%) la o populație foarte informată și ușor de tratat, alcătuită din
bolnavi naivi și o proporție de bolnavi experimentați doar la peg-IFN și
ribavirină, cu foarte puțini non-responderi la inhibitorii de protează.
Ghidurile însă sunt vechi, iar criteriile de eligibilitate deja publicate
permit terapia orală doar pentru ciroza hepatică și pentru bolnavii în stadiul
F3, accesul la tratamentele moderne fiind momentan greu accesibil. Ghidul
european din 2015 încă recomandă două variante de tratament cu interferon, în
timp ce ghidurile americane nu mai recomandă această variantă.
Terapia
infecției cu VHB
„Acolo
unde natura nu poate face prea mult, probabil că medicina nu poate face și mai
mult“, a spus prof. dr. Anca Trifan în deschiderea unei discuții privind
efectele terapiei pe termen lung (peste cinci ani) cu analogi
nucleozidici/nucleotidici (AN) asupra ADN-VHB intrahepatic (ADN-VHBih) și ADN
circular covalent închis (ADNccc). ADNccc, denumit „minicromozom“, poate fi
epuizat prin diviziune și moarte celulară normală, amplificarea acestuia fiind
inhibată de AN. Pentru studiul prezentat s-au analizat trei biopsii hepatice,
una inițială și două posttratament, urmărind activitatea histologică și
fibroza. Din cei 24 de pacienți, majoritatea au fost bărbați, cu vârsta medie
de 42 de ani, care au urmat un tratament cu AN pentru un interval de 131 de
luni. Aceștia au fost monitorizați la trei-șase luni, fiind urmărite testele
biochimice hepatice, alfa-fetoproteina, statusul Ag HBE și anti-HBE și nivelul
ADN-VHB. Dacă inițial valorile ADN-VHB erau de 6,7 log UI/ml, ADN-VHBih de
284,9 copii/celulă și ale ADNccc de 6,8 copii/celulă, acestea au scăzut sub 20
UI/ml, 0,22, respectiv 0,04 copii/celulă. De remarcat că reducerile ADN-VHBih
(99,9%) și ADNccc (98,8%) sunt mult mai importante decât scăderea nivelului
seric al Ag HBE. De la biopsia inițială la cea de-a treia, inflamația portală a
evoluat de la 1,5 la 0, cea lobulară de la 1 la 0 și fibroza de la 2 la 1.
Prof. dr. Anca Trifan a remarcat că, zece ani mai târziu, biopsia hepatică s-a
îmbunătățit. În concluzie, reducerea nivelurilor ADNccc și ADN-VHBih după
tratamentul cu AN poate reflecta o reducere a reînnoirii și amplificării
ADNccc, prin inhibarea activității revers-transcriptazei. Nivelul scăzut de
ADNccc poate fi o explicație pentru faptul că 33% din probele celei de-a treia biopsii au fost negative pentru Ag HBs la imunohistochimie, iar scăderea
relativ lentă a nivelului de Ag HBs poate fi explicată prin existența
particulelor circulante de Ag HBs produse de ADN-VHB integrat, nu de replicarea
virală.
Prof.
dr. Mihai Voiculescu a concluzionat că, „în medie, la fiecare ADNccc există
20–26 de molecule de Ag HBs solubil“ și că „monitorizarea tratamentului pe
viitor probabil că nu se va mai face prin Ag HBs, metodă care nu a dat
satisfacție, nu reflectă fidel biologia infecției cu VHB“.
Strategii
de viitor în NASH
Steatoza
hepatică non-alcoolică (NASH), cea mai frecventă formă de boală cronică
hepatică la adulți și copii, a fost subiectul discutat de specialiști din
Austria, Bosnia și Herțegovina, Franța și România. Prof. dr. Peter Ferenci a
subliniat că boala hepatică asociată cu rezistența la insulină este cea mai
frecventă formă de NASH, însumând mai mult de jumătate din cazuri. O serie de
mecanisme patogene declanșează steatoza hepatică și afectarea celulelor
hepatice la pacienți cu sau fără sindrom metabolic (diabet, obezitate și
hiperlipidemie). Histologia nu oferă însă posibilitatea unei clasificări
etiologice, motiv pentru care o nomenclatură viitoare ar trebui să includă și
etiologia steatozei. Specialiștii români avertizează că, în țara noastră,
prevalența sindromului metabolic la populația adultă este de 38,44%, adică mai
mult de șase milioane de persoane. Medicii din Bosnia și Herțegovina precizează
că ciroza hepatică consecutivă NASH va reprezenta, în următorii zece ani, cea
mai frecventă indicație a transplantului hepatic.
În
ceea ce privește tratamentul NASH, încă nu există unul aprobat și universal
valabil pentru toți pacienții, astfel încât se recomandă schimbarea stilului de
viață prin adoptarea unei diete echilibrate și practicarea exercițiilor fizice.
Dr.
Manuela Neuman (Canada) a prezentat o cercetare a rolului sistemului imun și
căile de semnalizare a citokinelor în patogeneza steatozei hepatice alcoolice
și non-alcoolice. Lipopolizaharidele (LPZ) joacă un rol important în inducerea
steatozei, a inflamației și a fibrozei hepatice. LPZ sunt recunoscute de
celulele Kupffer și hepatocite, astfel încât la pacienții cu steatoză nivelul
crescut de LPZ este asociat cu apariția citokinelor inflamatorii și a
neutrofilelor, fiind elucidat mecanismul prin care alcoolul contribuie la
activarea celulelor Kupffer și a cascadei inflamatorii.
Realități
românești
Cursul
balcanic de hepatologie a fost dominat de subiectul diagnosticării cancerului
hepatocelular și managementul acestuia în 2015, la discuție contribuind
specialiști români, greci și italieni. Prof. dr. Mihai Voiculescu a precizat
cauzele creșterii incidenței acestui tip de cancer, printre care prevalența
mare a infecțiilor cu VHC sau a NASH și tendința populației spre îngrășare și
îmbătrânire. Apariția vaccinului anti-VHB a poziționat NASH și VHC pe locul
întâi pe scara principalilor responsabili.
După
cancerul pancreatic, cancerul hepatocelular prezintă cea mai mare mortalitate
dintre cancerele digestive, cu o creștere de 50% în ultimii 20 de ani. În
România, anul 2012 a cunoscut o rată a incidenței cancerului hepatocelular de
9,20/3,00 și o rată a mortalității de 11,00/4,20, la bărbați, respectiv la
femei, iar raportul bărbați/femei a fost de 3/1. Rata mortalitate/incidență a
fost de 1,19 la bărbați și 1,4 la femei. Astfel, în țara noastră se constată o
rată a mortalității mai mare decât în alte zone, cea mai recomandată soluție
fiind abordarea multidisciplinară în tratamentul cancerului hepatocelular.
Transplantul
hepatic în România
Un
program de transplant hepatic presupune o abordare multidisciplinară, implicând
specialiști din chirurgie, imagistică, endoscopie, anatomie patologică, dar și
psihologi și nu numai. Prof. dr. Irinel Popescu, șeful centrului pentru boli
digestive și transplant hepatic din Institutul Clinic Fundeni, a prezentat
evoluția experienței românești în transplantul hepatic. Pe parcursul a 15 ani,
în România, s-au efectuat 700 de operații de transplant hepatic la 699 de
pacienți (31 de retransplantări), în majoritate la Fundeni, începând cu 2014,
și în Spitalul Clinic „Sf. Maria“ București (17 intervenții în 2014 și două în
2015).
În
ceea ce privește profilul pacientului, el este predominant de sex masculin, cu
vârsta medie de 45 de ani. La adulți, principala afecțiune care impune
transplantul este cancerul hepatocelular, urmat de cirozele hepatice cu VHC și
VHB +/- VHD. La cei 61 de copii care au necesitat transplant, cauzele cele mai
frecvente au fost atrezia/hipoplazia biliară, ductopenia, boala Wilson sau
glicogenoza. Rata mortalității postoperatorii este de 7,8%, iar cea de
retransplatare de 4,6%, în 42,6% din cazuri putând apărea complicații majore.
Supraviețuirea la cinci ani a fost de 79,2%.
Transplantul
hepatic total s-a realizat în 552 de cazuri, iar transplantul hepatic cu
donator în viață în 120 de cazuri. Tehnica ce presupune donatori în viață
reprezintă un pas important în domeniu, aceștia fiind principala sursă de
transplant hepatic la pacienții pediatrici. Din 120 de proceduri realizate, o
treime au fost la copii, implicând (în 70% din cazuri) secțiunea laterală
stângă. La adulți, în schimb, a predominat intervenția la jumătatea dreaptă a ficatului.
Primul caz din România de transplant dual cu donator în viață a constat în
combinarea secțiunii laterale stângi a unei mame de 38 de ani cu hemificatul
drept al surorii de 19 ani, primitorul fiind o adolescentă de 15 ani cu boală
Wilson.
Dacă
în 2002 doar 36 de persoane se aflau pe lista de așteptare, în 2014 numărul
acestora a sărit la 544. Este necesară dezvoltarea unor strategii noi, pentru a
extinde sursa de donatori.
În
cadrul sesiunii de postere, un colectiv condus de prof. dr. Mihai Voiculescu a
evaluat tratamentul cu inhibitori de protează de primă generație la pacienții
infectați cu VHC, având la bază experiența din Institutul Clinic Fundeni.
Pentru această infecție, care se estimează că ar afecta aproximativ 3% din
populația globului, cercetătorii recomandă un tratament care să asigure
vindecarea în primele 12 săptămâni, efecte secundare minore, menținerea
calității vieții, controlul eficient al reacțiilor adverse, o durată mică a
terapiei și un mod facil de administrare.
Un
alt poster a făcut referire la asocierea fibrozei hepatice cu boala renală
polichistică cu transmitere autozomal dominantă. Cercetătorii au constatat
avantajele utilizării FibroScan, metodă non-invazivă de evaluare a
fibrozei hepatice.
Semnificația
prevalenței și a prognosticului insuficienței suprarenale relative la pacienți
cirotici stabili hemodinamic a fost subiectul unui poster semnat de prof. dr.
Anca Trifan și colab., care a stabilit că această afecțiune este mai frecventă
la pacienții cu boală hepatică severă, asociată cu o șansă scăzută de
supraviețuire pe termen lung, demonstrând rolul de factor de prognostic
independent în stabilitatea hemodinamică a pacienților cu ciroză hepatică.
O
echipă din Iași a realizat un poster privind tratamentul anticoagulant în
ciroză hepatică decompensată portal ca factor de risc asociat cu hemoragia
gastrointestinală la pacienți cu peritonită bacteriană.
