Aula Universității Transilvania din Brașov este de un deceniu gazda
unui program educațional susținut de specialiști de mare prestigiu din domeniul
bolilor infecțioase pediatrice. Ediția aniversară – a zecea – a cursului ESPID (European
Society of Pediatric Infectious Diseases) a avut loc la sfârșitul anului trecut,
împreună cu a noua ediție a Cursului est-european și mediteranean de boli infecțioase
pediatrice.
La evenimentul prezidat de conf. dr. Oana Falup-Pecurariu, președinta
Societății Române de Boli Infecțioase Pediatrice (SRBIP), au participat specialiști
din Israel, Canada, Taiwan, Olanda, Grecia, Marea Britanie și, desigur, România.
Prezentările acestora au vizat prevenirea și managementul celor mai răspândite boli
infecțioase pediatrice, actualizările ghidurilor privind schemele de tratament și
vaccinare la copii și noutăți științifice privind abordarea pacientului pediatric.
O pneumonie atipică
Mycoplasma pneumoniae
este una din principalele etiologii ale infecțiilor pulmonare ale copilului, fiind
totodată implicată și în patogeneza astmului. Despre acest subiect a vorbit prof.
dr. Cheng Hsun-Chiu (Taiwan), în cadrul unei conferințe speciale.
Infecția cu M. pneumoniae
se transmite prin contact direct sau prin intermediul aerosolilor contaminați și
are o perioadă de incubare de două-trei săptămâni, cauzând bronșite, bronșiolite,
faringite și alte infecții de tract respirator superior. Simptomele includ: febră,
senzație de slăbiciune accentuată, dureri de cap și de gât. Deși în cele mai multe
cazuri simptomele sunt ușoare, acestea se pot agrava. Forme severe de boală sunt
infecțiile pulmonare, manifestate cel mai frecvent ca pneumonii atipice. Boala poate
avea manifestări cutanate în până la 25% din cazuri (eritem, urticarie, sindrom
Stevens-Johnson) sau chiar neurologice (encefalită, sindrom Guillain-Barré), iar
tratamentul antimicrobian nu este, de regulă, eficient. Coinfecția (cu alte bacterii
sau cu virusuri) a fost raportată în 28% din cazurile de pneumonie pediatrică în
care a fost necesară internarea. Tratamentul se face cu azitromicină sau amoxicilină
plus acid clavulanic, rata de vindecare fiind de 97%.
O problemă tot mai recurentă
este însă rezistența la antibioticele din clasa macrolidelor. Profesorul Cheng Hsun-Chiu
a prezentat rezultatele unui studiu efectuat pe populația pediatrică internată în
spitalul de copii Chang Gung din Taiwan. În studiu au fost înrolați 73 de copii
internați cu diagnosticul de pneumonie cu Mycoplasma, iar rata rezistenței
la macrolide a fost de 12,3%. Această problemă este mai frecventă în țările asiatice
decât în Europa, dar se extinde. Durata internării a fost mai lungă la copiii cu
infecții rezistente la macrolide (șapte zile comparativ cu media de cinci zile).
Simptomele, testele de laborator sau imagistica nu pot diferenția forma rezistentă
la macrolide de cea susceptibilă la tratament. Tratamentul formei rezistente la
macrolide se face cu antibiotice din clasa tetraciclinelor (minociclina și doxiciclina
s-au dovedit eficiente) sau cu fluorochinolone.
În ciuda complicațiilor și
a duratei mai lungi de spitalizare, toți copiii înrolați în studiu au fost externați
fără sechele, infecția fiind autolimitantă. Cu toate acestea, profesorul chinez
atrage atenția asupra problemei rezistenței la macrolide, în condițiile în care,
în era postvaccinare PCV, pneumonia atipică cu Mycoplasma este una din cauzele
principale ale infecțiilor pulmonare pediatrice, cauzând o simptomatologie destul
de zgomotoasă.
Noutăți în vaccinologie
Procesul de cercetare în
vederea dezvoltării de vaccinuri noi s-a accelerat în ultima decadă și a evoluat
de la o abordare inițial empirică la folosirea unor tehnologii noi: glicoconjugare,
ADN recombinant, biologie sintetică, genomică etc. În prezent, planul global provaccinare
susține dezvoltarea de vaccinuri împotriva infecției cu HIV, malariei, tuberculozei
și gripei.
Vaccinarea mamei este un
alt subiect care se bucură de interesul experților în ultima perioadă, fiind indicată
în prezent în cazul gripei, tusei convulsive și tuberculozei și fiind în curs de
testare ca metodă de imunizare a nou-născuților împotriva virusului sincițial respirator
și în cazul infecțiilor cu streptococ de grup B. Un vaccin nou împotriva febrei
denga a fost recent aprobat și mai multe alte vaccinuri ce promit să ofere imunitate
împotriva unor boli infecțioase, care au căpătat recent amploare (MERS, infecții
cu virusurile Nipah, Chikugunya, Ebola ori Zika sau infecția cu Escherichia coli)sunt în faza de testare clinică. Despre cele mai recente inovații și cercetări
în vaccinologie a vorbit în cadrul conferinței prof. dr. Ronald de Groot (Olanda).
Acesta a menționat că răspunsul imunologic este foarte important, dar acesta este
variabil și complex la populația pediatrică.
Principalele cauze ale mortalității
la copiii sub cinci ani sunt pneumonia, sepsisul și diareea, deși trendul este unul
descendent de la introducerea și susținerea vaccinărilor. Se notează diferența dintre
imunitatea nativă, non-specifică, și cea adaptivă sau specifică (consecință a vaccinării).
Aceasta din urmă are nevoie de 10–14 zile până se declanșează și presupune o activare
specifică împotriva unui microorganism. Spre deosebire de imunitatea nativă, aceasta
are memorie imunologică, funcție care activează răspunsul imun la un al doilea contact
cu același antigen. Imunitatea adaptivă a fost intens studiată în ultima perioadă,
accentul fiind pus pe rolul anticorpilor în generarea unui răspuns imun eficient
după vaccinare. Un alt punct de interes al cercetărilor din ultimul deceniu a fost
legat de imunitatea nativă și, în special, de rolul celulelor dendritice, monocitelor,
macrofagelor și neutrofilelor ca reglatori ai răspunsului imun adaptiv.
Vaccinologia sistemică și tusea
convulsivă
În continuare, lectorul olandez
a vorbit despre conceptul de vaccinologie sistemică – care integrează informații
din biologia sistemică (expresia genomică, schimbările survenite în cadrul proteinelor,
metaboliților și lipidelor) pentru a monitoriza răspunsul gazdei la vaccinare. Aceste
informații sunt folosite pentru a identifica semnături moleculare distincte (biomarkeri)
care prezic sau se corelează cu răspunsuri imune adaptive ulterioare.
Cu ajutorul acestei strategii,
se poate studia răspunsul imunologic la vaccinare și în cazul copiilor – un lucru
care nu a fost posibil până în prezent. Astfel, în martie 2016, a fost lansat proiectul
PERISCOPE, care și-a propus să identifice biomarkerii răspunsului imunologic în
cazul vaccinului pertussis și să investigheze impactul vaccinării mamelor asupra
răspunsului imunologic al copiilor.
Tusea convulsivă este una
din bolile cele mai grave ale copilăriei, cu o rată mare a mortalității în zonele
unde vaccinarea nu se practică, a explicat în continuare profesorul de Groot. Vaccinul
folosit aproape 40 de ani în programele de imunizare este o formulă trivalentă (împotriva
tusei convulsive, tetanosului și difteriei). Inițial s-a folosit o formă celulară,
care conținea o suspensie inactivată de celule Bordetella pertusis. Aceasta
s-a dovedit foarte eficientă, oferind un grad mare de protecție (până la 90% rată
de prevenire a tusei convulsive severe), având în schimb un risc crescut de a cauza
efecte secundare grave. Din acest motiv, a fost dezvoltată o formă acelulară a vaccinului,
care a limitat mult riscul de efecte adverse.
În anii ‘90, majoritatea
țărilor occidentale au trecut de la forma celulară la cea acelulară a vaccinului.
În timp, numărul de cazuri a crescut – o indicație a faptului că vaccinul acelular
nu oferă o protecție comunitară eficientă (cel vaccinat poate deveni purtător asimptomatic
al infecției în comunitate). În plus, mai multe studii au demonstrat că forma acelulară
a vaccinului nu previne transmiterea infecției la nou-născuți – un grup la risc
maxim pentru complicații severe și deces cauzat de tusea convulsivă. O soluție pentru
a proteja acești copii implică vaccinarea mamelor în al doilea semestru de sarcină,
dar această strategie nu a fost implementată pe larg. O altă soluție ar fi dezvoltarea
unei noi forme de vaccin celular, cu o reactogenicitate redusă, a explicat prof.
dr. Ronald de Groot.
Un dușman vechi
„Epidemiile sunt o formă
de a regândi poziția față de sănătatea noastră”, consideră conf. dr. Oana Falup-Pecurariu
(România), președinta SRBIP și a cursului ESPID. Prima definiție a gripei datează
din Modena secolului XVI. În urmă cu un secol, în 1918, pandemia de gripă spaniolă
a ucis 30 de milioane de persoane în mai puțin de șase luni, mai multe decât orice
epidemie de ciumă. Lectorul din Brașov a ales să vorbească despre gripă ca despre
un dușman vechi cu o poveste nouă.
În prezent, medicii se confruntă
cu epidemii globale sezoniere de gripă. În ciuda eforturilor, mortalitatea din această
cauză rămâne ridicată, în special în rândul copiilor. Într-un an pandemic, jumătate
din numărul spitalizărilor și 20% din numărul deceselor atribuite gripei sunt din
rândul populației pediatrice. Din acest motiv, copiii sunt primii care ar trebui
vaccinați antigripal, pentru că sunt foarte expuși la boală și, în același timp,
transmit cel mai ușor infecția.
Singurele tratamente eficiente
împotriva gripei sunt antiviralele, iar antibioticele nu ar trebui folosite. Administrarea
corectă a medicației antivirale duce la scăderea ratei de complicații, însă rezistența
poate apărea și în cazul acestui tratament.
Gripa are un impact social
și economic deosebit de important. Cele două forme de gripă – A și B – sunt complet
diferite ca evoluție și din punctul de vedere al grupelor de vârstă afectate. Vaccinarea
rămâne opțiunea cea mai bună de a preveni infecția gripală, dar „România nu crede
în acest vaccin”. Conf. dr. Oana Falup-Pecurariu crede că este nevoie de o repoziționare
și de o schimbare a atitudinii populației față de vaccinarea antigripală. Aceasta
funcționează, fiind eficientă în reducerea numărului de zile de absenteism al copiilor
și al părinților vaccinați, dar și a costurilor și a poverii resimțite în cadrul
sistemelor de sănătate.
Vaccinul gripal poate fi
administrat copiilor cu vârsta peste șase luni. Pentru a proteja copiii mai mici,
se poate apela la imunizarea mamei: în Bangladesh, vaccinarea mamelor sugarilor
a redus rata infecțiilor gripale cu 63% și a bolilor respiratorii cu simptom febril
cu 29% în rândul populației pediatrice vizate.
Jumătate de secol fără soluții
Tuberculoza (TB) este
produsă de Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch), care infectează peste
o sută de milioane de persoane anual, din care un milion sunt copii. Se estimează
că TB ucide o persoană la fiecare 20 de secunde: 1.600.000 de persoane mor anual
din această cauză. La copii, boala se declanșează mai rapid după infectare. Pe de
altă parte, copiii tolerează mai bine medicația și au mai puține comorbidități asociate.
Din păcate, într-o lume dominată de goana după profit, pentru companiile farmaceutice
nu este rentabil să investească în dezvoltarea de noi molecule antituberculoase.
Între 1961 și 2013, adică în peste 50 de ani, nu au fost inventate noi molecule
pentru tratamentul TB. Cu aceste afirmații neliniștitoare și-a început prezentarea
prof. dr. Yossef Av-Gay (Canada).
În 2013 a apărut pe piață
bedaquilina, o moleculă destinată tratamentului tuberculozei cu rezistență multiplă
la tratament (TB-MDR), iar în 2014 a fost aprobată delaminida – doar în Uniunea
Europeană.
În anii ’60 se credea că
tuberculoza ar putea fi eradicată. În schimb, au apărut formele de TB-MDR, rezistente
la izoniazidă și rifampicină. În prezent, tratamentul formei susceptibile la tratament
a tuberculozei la copii urmează schema 2RHZ(E)/4RH: rifampicină (8–12 mg/kgc, doză
ce poate crește până la 10–20 mg/kgc), izoniazidă și pirazinamidă sau etambutol.
În cazul TB-MDR, schema recomandată este 4–5 Km-Mfx-PTO-CFZ-hdINH-EMB-PZA sau 5–7
Mfx-PTO-CFZ-EMB-PZA, respectiv o combinație de kanamicină, moxifloxacină, protionamidă,
clofazimină, pirazinamidă, izoniazidă în doză mare și etambutol.
Profesorul Av-Gay remarcă
nevoia de a testa siguranța și farmacocinetica medicației antituberculoase la copii.
Acesta a pledat pentru o dezvoltare și o testare accelerată a medicației anti-TB
destinate populației pediatrice.
Antituberculoase noi
Micobacteriile se localizează
intracelular, în interiorul macrofagelor alveolare. Asta explică ineficiența majorității
antibioticelor, ridicând în același timp o serie de dificultăți când se încearcă
dezvoltarea de noi molecule eficiente.
PtpA este o proteină care
„ascunde” virusul TB de răspunsul imun. Lectorul canadian spune ca s-a reușit dezvoltarea
unei terapii biologice care să elimine virusul TB cu ajutorul acestei proteine.
Problema este că, în mod tradițional, screeningul pentru moleculele noi implică
testarea abilității acestora de a eradica bacteriile într-un mediu de cultură. Folosindu-se
acest protocol, sunt ignorate moleculele care funcționează în celulele gazdei, nu
într-un mediu de cultură (de exemplu, în celulele macrofage).
Lectorul canadian a propus
o nouă strategie de screening, accelerată, care presupune testarea noilor molecule
în interiorul celulelor macrofage, precum și modificarea protocolului actual de
screening pentru a reduce timpul și pașii necesari aprobării noilor molecule care
se dovedesc eficiente.
Vaccinul potrivit
Despre impactul diferitelor
forme de vaccin pneumococic conjugat (PCV) a vorbit prof. dr. David Greenberg (Israel).
Există trei forme de vaccin PCV în funcție de numărul de tulpini incluse: PCV7,
PCV10 și PCV13. În prezent, forma heptavalentă nu mai este folosită. Schema de vaccinare
poate merge pe varianta două doze și un booster, trei doze și un booster sau trei
doze fără booster.
Lectorul a atras atenția
că introducerea PCV13 a fost însoțită de o reducere a numărului de cazuri de infecții
pneumococice severe în toate țările în care acesta a fost implementat, în timp ce
țările care folosesc vaccinul PCV10 (Finlanda, Brazilia, Israel) au înregistrat
recent o creștere a numărului de cazuri. Pentru această creștere a numărului infecțiilor
poate fi de vină serotipul 19A, inclus în vaccinul 13-valent, dar nu și în varianta
decavalentă.
Mai mult de o sută de țări
lume folosesc în prezent PCV13, inclusiv România. În cadrul întâlnirii din luna
octombrie a Grupului de experți consilieri pe tema imunizării (SAGE – Strategic
Advisory Group of Experts on Immunization), au fost dezbătute cele mai noi date
privind imunogenicitatea serotipică, demonstrând superioritatea vaccinului PCV13
atunci când serotipurile 19A sau 6C sunt frecvent întâlnite în rândul populației.
Introducerea vaccinului PCV13 s-a corelat cu o reducere semnificativă a numărului
de cazuri de otită medie acută cauzată de H. influenzae, M. catharralis șiS. pyogenes.
